第二屆中國(guó)細(xì)胞生物資源與創(chuàng)新醫(yī)藥應(yīng)用峰會(huì)
（2020 CIDS)
（來自會(huì)議照片集）
干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療疾病是21世紀(jì)人類新醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。為了促進(jìn)我國(guó)細(xì)胞治療進(jìn)展的交流，7月18日，第二屆中國(guó)細(xì)胞生物資源與創(chuàng)新醫(yī)藥應(yīng)用峰會(huì)（2020 CIDS）在上海張江盛大舉行，期間集中討論了細(xì)胞生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新亮點(diǎn)、細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用的最新趨勢(shì)。
來自中國(guó)工程院的田志剛院士、納斯達(dá)克上市公司南京傳奇生物技術(shù)有限公司的創(chuàng)始人范曉虎博士、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高紹榮院長(zhǎng)等演講嘉賓與400多名來自科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)企業(yè)等領(lǐng)域的參會(huì)者匯聚一堂。
免疫細(xì)胞治療
以CAR-T細(xì)胞療法為代表的免疫細(xì)胞治療近年來被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方法之一。CAR-T細(xì)胞療法是恢復(fù)適應(yīng)T細(xì)胞功能的產(chǎn)物，在過去30年里不斷被改良，經(jīng)歷了4代研發(fā)歷程，第四代的CAR-T 細(xì)胞技術(shù)整合了自殺基因編輯、免疫因子改造等各種整合性、精細(xì)化調(diào)控手段。被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的兩種CAR-T細(xì)胞療法——諾華公司的Kymriah和吉利德公司的Yescarta，在臨床中對(duì)急性白血病和非霍奇金淋巴瘤具有顯著的治療效果。
過去十年，大量臨床試驗(yàn)聚焦在CAR-T細(xì)胞療法，但是它對(duì)占所有癌癥90%的實(shí)體惡性腫瘤的治療效果仍需臨床驗(yàn)證。越來越多的研究者認(rèn)為在癌癥免疫監(jiān)測(cè)中占有重要地位的先天性細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（CIK）和自然殺傷T細(xì)胞（NKT）也是癌癥免疫治療策略的潛力細(xì)胞。
田志剛教授多年鉆研于NK細(xì)胞的研究，在此次大會(huì)演講中他介紹了細(xì)胞治療的現(xiàn)狀和NK細(xì)胞的最新研究技術(shù)。NK細(xì)胞具有抗原譜寬、不會(huì)引起自身免疫損傷、自體或異體兼可獲得等優(yōu)點(diǎn)。自體NK細(xì)胞移植治療不同的血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤已被證明非常安全，但臨床效益、其體外生產(chǎn)能力及體內(nèi)生命周期等問題還有提高的空間。
與此同時(shí)，企業(yè)的免疫細(xì)胞研究也越來越多樣化。在80家細(xì)胞免疫治療企業(yè)中，75%的企業(yè)進(jìn)行著CAR-T細(xì)胞療法研究，開展TCR-T細(xì)胞或NK細(xì)胞項(xiàng)目的企業(yè)均占到20%，另外不少企業(yè)還著手TIL、CAR-NK、DC細(xì)胞療法的研究。
但是中國(guó)的免疫細(xì)胞治療還是與美國(guó)存在差距，后者在產(chǎn)業(yè)化布局上更為完善。范曉虎博士認(rèn)為要推進(jìn)免疫細(xì)胞治療，必須產(chǎn)學(xué)醫(yī)研結(jié)合起來，并鼓勵(lì)大家把更多的目光放在基礎(chǔ)研究上。醫(yī)藥企業(yè)在優(yōu)化細(xì)胞生產(chǎn)周期、細(xì)胞質(zhì)量等方面上具有優(yōu)勢(shì)，科研院所可以從上游進(jìn)行基礎(chǔ)研究，醫(yī)院機(jī)構(gòu)可以協(xié)助臨床轉(zhuǎn)化，生物技術(shù)公司可以提供有效的研究工具。Cell Signaling Technology（CST）利用自己的優(yōu)勢(shì)，提供高質(zhì)量的免疫細(xì)胞的研究工具。會(huì)議期間，在CST展臺(tái)，來自科研院校的師生、醫(yī)藥生物企業(yè)的細(xì)胞治療項(xiàng)目負(fù)責(zé)人對(duì)CST的產(chǎn)品十分感興趣。
2020 CIDS會(huì)議期間，CST 展臺(tái)
圖1
圖2
來自智研咨詢發(fā)布的《2018-2024年中國(guó)干細(xì)胞治療行業(yè)分析與投資決策咨詢報(bào)告》
我國(guó)干細(xì)胞治療由國(guó)家衛(wèi)健委和藥監(jiān)局“雙軌”管理，截止目前，已經(jīng)有74個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過了國(guó)家衛(wèi)健委的備案，有8款干細(xì)胞新藥申請(qǐng)獲得了藥監(jiān)局的試驗(yàn)?zāi)驹S可。
在2020CIDS 的會(huì)議報(bào)告中，不少專家也分享了各自的干細(xì)胞治療研究項(xiàng)目，臨床效益令人欣喜。上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科主任劉保池教授在臨床上探索了將骨髓細(xì)胞經(jīng)門靜脈回輸肝臟來治療肝硬化的方法。他將這種方法不僅應(yīng)用在肝炎后肝硬化的患者身上，還有艾滋病合并代償肝硬化重癥患者。臨床實(shí)驗(yàn)觀察到患者的肝功能發(fā)生重建，也促進(jìn)了免疫重建。在2020年疫情爆發(fā)的緊急情況下，新冠肺炎重癥患者的治愈率不及10%，武漢大學(xué)中南醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心常務(wù)副主任黃建英進(jìn)行了“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥及危重癥新冠肺炎臨床研究實(shí)踐”，在她的臨床研究中，入組的16例受試者，14例被治愈，其余2例因其他原因而死亡。
除了國(guó)家備案的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化、臨床研究項(xiàng)目，一大批的研究學(xué)者致力于干細(xì)胞的上游研究。在人體中，負(fù)責(zé)維持 ESC 的多潛能性與自我更新的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是 BMP/TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與 FGF 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。前者通過SMAD 蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，后者能夠激活 MAPK通路和 Akt 通路。Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也能夠增強(qiáng)多潛能性，雖然這可能需要一個(gè)涉及轉(zhuǎn)錄激活劑 TCF1 與抑制劑 TCF3 之間平衡的非規(guī)范機(jī)制才能實(shí)現(xiàn)。通過這些通路進(jìn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致三大關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)與活化：OCT-4、SOX2 和 NANOG。這些轉(zhuǎn)錄因子能夠增強(qiáng) ESC 特異性基因的表達(dá)、調(diào)控它們自身的表達(dá)以及充當(dāng)多潛能性的有效標(biāo)記物。其他用于識(shí)別 hESC 的標(biāo)記物包括細(xì)胞表面糖脂 SSEA3/4 以及糖蛋白 TRA-1-60和 TRA-1-81。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 是具有多能性的 ESC 樣細(xì)胞，能夠通過一組明確的“重新編碼”因子的強(qiáng)制表達(dá)從分化細(xì)胞中衍生出來，其中人們最熟識(shí)的因子為 OCT-4、SOX2 、KLF4 和c-MYC。通過成功重新編碼，iPSC 顯示出與 ESC 相似的基因表達(dá)特征，并表現(xiàn)出多潛能性與自我更新能力。iPSC 因此在研究界獲得了廣泛關(guān)注，而且將 iPSC 應(yīng)用于研究中能夠避免因使用從人類囊胚中取得 ESC 而產(chǎn)生的許多倫理道德和技術(shù)問題。與 ESC 一樣，iPSC 是研究的熱點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)谠偕t(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)療、藥物篩選的使用方面，以及讓我們進(jìn)一步了解調(diào)控胚胎發(fā)育的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)方面均具有巨大的潛力。
各譜系的發(fā)育受幾個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，包括 BMP/TGF-β、Notch、Wnt/β-catenin、Hedgehog 和 Hippo 通路，它們控制細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)和分化。這些通路各自受一系列復(fù)雜的遺傳因子、表觀遺傳因子（例如組蛋白修飾）和外源信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子調(diào)節(jié)，這些因子可在細(xì)胞發(fā)育和分化期間操控細(xì)胞的命運(yùn)和行為。
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