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1. 生物鐘簡(jiǎn)介及其分子機(jī)制

生物鐘是生命活動(dòng)的內(nèi)在節(jié)律，包括日、月、年等不同周期的節(jié)律。其中，周期約為24小時(shí)的近日節(jié)律研究得最為廣泛，與人類(lèi)健康的關(guān)系也最為密切，絕大多數(shù)臟器都存在生物鐘；其中，生物鐘中樞位于下丘腦視交叉上核，其至少由20000個(gè)神經(jīng)元組成，它通過(guò)眼睛和視神經(jīng)接受光信號(hào)的變化，并將這些信息通過(guò)多種途徑傳遞到外周組織（如心臟、肝臟、腎臟、胰腺等），同步外周生物鐘。哺乳動(dòng)物的生物鐘主要由一組時(shí)鐘蛋白來(lái)驅(qū)動(dòng)，包括BMAL1、CLOCK、PER（1-3）、CRY（1-2）等。BMAL1和CLOCK形成異源二聚體，結(jié)合在per和cry基因啟動(dòng)子區(qū)的E-BOX元件上，促進(jìn)它們的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)PER和CRY在細(xì)胞質(zhì)中聚集達(dá)到一定濃度時(shí)，形成二聚體，入核并抑制BMAL1/CLOCK二聚體的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制per和cry自身的轉(zhuǎn)錄。另外，核受體ROR和REV-ERB可以結(jié)合到bmal1啟動(dòng)子區(qū)的ROR結(jié)合元件分別促進(jìn)和抑制bmal1的轉(zhuǎn)錄。核受體PPAR可以結(jié)合到bmal1啟動(dòng)子區(qū)的PPRE結(jié)合元件促進(jìn)bmal1的轉(zhuǎn)錄。此外，這些核心時(shí)鐘基因還調(diào)控成百上千其他基因即鐘控基因的節(jié)律表達(dá)，進(jìn)而影響體內(nèi)紛繁復(fù)雜的生理生化過(guò)程。高時(shí)間分辨率的相關(guān)分析進(jìn)一步確定了代謝譜中廣泛的晝夜節(jié)律(約占測(cè)量到的代謝物的50%)，這種節(jié)律性涉及諸多代謝領(lǐng)域，最明顯的是核苷酸、能量、氧化應(yīng)激和碳水化合物代謝，而代謝產(chǎn)物節(jié)律的振幅低于轉(zhuǎn)錄水平，但其內(nèi)在機(jī)制尚不清楚。

2. 生物鐘與肥胖

生物鐘紊亂存在于多種疾病，目前生物鐘研究領(lǐng)域是其與肥胖之間的相互作用。肥胖是由白色脂肪組織的異常積累引起的，一般是由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、飲食不良、體力活動(dòng)不足和慢性胰島素抵抗。研究表明晝夜節(jié)律紊亂會(huì)廣泛影響宿主的脂質(zhì)代謝，并加速肥胖的發(fā)展。clock突變和bmal1敲除小鼠都表現(xiàn)出糖耐量異常、胰島素分泌減少、對(duì)高脂飲食的敏感性增加。此外，糖代謝穩(wěn)態(tài)在外周組織(骨骼肌、β細(xì)胞、肝臟)特異性敲除bmal1的小鼠模型中均出現(xiàn)異常。per突變的果蠅脂質(zhì)代謝的中間媒介發(fā)生顯著改變(可檢測(cè)到二?；视秃王；鈮A)和饑餓的敏感性增加。反過(guò)來(lái)，在肥胖患者中，bmal1、cry1、cry2和per2基因在光照(白天)周期表達(dá)顯著增加，而在黑暗(夜晚)周期表達(dá)下調(diào)，提示生物鐘基因及其下游的通路都可能受到脂質(zhì)代謝紊亂的影響。

生物鐘與脂質(zhì)代謝的相互作用是可能環(huán)境引起的生物鐘紊亂進(jìn)而加重肥胖。例如，夜間的人工光照會(huì)導(dǎo)致生物鐘紊亂，并伴有脂質(zhì)代謝紊亂。經(jīng)常吃夜宵與身體質(zhì)量指數(shù)(BMIs)升高和肥胖呈正相關(guān)。同樣，每晚睡眠時(shí)間少于6-7小時(shí)與低瘦素水平、胰島素抵抗、葡萄糖耐量和飲食過(guò)量呈正相關(guān)。因此，目前已知的數(shù)據(jù)表明，遺傳和/或環(huán)境對(duì)生物鐘的干擾會(huì)損害生物鐘與脂質(zhì)代謝的相互作用，從而成為肥胖發(fā)生發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

3、生物鐘與肥胖相互作用的潛在機(jī)制

(1)激素

各種激素(如褪黑素、瘦素、糖皮質(zhì)激素)及其相關(guān)受體都參與攝食、脂質(zhì)代謝和脂肪蓄積的調(diào)節(jié)。有趣的是，這些激素在正常的光暗周期內(nèi)均呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律，這或許會(huì)成為晝夜節(jié)律與肥胖相互作用的潛在機(jī)制研究的方向之一。

首先是褪黑素，褪黑激素是一種由松果體分泌的激素。它在自然界中廣泛分布，諸多物種均可合成此激素，包括單細(xì)胞生物、微生物、植物和動(dòng)物。在哺乳動(dòng)物中，褪黑激素的主要來(lái)源是松果體，其生物合成和分泌呈節(jié)律性波動(dòng)，在夜間有著較高的分泌，而在白天呈低水平分泌。褪黑素在脂質(zhì)代謝中的作用已被廣泛報(bào)道，在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠模型中，外源性褪黑素會(huì)重置腸道菌群的組成及其節(jié)律，對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂起到保護(hù)作用。此外，肝臟生物鐘基因表達(dá)、血脂指標(biāo)和腸道菌群的節(jié)律性振蕩均可由短期的高脂飲食所驅(qū)動(dòng)，而外源性褪黑素治療可改善某些特定腸道菌群的晝夜節(jié)律。在哺乳動(dòng)物中，褪黑素通過(guò)兩個(gè)高親和力的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，稱為褪黑素1型受體和2型受體(MT1和MT2)。一系列使用褪黑激素受體的研究已經(jīng)揭示了褪黑激素調(diào)節(jié)生理代謝的機(jī)制。

其次是瘦素，瘦素主要由白色脂肪組織合成和分泌，在循環(huán)系統(tǒng)中呈現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，在人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物非活動(dòng)期達(dá)到峰值。瘦素的晝夜節(jié)律主要由BMAL1/CLOCK負(fù)反饋環(huán)路所驅(qū)動(dòng)，同時(shí)也受其他生物鐘基因的影響，如per和cry。脂肪細(xì)胞中缺乏bmal1的小鼠顯示出較高的血漿瘦素濃度，其機(jī)制可能與該模型中脂肪組織質(zhì)量和進(jìn)食的晝夜節(jié)律的變化有關(guān)。瘦素的穩(wěn)態(tài)在食物攝入、能量消耗、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性和食物預(yù)期節(jié)律中起著重要作用。此外，瘦素還通過(guò)瘦素受體調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的合成，這些神經(jīng)肽控制著食物攝入和機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。

最后是糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素(類(lèi)固醇激素)與脂質(zhì)和葡萄糖代謝有關(guān)，并通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸表現(xiàn)出晝夜波動(dòng)變化，血液水平在活動(dòng)期(人類(lèi)的清晨)前達(dá)到峰值。肥胖患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量普遍較高。此外，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致脂肪的蓄積和脂肪生成以及生物鐘基因表達(dá)的明顯改變。Quagliarini等人還報(bào)道，糖皮質(zhì)激素受體通過(guò)調(diào)節(jié)大部分晝夜振蕩的轉(zhuǎn)錄本并與染色質(zhì)結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖和甘油三酯(TG)代謝。然而，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的棕色脂肪組織功能存在物種特異性，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素通過(guò)上調(diào)人體內(nèi)解偶聯(lián)蛋白1 (UCP-1)而顯著增加了棕色脂肪組織的活性，但在原代小鼠棕色和米色脂肪中顯著降低異丙腎上腺素刺激所產(chǎn)生的UCP-1。

腸道菌群被認(rèn)為是影響哺乳動(dòng)物消化能力、營(yíng)養(yǎng)吸收、能量平衡和體脂積累的重要因素。無(wú)菌動(dòng)物和糞便微生物移植為了解腸道菌群在宿主脂質(zhì)代謝和肥胖發(fā)育中的作用提供了新的技術(shù)手段。與傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠相比，無(wú)菌小鼠不會(huì)有其他因素導(dǎo)致額外體重的增加。早期研究表明，大多數(shù)腸道微生物呈現(xiàn)晝夜變化，其周期與人類(lèi)的中樞生物鐘相同，約為24小時(shí)。腸道微生物和代謝組的晝夜變化進(jìn)一步控制了宿主組織的晝夜表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組，從而影響了宿主生理和疾病的晝夜變化。在沒(méi)有腸道微生物的情況下，喂食低脂或高脂飲食的無(wú)菌小鼠與傳統(tǒng)喂養(yǎng)的小鼠相比，表現(xiàn)出完全不同的中樞和肝臟生物鐘基因表達(dá)和代謝途徑。腸道微生物群的晝夜節(jié)律主要是由宿主的晝夜時(shí)鐘信號(hào)、飲食組成和食物攝入量所驅(qū)動(dòng)。微生物代謝產(chǎn)物可以影響宿主的晝夜節(jié)律和脂質(zhì)代謝，例如硫化氫和短鏈脂肪酸。硫化氫會(huì)抑制丁酸鹽的產(chǎn)生，丁酸鹽是結(jié)腸中的主要能量來(lái)源。硫化氫還可以靶向小鼠肝臟中bmal1的表達(dá)，從而進(jìn)一步介導(dǎo)宿主的晝夜節(jié)律。醋酸鈉通過(guò)GPR43機(jī)制影響葡萄糖和脂肪酸的攝取，促進(jìn)白色脂肪褐變。綜上所述，腸道菌群是生物鐘與脂質(zhì)代謝相互作用的潛在機(jī)制，而腸道菌群和微生物代謝的重置可能為肥胖的干預(yù)提供潛在策略。

肥胖與能量?jī)?chǔ)存有關(guān)，能量?jī)?chǔ)存是由能量攝入增加和能量消耗減少所決定。在慢性能量失衡的條件下，脂肪組織因多余的能量和脂質(zhì)儲(chǔ)存而膨脹，最終導(dǎo)致肥胖。生物鐘通過(guò)控制動(dòng)物和人體內(nèi)的葡萄糖和脂類(lèi)的節(jié)律進(jìn)而控制能量穩(wěn)態(tài)。例如，在159種脂質(zhì)中，有27種(約為17%)在肝臟中表現(xiàn)出明顯的晝夜變化，這表明肝臟中的脂質(zhì)代謝和蓄積是暫時(shí)受到生物鐘控制的。葡萄糖和脂類(lèi)的晝夜節(jié)律主要由中樞生物鐘和肝臟、胰腺、肌肉和白色脂肪組織中的外周時(shí)鐘所控制。例如，肝臟中bmal1缺失導(dǎo)致低血糖局限于每日攝食周期的禁食期，葡萄糖清除過(guò)度，肝臟葡萄糖調(diào)節(jié)相關(guān)基因失去節(jié)律性表達(dá)。同樣，clock突變小鼠比對(duì)照組小鼠更肥胖，血液中膽固醇和甘油三酯(TG)也表現(xiàn)出更高的水平。但攝食時(shí)間的改變會(huì)影響脂質(zhì)生物鐘，夜間限制攝食會(huì)導(dǎo)致小鼠TG積累晝夜節(jié)律期的改變可以印證這一假設(shè)。反過(guò)來(lái)，葡萄糖處理的大鼠成纖維細(xì)胞可下調(diào)per1和per2表達(dá)，這進(jìn)一步揭示了能量代謝與生物鐘之間的相互作用。在細(xì)胞水平上，代謝傳感器直接以生物鐘的核心部件為靶標(biāo)，并與代謝狀態(tài)共同協(xié)調(diào)生物鐘。sirt1(sirtuin1)通過(guò)代謝相關(guān)過(guò)程反映能量水平，通過(guò)與CLOCK/BMAL1異二聚體和PER2蛋白直接結(jié)合調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律功能。sirt1和clock的突變均與抗減肥能力增強(qiáng)、血清胃饑餓素增加和飽和脂肪攝入量增加有關(guān)。mTOR是一種主要的細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)傳感器，可提升CYR1、BMAL1和CLOCK蛋白。

4. 晝夜節(jié)律與肥胖相互作用的影響因素

進(jìn)食時(shí)間是外周組織中重要的授時(shí)因子之一。不健康的進(jìn)食的時(shí)間(比如人類(lèi)的晚餐時(shí)間很晚)對(duì)脂肪的蓄積有潛在的負(fù)面影響。此外，與吃高卡路里早餐的人相比，吃高卡路里早餐的人在晚餐時(shí)的攝入量，體重獲取，脂肪組織，空腹血糖，TG和胰島素均明顯降低。這種現(xiàn)象的潛在機(jī)制可能與生物鐘和營(yíng)養(yǎng)的相互作用有關(guān)，因?yàn)槿藗冊(cè)谕砩蠒?huì)有更多的食欲和食物攝入，這與肥胖密切相關(guān)。小鼠的研究進(jìn)一步表明，在一天中非活動(dòng)期喂食會(huì)使外周時(shí)鐘失去同步，并促進(jìn)肥胖表型的進(jìn)一步發(fā)展，同時(shí)伴有瘦素抵抗、增生、體能活動(dòng)不足、肝脂肪蓄積。在高脂飲食模型中，與對(duì)照組小鼠相比，限制性飲食小鼠的生物鐘基因的表達(dá)相位得到了明顯改善，有效降低了肥胖的發(fā)生，膽固醇降低了30%，胰島素敏感性提高了3.7倍。進(jìn)食時(shí)間也會(huì)影響整個(gè)身體的細(xì)胞生物鐘，而進(jìn)食調(diào)節(jié)的激素胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)有可能通過(guò)誘導(dǎo)PERIOD蛋白來(lái)重置與小鼠行為和時(shí)鐘基因表達(dá)相關(guān)的生物鐘成為潛在的機(jī)制，這需要mTOR的激活，磷酸肌醇信號(hào)增加以及microRNA的下調(diào)。mTOR進(jìn)一步磷酸化緊密連接蛋白1，降低其與PER1的連接，從而增加PER1的入核，抑制生物鐘分子反饋回路，進(jìn)而降低節(jié)律的振蕩。除了眾所周知的體內(nèi)平衡功能外，現(xiàn)在認(rèn)為胰島素/IGF-1-mTOR-PER1是生物鐘控制進(jìn)食時(shí)間的主要信號(hào)來(lái)源。因此，建議健康的攝食時(shí)間方式或限時(shí)攝食可以維持宿主正常的生物鐘，從而改善脂質(zhì)代謝，將有助于解釋肥胖與生物鐘的相互作用。

通過(guò)靶向生物鐘基因，特別是在外周組織中，營(yíng)養(yǎng)成分已被確定為生物鐘的另一個(gè)重要信號(hào)。Hsieh等人報(bào)道，高脂飲食引起的肥胖會(huì)改變肝臟和腎臟中的生物鐘基因和鐘控基因。

在高脂飲食的作用下，CLOCK/BMAL1二聚體的破壞將會(huì)進(jìn)一步重塑肝臟的生物鐘，導(dǎo)致在光照階段食物消耗增加，從而影響瘦素分泌和胃迷走神經(jīng)傳入纖維。然而，高卡路里的早餐連同晚餐攝入量的減少可以作為控制肥胖和代謝綜合征的替代方法。與對(duì)照鼠相比，高蛋白低碳水的喂食方式導(dǎo)致小鼠腎臟和肝臟中多個(gè)時(shí)鐘基因的表達(dá)發(fā)生明顯改變。與夜間攝入果糖受限的小鼠相比，只在光照時(shí)間攝入果糖小鼠體重才會(huì)增加，并伴白色脂肪組織增加。其他食物，如咖啡因和生姜，也會(huì)對(duì)活動(dòng)度的晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響并參與宿主的脂質(zhì)代謝。

在過(guò)去的幾十年里，我們?cè)诓溉閯?dòng)物生物鐘系統(tǒng)及其與肥胖的關(guān)系方面取得了顯著的進(jìn)展。本篇綜述總結(jié)了晝夜節(jié)律系統(tǒng)和肥胖之間相互作用的基礎(chǔ)，并討論了腸道菌群、能量和激素如何調(diào)節(jié)肥胖和哺乳動(dòng)物的生物鐘。此外，諸多影響因素如進(jìn)食時(shí)間和營(yíng)養(yǎng)成分等都調(diào)節(jié)著生物鐘與肥胖的相互作用。盡管我們對(duì)晝夜節(jié)律和脂肪組織的理解取得了進(jìn)展，但仍有許多重要的研究途徑有待探索和深入研究。例如，在表觀遺傳學(xué)、代謝組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組水平上，生物鐘和脂質(zhì)代謝之間的分子和生理聯(lián)系是什么？腸道微生物菌群如何感知宿主的晝夜節(jié)律和外部的授時(shí)因子，并將晝夜節(jié)律信息傳遞給脂質(zhì)代謝？褪黑激素是一種關(guān)鍵的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)激素，由宿主和微生物群產(chǎn)生，但其在生物鐘相關(guān)的機(jī)制與肥胖發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。與褪黑素、腸道菌群、能量作用相關(guān)研究的日益增加，生物鐘控制肥胖發(fā)展的機(jī)制將變得更加重要。在未來(lái)，時(shí)間療法有望促進(jìn)一系列有效的方法來(lái)指導(dǎo)我們保持健康習(xí)慣和控制肥胖，并為肥胖的防治提供全新的思路和策略。