肥胖是指由于能量攝入超過了消耗，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪過多積聚,使體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重的20%以上而造成的疾病。體質(zhì)指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m2)]是反映人體胖瘦程度的重要指標(biāo)之一。依據(jù)亞太標(biāo)準(zhǔn)BMI≥23kg/m2為超重，BMI≥25kg/m2為肥胖。此外還有內(nèi)臟脂肪型肥胖或稱隱性肥胖[1]，見于通過CT等檢查，內(nèi)臟脂肪較多而體型較瘦者。肥胖與心血管疾病、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、某些腫瘤及睡眠呼吸紊亂等多種疾病密切相關(guān)，肥胖程度與病死率亦密切相關(guān)。研究肥胖的病因和發(fā)病機(jī)制是治療肥胖的基礎(chǔ)。
1.1 飲食、生活習(xí)慣 肥胖者往往有飲食過多史，暴飲暴食，喜食甜食, 有睡前進(jìn)食及晚餐多食的飲食習(xí)慣。也有部分肥胖者進(jìn)食量不多，活動(dòng)量亦不少，而體重和體內(nèi)脂肪量不見下降，此類情況可能與個(gè)體之間能量代謝的差異有關(guān)[2]；此類肥胖者的能量消耗與正常人有明顯差別，休息及輕微活動(dòng)時(shí)動(dòng)用能量較正常人少，同樣飲食情況下合成代謝比正常人亢進(jìn)；基礎(chǔ)代謝率相對(duì)較低，造成能量消耗較少，引起肥胖。
1.2 社會(huì)環(huán)境因素 隨著生活水平的提高，舒適的生活環(huán)境，缺乏運(yùn)動(dòng)和鍛煉導(dǎo)致了肥胖的發(fā)生。尤其是嗜好靜坐的生活方式常常使脂肪在腹部與臀部堆積。不同的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況及教育水平對(duì)肥胖的形成亦有不同的影響。在發(fā)達(dá)國家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與肥胖的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，而在發(fā)展中國家則相反[2]。
1.3 出生體重與肥胖 母親在妊娠過程中，尤其是孕后期營養(yǎng)攝入過多會(huì)導(dǎo)致胎兒生長過快，使其脂肪細(xì)胞增殖過度，結(jié)果生出巨大兒。2001年對(duì)北京近萬名6-8歲肥胖兒童調(diào)查發(fā)現(xiàn)出生體重達(dá)到或超過4.0kg后，有1/3以上的兒童超重和肥胖。低出生體重也是導(dǎo)致肥胖的—個(gè)高危因素，低出生體重兒不僅易發(fā)生肥胖，且多為中心性肥胖及伴有胰島素抵抗[3]。其原因可能是由于在子宮內(nèi)生長限制的個(gè)體在出生后會(huì)出現(xiàn)生長追趕，導(dǎo)致脂肪的沉積。早產(chǎn)低體重兒常出現(xiàn)生長追趕易發(fā)生兒童期肥胖，這可能與父母對(duì)低出生體重兒的過度喂養(yǎng)有關(guān) 。
1.4 喂養(yǎng)方式與肥胖 母乳喂養(yǎng)比起配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒不易發(fā)生肥胖，可能與母乳喂養(yǎng)攝人奶次數(shù)和奶量均由嬰兒自己控制，而用牛奶喂養(yǎng)者攝入奶量和次數(shù)均由父母控制有關(guān)。母乳中含有一種特殊的蛋白：瘦素，該蛋白與全身的能量平衡有關(guān)[4]。過早地添加輔食也是兒童肥胖的一個(gè)危險(xiǎn)因素。肥胖兒童喜食油膩過甜食物，進(jìn)食量過大，進(jìn)食速度過快，睡前愛吃零食等均是肥胖的危險(xiǎn)因素。
1.5 運(yùn)動(dòng)因素與肥胖 肥胖患者不僅存在攝入過多，還存在活動(dòng)過少導(dǎo)致能量消耗過少引起肥胖。加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)以消耗機(jī)體過多的能量是防止肥胖的有效方法之一。其中有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)人體內(nèi)脂肪代謝的影響最為明顯。有氧運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)肥胖患者體內(nèi)肌細(xì)胞膜胰島素受體結(jié)合力的下降，改善胰島索抵抗[5]。
1.6 病毒感染與肥胖 禽類腺病毒和人類36型腺病毒可致人類肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，20％的肥胖個(gè)體有抗禽類腺病毒抗體。病毒誘導(dǎo)肥胖的機(jī)制可能是通過神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)或調(diào)節(jié)瘦素的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，也可能是周圍性的，下丘腦未見損害[6]。
1.7 營養(yǎng)因素與肥胖 人體內(nèi)存在許多反饋機(jī)制，使人體處于一種平衡狀態(tài)。肥胖的形成意味著這一平衡的破壞，人體在能量過剩時(shí)中樞還發(fā)出攝食信息導(dǎo)致肥胖發(fā)生是由于人體缺乏一些必需的微量營養(yǎng)物質(zhì)，包括已知和未知的微量元素、維生素及一些對(duì)生命活動(dòng)產(chǎn)生活化、傳遞生命信息的少量活性物質(zhì)。由于微量營養(yǎng)素在食物源上的濃度較低，攝食雖增加，微量營養(yǎng)素在體內(nèi)濃度并未增加，隨體質(zhì)量增加其有效濃度反而降低。這樣中樞繼續(xù)發(fā)出攝食信號(hào)，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生[7]。
2 遺傳因素與肥胖 肥胖的家族傾向和遺傳背景早已被人們所注意，基因突變與某種調(diào)節(jié)體重的遺傳物質(zhì)可能是導(dǎo)致肥胖的主要因素。
2.1 神經(jīng)肽Y(NPY) NPY是胰多肽家族成員之一，由36個(gè)氨基酸組成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)，是最強(qiáng)有力的攝食刺激因子。增強(qiáng)食欲導(dǎo)致多食、體重增加、血TG增高，引起高瘦素血癥。實(shí)驗(yàn)證明，腦內(nèi)給予NPY可使動(dòng)物食欲亢進(jìn)，導(dǎo)致多食、體重增加、血TG增高，肝和白色脂肪組織的生脂活性增加[8]。NPY有Y1-Y6 6種受體，其中與進(jìn)食密切相關(guān)的是Y1和Y5，對(duì)Y1及Y5受體拮抗劑的研究將有助于貪食和肥胖的治療。
2.2 野鼠相關(guān)蛋白(AgRP) AgRP是一種在人及129/SV小鼠下丘腦和腎上腺表達(dá)的一種重要食欲肽，是MC3R(黑皮質(zhì)素受體)和MC4R的內(nèi)源性拮抗劑，限制MC信號(hào)在組織擴(kuò)散，或維持MC生化作用的特異性，從而調(diào)節(jié)能量平衡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)AgRP與肥胖有關(guān)，過度表達(dá)時(shí)脂肪合成增加、分解受抑制，引發(fā)肥胖[9]。
2.3 黑皮質(zhì)素(MC)及黑皮質(zhì)素受體(MC4R) MC是一類激素的總稱，均由共同的前體POMC裂解而來，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)、β-內(nèi)啡呔等。大量實(shí)驗(yàn)表明α-MsH與肥胖之間存在密切的相關(guān)性，α-MSH的作用包括控制體重、促進(jìn)生長激素分泌、調(diào)節(jié)醛固酮分泌、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)免疫及抗炎作用等。MC系統(tǒng)主要通過控制攝食量、增加能量消耗及脂肪利用以減輕體重。MC4R是POMC加工產(chǎn)物α-MSH的受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MC4R與POMC可能是通過作為瘦素介導(dǎo)能量代謝途徑下游的重要中介物來發(fā)揮抑制攝食及參與機(jī)體能量平衡的作用。POMC基因與MC4R基因的變異均與肥胖的發(fā)生有關(guān)。近年來的研究表明在極度肥胖成人患者中M C4R基因突變率達(dá)3%左右。I H ainero va等[10]對(duì)289名捷克早發(fā)性肥胖兒童和青少年進(jìn)行MC4R 基因測序, 發(fā)現(xiàn)MC4R基因純合子和雜合子突變率為2.4%。
2.4 增食欲素 1998年美國德克薩斯大學(xué)于大鼠外側(cè)下丘腦發(fā)現(xiàn)了兩種新的、與能量代謝有關(guān)的、與leptin作用相反的激素：增食欲素A與B。增食欲素可通過中樞神經(jīng)核刺激進(jìn)食行為。給大鼠側(cè)腦室快速灌注增食欲素，使進(jìn)食加倍，這種效應(yīng)持續(xù)達(dá)4h之久[11]。過度進(jìn)食導(dǎo)致患者肥胖的發(fā)生。
2.5 伽馬氨丁酸 肥胖癥患者體內(nèi)的GAD2要比普通人活躍6倍。GAD可同時(shí)作用于NPY與POMC神經(jīng)元而刺激食物攝入。同時(shí)GAD2高度表達(dá)于胰腺B細(xì)胞內(nèi)，能干擾胰島素的正常分泌，人們進(jìn)食時(shí)，胰島細(xì)胞能分泌激素以增加糖原合成與儲(chǔ)存，促進(jìn)脂肪合成。胰島素偏高就容易引起肥胖。此外，胰島素能向大腦傳遞飽食的信息，但在GAD2的作用下，肥胖癥患者體內(nèi)胰島素傳遞信息機(jī)制有別于常人。這些作用均可促進(jìn)肥胖的發(fā)生。
2.6 Ghrelin 為生長激素促分泌素(GHSs)受體的內(nèi)源性配體, 主要由胃基底部的特異性嗜鉻細(xì)胞分泌產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn), Ghrelin不僅分泌節(jié)律與瘦素相反, 而且對(duì)機(jī)體代謝的影響也與瘦素相反。Ghr elin主要刺激食物攝入, 提高碳水化合物的利用率,降低脂肪消耗,增強(qiáng)胃蠕動(dòng)以及促進(jìn)胃酸分泌。靜脈注射外源性的Ghrelin或者是直接注射到大腦腦室, 可致嚙齒類動(dòng)物利用脂肪產(chǎn)熱減少, 出現(xiàn)以脂肪蓄積為主的體重增加[12]。
2.7 棕色脂肪組織(BAT)功能異常 BAT具有維持低溫下體溫和食物誘導(dǎo)性產(chǎn)熱的作用。β3-腎上腺能受體主要分布于BAT，在進(jìn)食和寒冷刺激時(shí)兒茶酚胺分泌增多時(shí)與此受體結(jié)合，使游離脂肪酸氧化。而在BAT中游離脂肪酸氧化時(shí)不伴有ATP生成，而是被線粒體內(nèi)膜的解耦聯(lián)蛋白釋放成能量。遺傳性肥胖小鼠β3-腎上腺能受體缺失或異常，BAT表達(dá)降低[13]。用轉(zhuǎn)基因方法研制成缺少BAT的動(dòng)物模型，能發(fā)展成明顯的肥胖、糖耐量異常和胰島素抵抗[14]。
2.8 β3-腎上腺素受體 主要分布在脂肪組織中，尤其是內(nèi)臟脂肪組織如腎周及網(wǎng)膜等，與產(chǎn)熱及脂肪分解有關(guān)，由408個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，具G蛋白偶聯(lián)受體家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，與肥胖密切相關(guān)[15]。肥胖動(dòng)物給予β3-AR激動(dòng)劑可抗肥胖。
2.9 解偶聯(lián)蛋白(UCPs) 解偶聯(lián)蛋白存在于線粒體內(nèi)膜,能消除線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子電化學(xué)梯度,致使線粒體呼吸作用中的氧化磷酸化解偶聯(lián),抑制ATP合成,使機(jī)體產(chǎn)生的化學(xué)能以熱能形式散失,從而影響能量代謝率。UCP2和UCP3基因11q13是肥胖和2型糖尿病的候選基因,UCP2基因多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝率而影響肥胖。UCP3主要分布在骨骼肌,新發(fā)現(xiàn)的上游55C-T多態(tài)性可能與BMI有關(guān),但編碼區(qū)基因突變與肥胖的關(guān)系有待于進(jìn)一步研究[16]。
2.10 抵抗素 抵抗素一種由脂肪細(xì)胞分泌的新激素，其作用是對(duì)抗胰島素，使血糖水平升高，脂肪細(xì)胞增生繁殖而致肥胖。抵抗素的發(fā)現(xiàn)是肥胖癥研究領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，抵抗素mRNA的表達(dá)受嚴(yán)格的營養(yǎng)和激素的調(diào)控[17]。McTeman等研究顯示2型糖尿病患者抵抗素mRNA表達(dá)在腹部皮下脂肪組織是下肢的4.2倍，這可以解釋為何中心性肥胖患者患2型糖尿病的危險(xiǎn)性增加。但另有一些研究則對(duì)上述觀點(diǎn)提出質(zhì)疑。Nagaev等研究發(fā)現(xiàn)抵抗素在人體骨骼肌細(xì)胞及絕大多數(shù)獨(dú)立脂肪細(xì)胞上不表達(dá)，在健康者、胰島素抵抗者和2型糖尿病患者三組問表達(dá)無差異。此項(xiàng)研究說明抵抗素水平在胰島素抵抗和肥胖的發(fā)生中未必起決定性的作用。
2.11 瘦素 瘦素主要由脂肪細(xì)胞合成并分泌人血。瘦素對(duì)機(jī)體的主要作用為調(diào)節(jié)能量平衡，控制飲食，增加新陳代謝率。ob基因ob/ob小鼠是因?yàn)閛b基因發(fā)生突變，從而沒有l(wèi)eptin mRNA的表達(dá)，體內(nèi)缺乏瘦素，因此肥胖；db/db小鼠的基因缺陷則是db基因(1eptin受體基因)發(fā)生突變，組織瘦素mRNA水平和血中瘦素濃度明顯高于正常人，表現(xiàn)出對(duì)瘦素不敏感或瘦素抵抗。體內(nèi)的瘦素?zé)o法與受體結(jié)合發(fā)揮功能而肥胖[18]。
2.12 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種可以增強(qiáng)胰島素敏感性的食欲調(diào)節(jié)激素,在肥胖和2型糖尿病患者血液中的濃度較低。肥胖癥的發(fā)病早期，血漿脂聯(lián)素水平即開始下降。不同種族中，低血漿脂聯(lián)素濃度與肥胖和2型糖尿病均相關(guān)，并且低脂聯(lián)素血癥程度與胰島素抵抗及高胰島素血癥有顯著的正相關(guān)[19]。
2.13 PYY3-36 PYY是由消化道遠(yuǎn)端黏膜L 細(xì)胞分泌的由36個(gè)氨基酸組成的肽類物質(zhì)。2002年，Batterham 等發(fā)現(xiàn)PYY3-36通過位于下丘腦的弓狀核來抑制攝食, 機(jī)體進(jìn)食后胃腸道分PYY3-36增加。PYY3-36可穿過血腦屏障進(jìn)入下丘腦弓狀核并通過Y2受體這一途徑抑制促進(jìn)食欲的神經(jīng)元,從而抑制食欲[20]。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn), PYY3-36不影響人體對(duì)食物的選擇, 且沒有明顯的副作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者體內(nèi)PYY3 36的含量明顯低于正常人群, 而且沒有發(fā)現(xiàn)PYY3-36抵抗的現(xiàn)象。
2.14 FTO基因 FTO基因是在尋找2型糖尿病致病基因的過程中被發(fā)現(xiàn)的。研究認(rèn)為，F(xiàn)TO的真正作用是參與肥胖的發(fā)生、發(fā)展，而不直接與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。FTO基因分布于下丘腦，參與調(diào)節(jié)飲食，其變異導(dǎo)致肥胖的發(fā)生[21]。
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