全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 20:36 發(fā)表者：
張祥英非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria, NTM） 是指分枝桿菌屬中除結(jié)核分枝桿菌及麻風(fēng)分枝桿菌以外的一組分枝桿菌，它可導(dǎo)致慢性肺部疾病 、淋巴結(jié)炎、皮膚和軟組織感染及全身播散型NTM病等。NTM屬于機會性致病菌，它的致病性和毒力均較結(jié)核桿菌低，NTM對現(xiàn)有抗結(jié)核藥物大多耐藥，所以NTM病治療困難，預(yù)后不佳。近年來對NTM病的研究已取得很大進展。選用敏感藥物及疏水衍生物（利福霉素類）或破壞細胞的藥物如乙胺丁醇等，聯(lián)合抗結(jié)核新藥及免疫調(diào)節(jié)劑等，顯示了更大的抗NTM活性。
NTM的分類與生物學(xué)特點
NTM迄今為止已發(fā)現(xiàn)有150余種,目前已證實50多種具有潛在致病性。習(xí)慣上仍采用Runyon分類法——根據(jù)菌落色素﹑生長速度分為四組：
第Ⅰ組：生長速度－緩慢生長群。菌落特點：光產(chǎn)色菌（淡黃——黃﹑橙色）。 代表菌種： ①堪薩斯分支桿菌（ M Kansasii ）、 ②猿分支桿菌（M simiae）、③海分支桿菌（M arinum ）、 常見致病部位：前兩種可引起肺部病變，后者常經(jīng)皮膚感染，導(dǎo)致飼魚者肉芽腫。
第Ⅱ組：生長速度－緩慢生長群。 菌落特點：暗產(chǎn)色菌（黃色或紅色）。代表菌種：瘰疬分支桿菌（M scrofulaceum）、 蘇加分支桿菌（M szulgai）、戈登分枝桿菌（M gordonae）。 常見致病部位：均可引起肺部疾病，但瘰疬分支桿菌常侵犯淋巴結(jié)。
第Ⅲ組： 生長速度－緩慢生長群。菌落特點：不產(chǎn)色菌。 代表菌種：鳥－胞內(nèi)分支桿菌復(fù)合群（M avium-in-tracellulare complex，MAC）、蟾分支桿菌 （M xenopi）、不產(chǎn)色分枝支菌 （M nonchromogenicum)。 常見致病部位：MAC是NTM性肺病最常見的致病菌，尤其免疫功能低下者，蟾分支桿菌、不產(chǎn)色分枝支菌也可侵犯肺部。
第Ⅳ組：生長速度－快速生長群。菌落特點：菌種可在一周內(nèi)長出。代表菌種：偶發(fā)分支桿菌復(fù)合群（M fortuitum group）、龜分支桿菌復(fù)合群（M chelonae grope）。常見致病部位：主要侵犯皮膚﹑軟組織﹑偶也可引其肺部病變。
90年代新發(fā)現(xiàn)的NTM
1990－1999年新發(fā)現(xiàn)25種非結(jié)核分支桿菌，25種新發(fā)現(xiàn)的NTM中，有九種為致病菌，16種為非致病菌。非結(jié)核分支桿菌自發(fā)現(xiàn)以來，平均每10年發(fā)現(xiàn)近20種，且越來越受重視。9種致病NTM為：
①日內(nèi)瓦分支桿菌：慢生長（58d），臨床表現(xiàn)與MAC感染相似，易引迄人類播散性感染，常并發(fā)于艾滋病，目前已報告近100例，死亡率極高。
②隱藏分支桿菌（M celatum）：慢生長，可播散性感染，好發(fā)部位頸淋巴結(jié)﹑陰莖，常并發(fā)于愛滋病，也有免疫未受損的老年人受感染致死的報道。對抗TB藥愿發(fā)耐藥。
③產(chǎn)粘液分支桿菌：快速生長，屬于偶然分支桿菌群，可引起創(chuàng)傷后皮膚感染和敗血癥，在固體培養(yǎng)基上能高產(chǎn)粘液樣物質(zhì)。
④居間分支桿菌（M interjectum.nov）1994年Springer首先報道，已有四篇文獻提及，它可致兒童淋巴結(jié)炎及慢性毀損性肺致病。
⑤海德堡分支桿菌（Ｍ heidelbergense sp nov）：緩慢生長，不產(chǎn)色，1997年Haas首先報道，從兒童淋巴組織分離而得，對異煙肼等抗結(jié)核藥高度敏感。
⑥新卡城分支桿菌：（M novocastrense sp nov）：快速生長，光產(chǎn)色（黃色），1997年 Shogaei首先報道，從兒童皮膚慢性肉 芽腫的活組織分離。
⑦波希米亞分支桿菌：（M bohemicum nov ）：緩慢生長，暗產(chǎn)色，1998年Reisch首先報道，從痰中分離。對1321－TH﹑環(huán)絲氨酸﹑CTM﹑慶大霉素﹑AMK敏感，對INH﹑RFP﹑EMB和環(huán)丙沙星耐藥。
⑧沃林斯基分支桿菌（M wolinskyi sp nov）快速生長，1999年Brown首先報道，多在創(chuàng)傷后或手術(shù)后或骨髓炎時出現(xiàn)，對SMZ﹑AMK ﹑西斯他丁鈉﹑四環(huán)素敏感。
⑨戈地分支桿菌（M goodii sp nov）快速生長菌，1999年Brown首次報道，多在創(chuàng)傷后或手術(shù)后傷口感染或骨髓炎時出現(xiàn)，對四環(huán)素﹑CTM有不同程度耐藥，對妥布霉素中度敏感。
NTM感染特點
發(fā)病率與流行病學(xué)：非結(jié)核分支桿菌肺病與
肺結(jié)核的患病情況，從世界各國的結(jié)核病流行資料看，凡是結(jié)核病患病較低的國家，如英﹑美﹑法等國非結(jié)核分支桿菌肺病患病率較高，而肺結(jié)核患病率較高地區(qū)，非結(jié)核分支桿菌病較少見，如中國﹑日本。1990年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：NTM感染率為15.35﹪，感染率最高的是浙江省為44.89﹪，最低的是西藏自治區(qū)為1.94﹪。2000年在全國第四次流行病學(xué)調(diào)查中，分離分支桿菌菌株441株，NTM病株49株，占11.1﹪。目前的研究表明NTM是一種廣泛存在的 環(huán)境分支桿菌，主要存在于自然環(huán)境中，迄今尚未證實可以在人和人之間進行傳播，但可通過動物傳染給人。
非結(jié)核分支桿菌的發(fā)病因素 ①細菌的毒力： 強－堪薩斯非TB分支桿菌 、中－瘰疬非TB分支桿菌、 弱－偶發(fā)型非TB分支桿。 ②機體的抵抗力：全身性疾病﹑老年人抵抗力下降易發(fā)病。 ③肺切除術(shù)后的殘存肺的過度彭脹。④職業(yè)：如M scrofulaceum病以電焊工較多見。⑤年齡】：成人：病變始終在肺部，不向其他臟器﹑管腔發(fā)展。乳幼兒：易發(fā)生淋巴系播散，能在肺門﹑縱隔淋巴結(jié)內(nèi)形成持續(xù)性肉芽腫
性病變。乳幼兒﹑成人愛滋病患者:有時有血播，可導(dǎo)致腦膜炎﹑骨﹑肝﹑脾﹑腎等的粟粒樣病變。
NTM病的臨床表現(xiàn)
⒈NTM肺?。孩俪Ｒ姷木海篗AC﹑堪薩斯分支桿菌及膿腫分支桿菌。 ②癥狀：咳嗽﹑咳痰﹑呼吸困難和發(fā)熱等。也可無任何臨床癥狀或僅有咯血。③X線表現(xiàn)：病變部位以上葉多見，也可位于中葉或舌段；病變特點多位于上葉薄壁空洞，空洞周圍少有浸潤病變，結(jié)節(jié)影不多見，無支氣管播散，胸膜反應(yīng)性增生和
胸水少見。
⒉NTM淋巴結(jié)炎：頸部淋巴炎多見，耳部﹑腹股溝﹑腋下淋巴結(jié)炎﹑腸系膜淋巴結(jié)炎也可受累。其表現(xiàn)為單側(cè)無痛性淋巴結(jié)腫大，并常有竇道形成 。多見于兒童。致病菌以MAC多見，其次為瘰疬分支桿菌。
⒊NTM皮膚?。?①偶然﹑龜分支桿菌可引起局部膿腫。 ②潰瘍分支桿菌可引起B(yǎng)airrnsdale潰瘍。③ 海分支桿菌可引起游泳池肉芽腫和類孢子絲菌病。 ④蘇加﹑堪薩斯﹑嗜血分支桿菌可引起皮膚播散性和多中心結(jié)節(jié)病灶。
4.NTM骨病：MAC﹑堪薩斯分支桿菌可引起，表現(xiàn)滑膜﹑滑囊﹑腱鞘﹑關(guān)節(jié)﹑手腕部﹑腰椎感染和骨髓感染。
⒌播散性NTM病：播散性骨病﹑肝病﹑心內(nèi)膜炎﹑心包炎和腦膜炎等。
⒍其它NTM病：泌尿生殖系統(tǒng)﹑眼部以及胃腸道病變。
NTM病的診斷標準
2000年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核分會制定的診斷設(shè)置為三部分：
⒈ NTM感染：①NTM皮膚試驗呈陽性。 ②缺乏組織﹑器官受到NTM侵犯的依據(jù)。
⒉ NTM病可疑者：重點是那些經(jīng)正規(guī)抗TB治療無效的TB患者和／或具備以下條件之一者：
①抗酸桿菌檢查陽性而臨床表現(xiàn)與肺TB不相符者； ②痰液顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)菌體異常的分支桿菌；③標本分支桿菌培養(yǎng)陽性但其形態(tài)和生長情況與TB分支桿菌復(fù)合群有異； ④初治肺TB患者分離出的細菌對抗TB藥耐藥； ⑤接受正規(guī)抗TB治療無效而反復(fù)排菌的患者；
⑥經(jīng)支氣管衛(wèi)生凈化處理后痰分支桿菌不能陰轉(zhuǎn)者；⑦有免疫缺陷但已除外肺結(jié)核的肺病患者； ⑧ 醫(yī)源性或非醫(yī)源性軟組織損傷或外科術(shù)后傷口長期不愈找不到原因者。
3．NTM?。喊ǚ魏头瓮釴TM病
NTM肺病 ①痰NTM培養(yǎng)3次均為同一致病菌； ②痰NTM培養(yǎng)2次均為同一致病菌，1次抗酸桿菌（AFB）涂片陽性；③支氣管灌洗液NTM培陽1次陽性，陽性度﹢﹢以上；
④支氣管灌洗液NTM培養(yǎng)1次陽性，AFB涂片陽性度﹢﹢以上； ⑤支氣管肺組織活檢物NTM培養(yǎng)陽性； ⑥肺活檢見與NTM病改變相似的肉芽腫，痰或支氣管灌洗液NTM培養(yǎng)陽性。
肺外NTM病 ①具有局部和（或）全身癥狀；②有肺外組織﹑器官病變；③病變部位組織NTM培養(yǎng)陽性（確保標本無污染）
NTM藥物治療研究進展
目前特效的抗NTM藥物，大量研究以及臨床治療病例表明多數(shù)傳統(tǒng)抗TB藥對NTM病很少或沒有活性，所以NTM病治療困難，預(yù)后欠佳。新的研究認為NTM細胞表面的疏水性及細胞壁通透屏障是其廣普耐藥性生理基礎(chǔ)?。?div style="height:15px;">
近年研究的對NTM有效的藥物包括：①利福類（疏水衍生物）：如利福布?。≧FB）﹑利福噴?。≧PE）﹑利福吉拉（KRM－1648，苯惡嗪利福霉素）。主要抑制DNA依賴的RNA聚合酶，干擾DNA生物合成。②喹諾酮類：如環(huán)丙沙星（CIP）﹑氧氟沙星（OFLX）﹑左氧氟沙星（LOFX）﹑莫西沙星（MOFX）等，主要通過抑制細菌DNA復(fù)制，同時抑制分支桿菌的代謝，與原抗TB藥無交叉耐藥性。③新大環(huán)內(nèi)酯類：如克拉霉素（甲紅霉素，CTM）﹑羅紅霉素（RTM）﹑阿奇霉素（ATM），通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，尤其是克拉霉素。 ④ β﹣內(nèi)酰胺酶類抗生素和β﹣內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用：如阿莫西林﹣克拉維酸﹑阿莫西林﹣舒巴坦等，主要系阿莫西林有很強的抗NTM活性，聯(lián)合β﹣內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制NTM產(chǎn)生耐藥的β﹣內(nèi)酰胺酶，從而大大提高殺菌⑤氨基糖甙類：如阿米卡星（AMK）﹑托布霉素（TOB）等，其通過作用于NTM核糖體30s亞基而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。⑥其它：如頭孢西丁﹑頭孢美唑，泰能，黃胺類以及傳統(tǒng)抗TB藥異煙肼等
①MAC在引起NTM病的所有病原菌中居第一位，治療每個方案必須包括ATM或CTM／RTM，EMB作為次選藥物。Sanford抗維生物治療指南對初始治療推薦方案為CTM（500㎎ bid）或ATM（600㎎ qd）＋EMB15～25㎎／（㎏．d）＋RFB（300㎎ qd）；對兒童淋巴結(jié)炎，CTM＋RFB有效。
標準的肺部疾病治療方案：一般采用INH＋RFP＋ EMB ，療程18個月。對不能耐受INH的患者，應(yīng)用RFP＋EMB，最初3個月可加用SM。對RFP耐藥，可用INH＋EMB＋SM／AMK。
目前在治療和藥物選擇方面認為： ①NTM耐藥模式有種群差異，治療前要進行藥敏試驗； ②主張4～5種藥聯(lián)合治療，在抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療18～24個月，至少12個月；
③避免單一用藥，注意藥物副作用；④盡量選擇應(yīng)用破壞細胞壁的藥物如EMB與其它機制不同的藥物如SM﹑利福類﹑喹諾酮類等聯(lián)用；⑤抗結(jié)核藥物加入脂質(zhì)體以增加疏水性克服NTM細胞壁通透障礙； ⑥對于局限性病變可結(jié)合外科治療。
總之，由于NTM數(shù)量多，分布廣，新的致病菌株不斷出現(xiàn)，加之AIDS發(fā)病和死亡率明現(xiàn)增高，使NTM與結(jié)核病一樣威脅人類鍵康。因此，研究可靠的藥敏試驗，高效的藥物及化療方案，以及有效的預(yù)防措施，均為NTM研究的主要課題。
我院近二年從480例耐多藥結(jié)核病患者中分離出NTM29例，一例為初治患者，余28例中抗結(jié)核治療的時間最短的1.5年，最長的8年，占6﹪。 因此，當診斷“結(jié)核病”經(jīng)規(guī)則長期化療痰菌持續(xù)陽性，應(yīng)盡早進行細菌菌型鑒定及藥敏試驗，初治多耐藥患者也應(yīng)盡早地進行細菌菌型鑒定，以便針對性地制定化療方案，提高療效。
Lofl 17 58.6 ﹪ 8 27.6 ﹪ CIP 20 68.9 ﹪ 6 20.7 ﹪
2 藥敏結(jié)果顯示EMB的耐藥率最低，其此是RFP，在高藥物濃度時AMK、LOFL、CIP、CPM的耐藥率也比較低；PAS的耐藥率最高，其此是PNA、INH，因此，對NTM肺病患者一般不選用PAS靜滴，敏感者除外。
