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準確評估和治療陰性癥狀，可以減輕患者、護理人員和醫(yī)療保健系統(tǒng)的相關負擔。

專家簡介

楊海波主任醫(yī)師

大慶市第三醫(yī)院老年心理單元主任

哈爾濱醫(yī)科大學、齊齊哈爾醫(yī)學院兼職教授

中華中醫(yī)藥學會神志病分會副主任委員

中國心理衛(wèi)生協(xié)會老年專業(yè)委會委員

中國微循環(huán)學會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會東北分會委員會委員

黑龍江省重點?？疲ɡ夏昃瘢W科帶頭人

黑龍江省中西醫(yī)結(jié)合會副會長

黑龍江省龍江名醫(yī)聯(lián)盟成員

中國心臟聯(lián)盟心血管疾病預防與康復專業(yè)委員會黑龍江聯(lián)盟委員

大慶醫(yī)學會老年心理委員會主任委員

大慶市醫(yī)學會老年病專業(yè)委員會副主任委員

主持黑龍江省自然基金項目1項，大慶市科學技術項目6項，獲得黑龍江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技三等獎1項，大慶市科技進步二等獎3項，著書5部，主持二期臨床藥物試驗1項，擅長老年認知障礙、抑郁、焦慮、失眠的診治。

精神分裂癥是一種慢性致殘性疾病，有五維癥狀：陽性癥狀、陰性癥狀、攻擊敵意、認知改變及情感改變，在臨床治療中均非常重要。陽性癥狀和攻擊敵意癥狀的破壞力很強，而陰性癥狀、情感改變及認知改變對患者預后的影響非常大。

陰性癥狀是指與動機和興趣（如退縮、快感缺失、社交）或表達（如情感遲鈍、失語）相關的正常行為減少或缺失。陰性癥狀是精神分裂癥的核心組成部分，在該疾病患者的長期發(fā)病率和不良功能結(jié)局中占很大一部分，與動機、溝通、情感和社會功能的顯著缺陷相關。陰性癥狀是一個多方面的概念，其維度可能對功能結(jié)局產(chǎn)生不同的影響。紐約祖克山醫(yī)院的Christoph U Correll教授等提供關于精神分裂癥陰性癥狀不同屬性的全面信息。

區(qū)分原發(fā)性陰性癥狀（精神分裂癥潛在病理生理學的內(nèi)在癥狀）和繼發(fā)性陰性癥狀（與其他因素相關）具有一定挑戰(zhàn)性。與治療相關的繼發(fā)性癥狀可由陽性癥狀、情感癥狀、藥物副作用、環(huán)境剝奪、其他治療或疾病相關因素導致。例如，陰性癥狀可能是遭受迫害或偏執(zhí)妄想后社交退縮患者原發(fā)性陽性癥狀的繼發(fā)效應；或表達減少可能是精神分裂癥患者無法處理與精神病發(fā)作相關的壓倒性外界刺激的一種應對策略。

導致或促成繼發(fā)陰性癥狀的因素有精神因素、藥物相關因素、環(huán)境因素及醫(yī)學因素。精神因素包括抑郁、焦慮、陽性癥狀、幻覺、偏執(zhí)、癡呆、創(chuàng)傷后應激障礙、強迫癥等；藥物相關因素包括抗精神病藥物導致相關鎮(zhèn)靜、錐體外系反應（EPS）、藥物戒斷等；環(huán)境因素包括環(huán)境剝奪、刺激不足、恥辱等；醫(yī)學因素包括醫(yī)學合并癥。

臨床醫(yī)生應該認識到，任何具有臨床顯著陰性癥狀水平的患者，無論是單獨陰性癥狀還是同時具有陽性癥狀，均可從適當?shù)呐R床管理中獲益。

陰性癥狀為精神分裂癥中的“?？汀?/span>

陰性癥狀是精神分裂癥最常見的首發(fā)癥狀之一，盡管它們通常不是患者最初尋求臨床治療的原因。遺傳、產(chǎn)前事件和病前適應不良均可能導致精神疾病早期陰性癥狀的發(fā)生和演變。

圖1：精神分裂癥陰性癥狀的病程示意圖

陰性癥狀通常出現(xiàn)在精神分裂癥的前驅(qū)期和首次急性精神病發(fā)作之前，其中73%的患者出現(xiàn)在陽性癥狀前，20%在陽性癥狀出現(xiàn)的當月內(nèi)出現(xiàn)。陰性癥狀的前驅(qū)發(fā)作是精神病的風險因素，與首次精神病發(fā)作的陰性癥狀相關。在疾病的精神病期也可出現(xiàn)陰性癥狀，因此臨床醫(yī)生應注意伴隨情緒表達下降、社交退縮和功能惡化的陽性癥狀。

陰性癥狀很常見，可發(fā)生在疾病過程中的任何時間點。例如，在首次精神病發(fā)作的患者中，高達90%的患者觀察到至少1種陰性癥狀，而35%-70%的患者在治療后持續(xù)存在具有臨床意義的陰性癥狀。在常規(guī)臨床實踐中，61%正在接受抗精神病藥物治療的穩(wěn)定期門診精神分裂癥患者被發(fā)現(xiàn)至少有1個中度或更嚴重的癥狀。

在20項第二代抗精神病藥物的安慰劑對照研究(n = 7450)的分析中，62%的患者符合顯著陰性癥狀的標準[多項陽性與陰性癥狀量表（PANSS）陰性癥狀評分至少為中度或中重度]，并且在治療6周后，1例積極治療的患者仍有明顯的陰性癥狀。在同一分析中，50%的患者具有主要陰性癥狀，定義為PANSS陰性子量表評分大于陽性子量表評分。研究支持陰性癥狀在精神分裂癥中很常見，并且可以發(fā)生在疾病的每個階段。

與陽性癥狀相比，陰性癥狀的疾病負擔更高，因此評估和解決陰性癥狀，以減輕患者、護理人員和醫(yī)療保健系統(tǒng)的相關負擔非常重要。

陰性癥狀嚴重程度與職業(yè)和學習成績、家庭整合、社會功能、參與活動和生活質(zhì)量受損等領域的功能結(jié)局較差相關。

陰性癥狀和認知改變分別影響約40%和80%的精神分裂癥患者，盡管陰性癥狀和認知改變被認為是精神分裂癥精神病理學的獨立領域，但二者可能起源于相似的神經(jīng)生物學結(jié)構(gòu)，都與精神分裂癥的現(xiàn)實世界功能密切相關，所以認知改變和陰性癥狀的干預措施大部分是相同的，需要結(jié)合精神藥理學和心理社會干預來充分治療可能導致?lián)p害的繼發(fā)性陰性癥狀，并解決患者的個體認知需求。

精神分裂癥的陰性癥狀可能是分布神經(jīng)網(wǎng)絡（如額皮質(zhì)-顳葉、皮質(zhì)-紋狀體）不規(guī)則的結(jié)果，而不是大腦任何離散區(qū)域的破壞，多巴胺假說和谷氨酸假說是目前證據(jù)最支持的假說之一。精神分裂癥的多巴胺假說提出陽性癥狀是邊緣通路多巴胺能神經(jīng)傳遞亢進的結(jié)果，而陰性癥狀、動機喪失和認知損害被認為是由額葉和其他中腦邊緣結(jié)構(gòu)的多巴胺能功能減退引起的。

然而，最近的影像學研究表明，精神分裂癥的多巴胺功能異常可能在背側(cè)而不是邊緣紋狀體，多巴胺D3受體可能在陰性癥狀、情緒和認知的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，這一假設得到了動物模型研究結(jié)果的支持，中腦（例如腹側(cè)被蓋區(qū)）中D3受體的拮抗作用可能增強多巴胺向前額葉皮質(zhì)和伏隔核的神經(jīng)傳遞，大腦中多巴胺能功能低下與陰性癥狀和情緒缺陷有關的兩個區(qū)域，前額葉皮質(zhì)多巴胺釋放的正常化可導致D1受體的激活增加，進而介導認知和陰性癥狀的改善。D3受體還與前額葉皮質(zhì)乙酰膽堿釋放增加、前額葉皮質(zhì)谷氨酸能興奮性調(diào)節(jié)有關，因此，D3拮抗劑和部分激動劑可能對陰性或認知癥狀有益。

谷氨酸假說是基于臨床觀察結(jié)果，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型（例如氯胺酮、苯環(huán)己哌啶）拮抗劑對谷氨酸鹽神經(jīng)傳遞的慢性阻斷會產(chǎn)生類似精神分裂癥的病理生理狀態(tài)，包括陽性和陰性癥狀（而苯丙胺誘導精神病的多巴胺模型僅產(chǎn)生陽性癥狀）。

精神分裂癥的多巴胺和谷氨酸假說并不相互排斥，文獻中的證據(jù)支持兩者在精神分裂癥神經(jīng)生物學中的作用。臨床醫(yī)生應該更好地了解陰性癥狀的神經(jīng)生物學，對確定治療目標和干預措施至關重要。

陰性癥狀的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別

陰性癥狀（即情感表達減少和退縮）是精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊(DSM-5)中考慮的5個癥狀標準之一。在臨床訪談中，首先要觀察：表情減少（面部情緒、眼神交流和語調(diào)的表達減少，以及頭部、手部和面部運動的減少）、意志減退（自我激勵和自我啟動的有目的活動減少）；其次要詢問患者的行為（工作、學校、關系或自我照料的功能水平是否明顯低于以前的水平）；最后要留意一般表現(xiàn)，包括交流困難、情感平淡、情感受限、社會不活動、低動機和精神運動活動遲緩等體征，還需要通過家庭成員和知情人員提供相關的情況。

▌量表評估：

PANSS、陰性癥狀評估量表(SANS)、16項陰性癥狀評估(NSA-16)、陰性癥狀臨床評估訪談(CAINS)和簡明陰性癥狀量表(BNSS)可用于評價陰性癥狀并跟蹤其經(jīng)時變化。

▌治療：

精神分裂癥陰性癥狀治療包括藥物治療、心理治療、物理治療及康復治療等，這里重點介紹藥物治療和心理治療。

藥物治療：

急性精神病發(fā)作首選抗精神病藥物治療，抗精神病藥物可以改善81%首次發(fā)作患者的精神分裂癥癥狀，可以改善51%患者的慢性精神分裂癥癥狀，抗精神病藥物可降低7-12個月時精神病復發(fā)的風險。但是大多數(shù)目前可用的藥物對非繼發(fā)于陽性癥狀的精神分裂癥陰性癥狀的作用有限，迄今為止還沒有藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療陰性癥狀。

下面介紹一項前瞻性、大規(guī)模、隨機、雙盲、為期26周的研究，該研究比較了固定劑量卡利拉嗪[3 mg/日、4.5 mg/日（目標劑量）或6 mg/日]和利培酮[3 mg/日，4 mg/日（目標劑量）或6 mg/日]對陽性癥狀穩(wěn)定、無相關抑郁或EPS的患者的主要陰性癥狀的影響。

本研究旨在檢驗以下假設：卡利拉嗪作為一種偏好多巴胺D3/D2受體部分激動劑和5-羥色胺1A（5-HT_1A）受體部分激動劑，在治療精神分裂癥患者的陰性癥狀和認知方面可能比偏好D2受體拮抗劑更有益。在這項為期26周的研究中，證明了卡利拉嗪在陰性癥狀和功能損害方面的顯著差異和臨床相關改善優(yōu)于利培酮，表明卡利拉嗪在陰性癥狀方面具有臨床意義的治療獲益。

值得注意的是，卡利拉嗪組和利培酮組對于其他領域癥狀改善較小且相似，表明改善是陰性癥狀所特有的，與陽性癥狀、EPS或抑郁癥狀的變化無關；卡利拉嗪組和利培酮組EPS相關治療不良反應的發(fā)生率也相似(14% vs. 13%)。此外，卡利拉嗪在陰性癥狀改善方面的優(yōu)效性還伴隨著臨床總體印象-改善量表以及個人和社會功能量表相對于利培酮的顯著優(yōu)勢，表明卡利拉嗪對陰性癥狀的改善還產(chǎn)生了具有臨床意義的優(yōu)勢。

除抗精神病藥單藥治療外，其他藥物可以輔助用于陰性癥狀的治療，但是目前尚無聯(lián)合治療策略有足夠的證據(jù)推薦用于精神分裂癥患者的治療。

鑒于與陰性癥狀相關的大量未滿足的醫(yī)療需求，開發(fā)具有不同受體活性的藥物在該治療領域十分活躍，包括NMDA受體、α7煙堿受體、和5-HT_2A和sigma-2受體。值得注意的是，在一項2b期試驗中，MIN-101（一種sigma-2和5-HT_2A受體的拮抗劑，無直接多巴胺親和力）與安慰劑相比，在減輕穩(wěn)定期精神分裂癥患者的陰性癥狀方面表現(xiàn)出統(tǒng)計學顯著療效。由于MIN-101正在開發(fā)用于單藥治療，僅用于治療陰性癥狀，因此僅在陽性癥狀穩(wěn)定的患者中進行了研究。

此外，目前尚不清楚有多少精神分裂癥患者在停用直接多巴胺調(diào)節(jié)藥物后仍能在MIN-101治療期間保持穩(wěn)定，以及正在進行的3期試驗是否能復制其陰性癥狀優(yōu)勢。此外，薈萃分析顯示，抗抑郁藥可能對治療陰性癥狀有益。

使用深部經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激等方法，也正在研究用于治療陰性癥狀。雖然最終確定有效的治療方法都是從小型概念驗證研究開始的，但早期成功并不能保證開發(fā)后期的療效，新候選藥物治療陰性癥狀的療效仍不確定。

心理治療：

由于治療精神分裂癥陰性癥狀患者的有效藥物干預有限，臨床醫(yī)生掌握與抗精神病藥物聯(lián)合使用的心理社會干預非常重要。

有些心理變量，如失敗信念、消極期望和非社會偏好，與陰性癥狀相關。因此，旨在解決態(tài)度、行為和不良心理社會功能的干預措施可能有助于深入了解其癥狀如何影響其預后。在治療過程中應始終建議進行一般行為干預，包括關注健康生活方式，重點是運動、睡眠、飲食、戒煙、適當飲酒和社會參與。雖然基于技能的干預措施，如社會技能訓練和認知矯正治療有一些陰性癥狀改善的證據(jù)，但研究最廣泛的心理治療是認知行為治療(CBT)。

CBT通過了解患者的想法、行為和感覺之間的聯(lián)系，以此去改變患者的癥狀和功能。作為抗精神病藥物治療的輔助治療，CBT已證實對陰性癥狀有積極的作用，如減輕情感淡漠，改善動機。

家庭干預也非常重要，通過心理教育、溝通訓練、行為問題解決和危機管理，為幫助患者和家屬應對陰性癥狀的改善提供支持。如動機和增強訓練(MOVE)是一種結(jié)合了環(huán)境支持、CBT、技能訓練和其他心理社會方式的新型治療，也被評估為特定的陰性癥狀干預手段，初步結(jié)果表明其對陰性癥狀有一定程度的改善，但僅在治療9個月后。盡管結(jié)果好壞參半且不一致，但將患者轉(zhuǎn)診至心理社會治療可能是臨床醫(yī)生支持患者及其家屬應對陰性癥狀并試圖改善結(jié)局和生活質(zhì)量的重要途徑。

盡管還需要更多的臨床試驗提供改善精神分裂癥陰性癥狀心理社會干預的證據(jù)，目前有一些試驗中的積極結(jié)果提示對一些患者有益，甚至對于治療選擇有限的陰性癥狀患者而言，微小變化也可能具有臨床相關性。

在臨床管理陰性癥狀的最佳實踐

陰性癥狀在精神分裂癥中很常見，超過一半的患者會出現(xiàn)需要治療的臨床相關陰性癥狀。除了大多數(shù)可用藥物治療的療效有限外，陰性癥狀特征在臨床上也是一個挑戰(zhàn)，因為一些患者可能缺乏對其癥狀程度和影響的了解。

患者很少主訴陰性癥狀，表現(xiàn)更直接的陽性癥狀可能會分散臨床醫(yī)生對陰性癥狀負擔的注意力。

鑒于難以區(qū)分精神分裂癥固有的陰性癥狀與其他基礎原因?qū)е碌年幮园Y狀，臨床醫(yī)生應仔細監(jiān)測并積極管理所有臨床相關陰性癥狀。

表1：陰性癥狀的管理表

結(jié)論

大多數(shù)患者出現(xiàn)的精神分裂癥臨床相關陰性癥狀需要盡可能識別、評估和管理，以改善患者的結(jié)局。由于陰性癥狀通常不能被臨床醫(yī)生識別，且可用的循證治療有限，陰性癥狀與患者功能差、生活質(zhì)量差和生產(chǎn)力降低的關系比陽性癥狀更密切，可用的治療方案可以更好地解決這些問題。在近期設計良好的臨床試驗中，以陰性癥狀為靶點進行藥物開發(fā)在選擇的單藥治療藥物方面產(chǎn)生了積極結(jié)果，但迄今為止，陰性癥狀的有效治療仍是精神分裂癥未滿足的醫(yī)療需求。

參考文獻：

Correll C U, Schooler N R. Negative symptoms in schizophrenia: a review and clinical guide for recognition, assessment, and treatment[J]. Neuropsychiatric disease and treatment, 2020, 16: 519.

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