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目前FGFR新靶點(diǎn)靶向藥研發(fā)如火如荼，發(fā)展方向從最早的多靶點(diǎn)抑制劑到全FGFR抑制劑再到選擇性的FGFR抑制劑，針對(duì)該靶點(diǎn)的兩款FGFR抑制劑pemigatinib和infigratinib均獲得FDA授予快速審批資格。國(guó)內(nèi)也有不少臨床試驗(yàn)，相信不久將來(lái)必有碩果，用跨癌種的靶向精準(zhǔn)治療藥物造福社會(huì)。

1、Pemigatinib：二線治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者，DCR為82%

Pemigatinib為口服的針對(duì)FGFR2融合的靶向藥物，FDA目前正對(duì)其優(yōu)先審查，用于既往接受過(guò)治療的FGFR2基因融合或重排的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性CCA患者。二線治療晚期FGFR2融合膽管癌患者的FIGHT202研究已經(jīng)被國(guó)際頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）正式發(fā)表！結(jié)果顯示， ORR（客觀緩解率）為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR（疾病控制率）為82%。中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為7.5個(gè)月， 中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）和中位OS（總生存期）分別為6.9和21.1個(gè)月。

雖然國(guó)內(nèi)未上市，好消息是，我司目前對(duì)接了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該臨床試驗(yàn)要求患者一線系統(tǒng)化療治療失敗即可，不管是否使用過(guò)侖伐替尼，有意者可在文末點(diǎn)擊“閱讀原文”進(jìn)行報(bào)名。

2、Infigratinib ：二線治療FGFR2融合/易位， ORR為26.9%，DCR為83.6%

Infigratinib（BGJ398）是一種口服給藥的選擇性FGFR-TKI。一項(xiàng)研究納入71例既往接受過(guò)系統(tǒng)治療進(jìn)展的患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。結(jié)果顯示ORR為26.9%，DCR為83.6%，中位DoR為5.4個(gè)月，中位PFS為6.8個(gè)月，中位OS為12.5個(gè)月。

3、BLU-554：針對(duì)FGFR4靶點(diǎn)，DCR為68%

BLU-554作用靶點(diǎn)是FGFR4（與FGF19配對(duì)），是一種強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。

在38例FGF19免疫組化陽(yáng)性（IHC+）患者中，BLU-554治療的ORR為16%，包括1例CR，DCR為68%。18例（49%）患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減?。ǜ鶕?jù)靶病灶縮減衡量）見(jiàn)圖。

4. Derazantinib：泛FGFR抑制劑，針對(duì)FGFR2融合，突變/擴(kuò)增均有效， DCR高達(dá)83%！

Derazantinib（BAL087，前稱ARQ 087）是一種實(shí)驗(yàn)性、口服給藥的泛FGFR激酶抑制劑。該試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂2a期研究(NCT01752920)，共納入44名肝內(nèi)膽管癌患者，非隨機(jī)分為三組，F(xiàn)GFR2融合組(N=29)、FGFR突變/擴(kuò)增組(N=6)和無(wú)FGFR基因異常組(N=9)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

1、 FGFR2融合組、FGFR突變/擴(kuò)增組ORR分別為21%和0%

2、 FGFR2融合組、FGFR突變/擴(kuò)增組DCR分別為83%和67%，沒(méi)有FGFR2異常的患者DCR為22%。

3、 FGFR2融合組、FGFR突變/擴(kuò)增組mPFS分別為5.7和6.7個(gè)月。

5. TAS-120：泛FGFR抑制劑，解決FGFR耐藥

TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑，解決FGFR靶向耐藥。獲得FDA授予孤兒藥稱號(hào)。在1期試驗(yàn)中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達(dá)到79%。其中4例患者對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個(gè)月。

膽管癌除了除了FGFR這個(gè)潛力靶點(diǎn)之外，另外引人注目的就是IDH1及IDH2突變。其突變率分別為8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突變?cè)诟蝺?nèi)膽管癌中的突變頻率最高。

6、ivosidenib：靶向IDH1，治療膽管癌DCR為53%，mOS達(dá)10.8個(gè)月

去年ESMO大會(huì)上公布了IDH1抑制劑Tibsovo（ivosidenib），在治療膽管癌的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)ClarlDHy中獲得的積極結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)納入了Tibsovo治療之前接受過(guò)1-2次全身性治療，但是疾病繼續(xù)進(jìn)展的185名膽管癌患者（攜帶IDH1基因突變）。一組接受Tibsovo的治療（n=124），另一組接受安慰劑治療（n=61）。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

1、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：Tibsovo組為2.7個(gè)月，安慰劑組為1.4個(gè)月（p<0.001）

2、疾病控制率（ORR）：Tibsovo組達(dá)2.4%，對(duì)照組ORR為0%。

3、DCR：Tibsovo組達(dá)2.4%，DCR為53%，對(duì)照組DCR為28%。

3、中位OS：Tibsovo組為10.8個(gè)月，安慰劑組為9.7個(gè)月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。

該藥也聯(lián)合化療開(kāi)展了針對(duì)IDH1的膽管癌患者I期臨床試驗(yàn)（NCT04088188）希望國(guó)內(nèi)開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)，更多患者可以獲益。

NTRK基因是NCCN指南新增基因的檢測(cè)之一，患者出現(xiàn)NTRK融合的頻率高達(dá)3.6%。

7、拉羅替尼治療NTRK融合患者，ORR為81%！

LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉羅替尼) ，這是I款針對(duì)17種癌癥都有效的傳奇抗癌藥，目前也被肝膽NCCN指南錄入。該藥治療NTRK融合的腫瘤患者， ORR達(dá)到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治療后，17%患者達(dá)到完全緩解！

8、恩曲替尼治療NTRK融合患者，ORR為57%，DCR為67%

與Larotrectinib有獨(dú)無(wú)偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是I款針對(duì)ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶點(diǎn)藥物，血腦屏障的通透作用良好。

Lancet Oncology雜志發(fā)表的I項(xiàng)匯總分析探索了Entrectinib治療攜帶NTRK融合的實(shí)體瘤患者的療效及安全性。該研究納入54例患者，entrectinib治療NTRK患者的ORR為57%(7%評(píng)估為CR，50%評(píng)估為PR)，DCR為67%。

NCCN指南同時(shí)還推薦做MSI-H/dMMR基因檢測(cè)。雖然出現(xiàn)MSI-H/dMMR頻率為0.5-1%，但未嘗不是I次獲益機(jī)會(huì)。

9、 K藥治療MSI-H/dMMR患者，ORR為39.6%

K藥治療MSI-H/ dMMR的實(shí)體瘤患者的療效在五項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，共納入149名MSI-H或dMMR實(shí)體瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，K藥治療的MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者，ORR為39.6%，CR為7.4%，PR為32.2% 。

HER2基因突變在膽管癌中發(fā)生頻率約為3. 9%，在膽囊癌中約為11%，是膽道腫瘤的常見(jiàn)靶點(diǎn)。

10、曲妥珠單抗治療1例CR,4例PR

回顧性研究發(fā)現(xiàn), HER2基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的膽囊癌患者(8例)使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼治療,3例為病情穩(wěn)定SD，4例為病情緩解PR,1例為完全緩解CR,臨床療效顯著。

今天的分享就到這里了，希望能給處在困境中的膽道腫瘤患者帶來(lái)一些啟發(fā)，通過(guò)基因檢測(cè)出的靶點(diǎn)針對(duì)性用藥，為自身贏得戰(zhàn)勝腫瘤的時(shí)間。