強效平穩(wěn)降壓，更預(yù)防足突細(xì)胞凋亡，奧美沙坦讓慢性腎臟病患者獲益更多。
2016年，一項中國大型的橫斷面研究在對全國22個中心對6000余例慢性腎臟?。–KD）患者高血壓患病率、知曉率、治療率、控制率、藥物使用情況進(jìn)行了調(diào)查。結(jié)果顯示，全體觀察對象中有71.2%合并患有高血壓。高血壓合并CKD不僅可以互相加劇促進(jìn)病情惡化，且更易導(dǎo)致一系列心血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此，CKD患者更應(yīng)嚴(yán)格降壓，以延緩疾病進(jìn)展并降低心血管事件風(fēng)險。
我們特別在5月29日的青年演說家邀請到了大連市中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師滕蘭波、中國醫(yī)科大學(xué)盛腎內(nèi)科主任醫(yī)師張蓓茹以及中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師姚麗從腎內(nèi)科醫(yī)生的角度出發(fā)，共同探討血壓控制在慢性腎臟病患者中的重要性、必要性和控制方法，為臨床醫(yī)生在控制腎性高壓的治療提供新思路。
從一個病例開始~
患者，女，52歲。
主訴：間斷雙下肢浮腫3年，加重頭痛頭暈1周。
現(xiàn)病史：3年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢浮腫，伴尿泡沫增多，無肉眼血尿，就診于我院。檢查結(jié)果提示腎病綜合征，行腎穿刺活檢提示Ⅰ期膜性腎病。給予激素及環(huán)磷酰胺治療，腎病達(dá)部分緩解，現(xiàn)長期口服替米沙坦、金水寶膠囊。入院前1周患者勞累后出現(xiàn)頭痛、頭暈，自測血壓150/90 mmHg，遂收入院進(jìn)一步診治。
既往史：高血壓10年，最高達(dá)190/100 mmHg，平時口服苯磺酸氨氯地平片、替米沙坦、酒石酸美托洛爾降壓，血壓控制在130/80 mmHg 左右。
家族史：高血壓家族史。
查體：體溫36.5℃，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓155/90 mmHg；步入病房，查體合作；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心率72次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟、無壓痛、反跳痛及肌緊張。全腹未觸及包塊。肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，肝區(qū)及雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。
輔助檢查：血常規(guī)正常；無貧血；尿常規(guī)：尿蛋白2+，紅細(xì)胞：3/HP；24小時尿蛋白定量：1800 mg；24小時鈉定量：180 mmol/L；血漿白蛋白：36 g/l；血肌酐：94 mmol/L；膽固醇：5.6 mmol/L；甘油三酯：1.98 mmol/L；低密度脂蛋白：2.01 mmol/L；甲狀腺功能：亞臨床甲減；免疫球蛋白、血輕鏈正常；抗核系列正常；腫瘤標(biāo)志物：血癌胚抗原5.3 ng/ml，略高；血抗PLA2R抗體：63 RU/ml（正常小于14）；肝炎病毒系列陰性；重復(fù)閱片：符合特發(fā)性膜性腎病；眼底：動脈硬化；心電圖大致正常；心臟超聲：室間隔略厚，心臟收縮功能正常；舒張功能Ⅰ級；雙腎超聲：提示雙腎大小正常；腎靜脈超聲未見血栓形成；頸動脈斑塊形成，狹窄率小于50%
初步診斷：腎病綜合征、膜性腎病、高血壓3級，很高危。
★ 如何治療？
根據(jù)患者現(xiàn)在存在腎病綜合征（膜性腎?。┮约案呶８哐獕旱那闆r，醫(yī)生給出了針對以上兩種共存疾病的治療思路：
針對膜性腎病的治療：沒有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素，臨床未構(gòu)成腎病綜合征，給予非免疫抑制治療。著重點為減少尿蛋白——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）；
針對高血壓的治療：低鹽飲食、調(diào)整降壓藥物——ACEI/ARB。此前患者使用苯磺酸氨氯地平5 mg/d，替米沙坦80 mg/d及酒石酸美托洛爾25 mg/d，評估后醫(yī)師調(diào)整藥物為苯磺酸氨氯地平2.5mg/d，奧美沙坦酯40mg/d疊加酒石酸美托洛爾25 mg/d三聯(lián)治療。與此同時，醫(yī)生仍將限制鈉鹽攝入作為治療基礎(chǔ)。
在該患者應(yīng)用上述方案住院治療的15天間，血壓出現(xiàn)顯著下降。至出院前降至125/80 mmHg，不伴頭暈頭痛；復(fù)查24小時尿蛋白定量：980mg；24小時鈉定量：125 mmol/L；出院后2周門診隨診：血壓130/80 mmHg。
血壓升高會通過自主神經(jīng)失調(diào)、鈉潴留、腎硬化、內(nèi)皮功能紊亂、動脈順應(yīng)性下降及高尿酸血癥等機制造成腎小球濾過率（GFR）下降。GFR下降進(jìn)而通過礦物質(zhì)代謝紊亂、代謝性酸中毒、全身炎癥反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂及貧血引起心血管疾?。–VD）。因此，GFR下降合并高血壓會不可避免的引起一系列CVD疾病，增加罹患CVD風(fēng)險。
圖1：一項觀察性前瞻性隊列研究顯示：CDK患者基線期血壓越高，腎功能越差
圖2：SHARP研究顯示：對于高血壓合并CKD患者，收縮壓（SBP）越高，CVD風(fēng)險越大
在病例中對該患者的治療中我們不難發(fā)現(xiàn)，有效降壓治療可以顯著保護(hù)腎功能，直接表現(xiàn)在24小時尿蛋白水平的降低。而這一結(jié)論也被一項大型多中心的前瞻性研究所證實。
圖3：降壓治療可有效延緩CKD患者腎功能下降（組間Log-rank P＜0.0001）
2012年刊登在《Kidney International Supplements》上的KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）指南認(rèn)為：血壓<140/90 mmHg將有效預(yù)防主要的心血管事件并降低腎病進(jìn)展的風(fēng)險，CKD患者應(yīng)降壓治療以預(yù)防心血管事件、延緩腎病進(jìn)展。無獨有偶，KDOQI（腎臟病預(yù)后生存質(zhì)量指導(dǎo)）也認(rèn)為，減少尿白蛋白水平是CKD治療的主要目標(biāo)之一，而減少蛋白尿水平常用治療方法就是通過限鹽、增加ARB/ACEI劑量阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。
另有一項META分析認(rèn)為：ARB延緩CKD患者腎病進(jìn)展以及降低CKD患者心梗風(fēng)險的效果更佳顯著。作為指導(dǎo)臨床工作的權(quán)威指南也一致推薦ARB作為CKD合并高血壓患者的基礎(chǔ)治療藥物。
圖4：ARB是各大高血壓指南對合并CKD患者的一線推薦藥物
在眾多ARB藥物中，奧美沙坦以其特殊雙鏈結(jié)構(gòu)和四個AT1 受體結(jié)合位點與AT1受體高親結(jié)合，并達(dá)到“0”激活作用。與其他ARB藥物相比，奧美沙坦結(jié)合力更強、抑制力更強且結(jié)合時間更長，從而達(dá)到高效平穩(wěn)降壓的效果，大幅提高24小時血壓達(dá)標(biāo)率。
除降低血管緊張素II（Ang II）水平外，奧美沙坦還可激活A(yù)CE2/Ang-(1-7)/Mas軸1、2，更具腎臟保護(hù)作用；并可以通過抑制AngII/p38/SIRT1介導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，預(yù)防足突細(xì)胞凋亡、保護(hù)腎臟功能，降低糖尿病腎病的蛋白尿。
圖5：奧美沙坦通過增加ACE2活性保護(hù)心腎功能
★ 直播小結(jié)
71.2%的中國CKD患者合并高血壓；
合并高血壓促使CKD患者疾病惡化和CVD風(fēng)險增加；
ARB強效降壓，心腎雙重保護(hù)，是指南推薦的CKD合并高血壓患者的基礎(chǔ)治療藥物；
奧美沙坦是高血壓合并CKD患者的理想ARB，具有24小時平穩(wěn)強效降壓和心腎雙保護(hù)作用。
互動時間
1. CKD治療核心應(yīng)該是圍繞臟器保護(hù)，奧美沙坦酯如何發(fā)揮腎臟保護(hù)作用？
★ 結(jié)構(gòu)獨特，降壓效果優(yōu)于其他6種ARB
滕蘭波 大連市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 主任醫(yī)師
首先，奧美沙坦具備ARB共有的腎臟保護(hù)作用：通過降低系統(tǒng)血壓、降低腎動脈灌注從而減少蛋白尿的產(chǎn)生。另外，它還可以抗增殖、抑制炎癥細(xì)胞及因子的浸潤和釋放，從而減慢腎臟病的進(jìn)展。奧美沙坦酯獨特的降壓機制被稱為“2046”：2指奧美沙坦特殊雙鏈結(jié)構(gòu)，4指4個AT1 受體結(jié)合位點，使得AT1的空間構(gòu)型發(fā)生完全順時針改變，高濃度AngII或強機械刺激也很難激活A(yù)T1受體，進(jìn)而達(dá)成AT1受體0激活，這也使得其降壓效果強于其他6種ARB。
★ 減少尿蛋白、保護(hù)腎功能，“超級坦”療效確切
張蓓茹 中國醫(yī)科大學(xué)盛腎內(nèi)科 主任醫(yī)師
對于CDK合并高血壓的患者要重點關(guān)注兩個問題：一是積極有效的降壓治療，二是腎臟保護(hù)治療，通過這兩方面的努力可以減少心血管事件的發(fā)生，從而達(dá)到我們的終極目標(biāo)：延長患者的生存時間。
高血壓指南推薦的常用降壓藥物主要由五種，在CDK合并高血壓患者中應(yīng)尤其推薦阻斷RAAS的ARB和ACEI。這兩種藥物除了有效降壓，更可以減少蛋白尿并保護(hù)腎功能。 奧美沙坦是國內(nèi)最新上市的一種ARB，因降壓效果強效確切，有效減少尿蛋白并減少心血管事件的發(fā)生，被稱為“超級坦”。ROADMAP研究對患糖尿病但不合并糖尿病腎病的病人使用奧美沙坦預(yù)防微量蛋白尿的有效性做出了評估，認(rèn)為奧美沙坦治療顯著延緩首次出現(xiàn)微量蛋白尿的時間，與安慰劑相比風(fēng)險降低了23%。這一研究非?？上玻瑢τ谀I內(nèi)科醫(yī)生來講，我們多了一個強有力對抗腎功能惡化的武器。
★ 預(yù)防足突凋亡，奧美沙坦守護(hù)腎臟健康
姚麗 中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科 主任醫(yī)師
慢性腎臟病難以治愈，我們的治療重點永遠(yuǎn)都是延緩腎功能的惡化。ARB類藥物作為高血壓指南所推薦的降血壓藥物對于合并CKD的患者有除了降壓之外額外的腎臟保護(hù)作用。其原因不僅在于ARB類藥物的共性，也因為奧美沙坦的特殊的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)發(fā)揮了更強的降壓效果。另外在研究人員在動物實驗中發(fā)現(xiàn)：與肼酞嗪，氫氯噻嗪和利血平相比，奧美沙坦可以預(yù)防腎小球足突細(xì)胞凋亡發(fā)揮更強的腎臟保護(hù)作用。
2. CKD患者合并高血壓需要聯(lián)合用藥，腎內(nèi)科醫(yī)生如何看待單片復(fù)方制劑（SPC）
★ 對于CKD合并高血壓患者，更應(yīng)選擇特殊組合的SPC
滕蘭波 大連市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 主任醫(yī)師
難治性高血壓在透析治療的CKD患者中非常常見，但由于CKD患者有效腎小球濾過率受損，對一些SPC如厄貝沙坦氫氯噻嗪的反應(yīng)并不大，但奧美沙坦+氫氯噻嗪的SPC，對腎小球濾過率的依賴較小，更加適合CKD患者使用。單就SPC來講，不同作用機制的藥物在協(xié)同降壓的同時可以最大限度的降低藥物的副作用，并通過減少患者服藥次數(shù)從而增加患者的依從性。
★ 指南推薦，CKD患者需要SPC
張蓓茹 中國醫(yī)科大學(xué)盛腎內(nèi)科 主任醫(yī)師
近些年，最新的歐美及我國高血壓指南特別強調(diào)了強化降壓和早期達(dá)標(biāo)兩個概念。2017年美國高血壓指南，建議高血壓患者將降壓的目標(biāo)值設(shè)置為130/80 mmHg，并盡可能在3個月內(nèi)達(dá)到該目標(biāo)；2018年歐洲高血壓指南對高血壓合并CKD患者，建議降壓目標(biāo)值為140 mmHg，若可以耐受則降為130mmHg以下。我國高血壓指南推薦CKD患者的降壓目標(biāo):為，無白蛋白尿者為＜140/ 90 mmHg，有白蛋白尿者為＜130/80 mmHg。 綜上所述，在臨床工作中我們應(yīng)采用聯(lián)合治療的方式，最大限度發(fā)揮降壓藥物的正向作用，避免副作用的產(chǎn)生。SPC可以減少服藥次數(shù)增加患者依從性，而且SPC的藥物價格相較于兩藥自由聯(lián)合應(yīng)用更低，可以減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)。對于CKD患者，CCB聯(lián)合ARB應(yīng)該成為優(yōu)選方案。
★ 作用機制聯(lián)合，更適合降CKD患者血壓
姚麗 中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科 主任醫(yī)師
單藥控制CKD的血壓難以有效達(dá)標(biāo)，因此聯(lián)合用藥對于CKD患者更為必要。但多藥自由聯(lián)合應(yīng)用不可避免的帶來服藥次數(shù)增多，使用方式繁雜等問題，對患者的身體和心理都會造成一定負(fù)擔(dān)，但SPC將多片化為一片，可以大大提高患者的依從性。考慮到CKD導(dǎo)致高血壓的特殊病理生理機制，奧美沙坦+氨氯地平的SPC有望通過擴血管+減少AT1激活兩大功能成為治療CKD難治性高血壓的一劑良藥。
