很多人都有倒班或倒時(shí)差的經(jīng)歷，昏昏沉沉，食欲不振，那滋味真的不好受。造成這種狀態(tài)的原因，大家也都知道，那就是人體的生物鐘被打亂了。長期的生物鐘紊亂會嚴(yán)重影響人體的健康，并增加肥胖、2型糖尿病、癌癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。
其實(shí)，不僅晝夜顛倒會影響生物鐘，另外一種更頻繁的活動——進(jìn)食，同樣也會影響到生物鐘。不按點(diǎn)吃飯，往往造成生物鐘紊亂，這也是很多經(jīng)常吃夜宵的人睡不好覺的原因。
最近奇點(diǎn)糕就中招了，失眠導(dǎo)致吃飯時(shí)間錯(cuò)亂，而吃飯時(shí)間錯(cuò)亂又加重了失眠，惡性循環(huán)。不過，人們卻并不清楚進(jìn)食與生物鐘之間是如何相互影響的。
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最近，劍橋大學(xué)的科學(xué)家終于為我們解開了謎題。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，大家熟悉的胰島素，竟然還有調(diào)節(jié)生物鐘的作用!
受進(jìn)食影響的胰島素，能改變細(xì)胞生物鐘蛋白的積累，甚至重塑生物鐘的相位，徹底改變細(xì)胞活動的節(jié)律。若進(jìn)食時(shí)間錯(cuò)亂，比如晚上進(jìn)食，機(jī)體內(nèi)胰島素的水平也會隨之改變，擾亂原本的生物鐘，引起各種問題。
這次的發(fā)現(xiàn)加深了我們對生物鐘調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識，并且可能有助于指導(dǎo)人們通過調(diào)節(jié)光照和進(jìn)食時(shí)間，調(diào)整自己的生物鐘，避免相關(guān)疾病的發(fā)生，尤其是長期需要倒班的人。相關(guān)研究發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上，論文通訊作者是John S. O’Neill博士，第一作者是Priya Crosby博士[2]。
我們的身體就像一臺精密的機(jī)器，細(xì)胞、組織、器官等是這臺機(jī)器的硬件，而細(xì)胞里的基因則是控制這臺機(jī)器的軟件，協(xié)調(diào)各個(gè)硬件之間的工作。軟件安排硬件在合適時(shí)間做合適的事，以免發(fā)生沖突，這就是生物鐘。
2017年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了三位揭示生物鐘機(jī)制的科學(xué)家。他們發(fā)現(xiàn)了一類叫PER的生物鐘蛋白，會不停地積累和分解，進(jìn)行周期為24小時(shí)的震蕩循環(huán)。而由于PER蛋白會影響細(xì)胞內(nèi)的各種生理過程，隨著PER蛋白的變化，生理活動也會相應(yīng)地變化[3]。
而PER蛋白還受到光信號的影響，使生物體形成晝夜節(jié)律[4]。
除了晝夜變化外，進(jìn)食也是一個(gè)周期性的活動，同樣也會對機(jī)體的活動造成重大影響。因此，進(jìn)食與細(xì)胞生物鐘之間必然存在強(qiáng)烈的聯(lián)系。
有人推測，生物鐘會影響到進(jìn)食，而進(jìn)食也應(yīng)當(dāng)會反作用于生物鐘[5]。但是，一直以來，人們對進(jìn)食影響生物鐘的方式缺乏了解。
O’Neill教授一直想解開這方面的謎題。
在進(jìn)食后，哺乳動物體內(nèi)變化最大的無疑是血糖和胰島素了，而且?guī)缀跛屑?xì)胞都受到這兩種物質(zhì)的影響。而且，之前還有研究發(fā)現(xiàn)，血糖和胰島素水平的變化會影響生物鐘相關(guān)蛋白的表達(dá)[6]。
因此，O’Neill教授推測，胰島素或血糖，很可能就是進(jìn)食與生物鐘之間的信使。
不過，到底是誰呢？
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O’Neill團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對這兩種物質(zhì)的作用進(jìn)行了檢驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，胰島素會改變重要的生物鐘蛋白——PER2蛋白的積累，而血糖則沒有這種效果。這說明，胰島素才是調(diào)節(jié)生物鐘的關(guān)鍵分子。
他們還發(fā)現(xiàn)，胰島素能大幅改變PER2蛋白的震蕩幅度和周期。甚至，高濃度的胰島素還能直接重置PER2蛋白的震蕩相位，可以說是恢復(fù)了出廠設(shè)置！
隨后，他們又在細(xì)胞、組織、器官以及小鼠個(gè)體等不同層面，都證明了胰島素對生物鐘的調(diào)節(jié)作用。此外，他們還證實(shí)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）與胰島素有類似的作用，同樣也受到進(jìn)食的影響。
并且，他們還證實(shí)，胰島素和IGF-1是通過激活細(xì)胞內(nèi)的PIK3-AKT-mTOR信號通路，促進(jìn)PER2 mRNA的翻譯，增強(qiáng)PER2蛋白的積累，從而調(diào)節(jié)生物鐘的。
胰島素改變PER蛋白震蕩周期
以上研究揭示了胰島素對生物鐘蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制。那胰島素對動物的生物鐘，到底影響幾何呢？
首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，胰島素信號的改變，能直接影響個(gè)體的進(jìn)食節(jié)律。用藥物抑制小鼠的胰島素信號，發(fā)現(xiàn)小鼠的進(jìn)食時(shí)間出現(xiàn)了嚴(yán)重的錯(cuò)亂，晝夜節(jié)律與進(jìn)食時(shí)間完全不能同步。
而改變小鼠的進(jìn)食時(shí)間，伴隨著胰島素信號的變化，生物鐘也隨之改變。研究人員強(qiáng)制改變小鼠進(jìn)食的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)其生物鐘蛋白也會相應(yīng)地發(fā)生改變，進(jìn)食節(jié)律與晝夜節(jié)律不能同步了。
而將進(jìn)食時(shí)間調(diào)整為原來的模式后，又能恢復(fù)其正常的進(jìn)食節(jié)律，與晝夜節(jié)律保持一致。
現(xiàn)在我們可以確認(rèn)，隨進(jìn)食而變化的胰島素信號，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生物鐘蛋白的積累，改變細(xì)胞的生物鐘！
當(dāng)然，胰島素并不能影響小鼠所有組織的生物鐘。小鼠接收光信號的細(xì)胞的PER2蛋白，就不受胰島素的影響，而這個(gè)部位正是動物感受晝夜變化的關(guān)鍵區(qū)域。
其實(shí)這也很好理解，要不然，只要一次不按時(shí)吃飯就能大幅改變生物鐘蛋白，影響晝夜節(jié)律，那機(jī)體生物鐘完全亂套了。但是，若進(jìn)食節(jié)律長期紊亂，那再強(qiáng)的維護(hù)機(jī)制也會被打破了。
考慮到生物鐘機(jī)制的保守性，再結(jié)合奇點(diǎn)糕自身的經(jīng)驗(yàn)，有理由相信人類細(xì)胞的生物鐘同樣也受到進(jìn)食和胰島素的調(diào)節(jié)。也就是說，夜宵引起的胰島素水平紊亂，真的會破壞我們的生物鐘！
而對于很多需要倒班或者倒時(shí)差的人來說，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能可以讓我們通過調(diào)整光照和進(jìn)食時(shí)間，盡快調(diào)整被打亂的生物鐘，預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生。
編輯神叨叨
夜宵是真得戒了
參考資料：
[1] Reddy A B, Neill J S. Healthy clocks, healthy body, healthy mind[J]. Trends in Cell Biology, 2010, 20(1): 36-44.
[2] Priya Crosby et al. Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time. Cell, 2019, 177, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.017
[3] Takahashi J S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock[J]. Nature Reviews Genetics, 2017, 18(3): 164-179.
[4] Welsh D K, Takahashi J S, Kay S A, et al. Suprachiasmatic Nucleus: Cell Autonomy and Network Properties[J]. Annual Review of Physiology, 2010, 72(1): 551-577.
[5] Mistlberger R E. Food-anticipatory circadian rhythms: concepts and methods[J]. European Journal of Neuroscience, 2009, 30(9): 1718-1729.
[6]Hirota T, Okano T, Kokame K, et al. Glucose down-regulates Per1 and Per2 mRNA levels and induces circadian gene expression in cultured rat-1 fibroblasts[J]. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(46): 44244-44251.
本文作者 | 低溫藝術(shù)家
