理查德·阿克塞爾｜撰文
馮梟｜翻譯
理查德·阿克塞爾（Richard Axel），美國分子生物學(xué)家，因發(fā)現(xiàn)氣味受體和嗅覺系統(tǒng)組織獲2004年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。The Nobel Foundation。我們周圍的世界充滿著氣味（味道），有些令人愉悅、平靜或令人回憶往事，而另一些則充滿刺激性、讓人害怕或惡心。那么，你能分辨出多少種氣味呢？也許你會驚訝地發(fā)現(xiàn)，人類可以識別成千上萬種不同的氣味——這可不是一項容易的任務(wù)。那么，我們是如何做到的呢？在本文中，我們將通過嗅覺系統(tǒng)聞到“出路”，探討鼻子與大腦之間的聯(lián)系，看看大腦是如何處理氣味、喚起獨特的反應(yīng)。當(dāng)你看到一束漂亮的花或經(jīng)過香水店時，你通常會靠近聞一聞。你是否曾經(jīng)想過所聞到的到底是什么？你是如何識別這種氣味？
你可知道，當(dāng)你聞花的時候，你會吸入花釋放出來的分子，通過大腦中發(fā)生的電活動來建立花朵氣味的內(nèi)部表征（圖1）。
圖1 嗅覺的表征。各種化學(xué)物質(zhì)（氣味分子）由玫瑰釋放到空氣中。這些分子到達(dá)鼻子，激活電信號，然后被傳遞到大腦。在大腦中，多個區(qū)域被電信號激活。該過程使我們能夠識別出特定的氣味——在這種情況下，是玫瑰的氣味。在深入了解嗅覺的復(fù)雜性之前，讓我們先了解一下嗅覺系統(tǒng)的工作原理。氣味是由所聞到的物體釋放的分子組成的（例如橙子或玫瑰）。這些氣味分子，也被稱為氣味物質(zhì)，透過空氣進入鼻子。而在鼻子里，位于上后部的鼻上皮組織有著一些具有特殊分子受體的細(xì)胞。每個受體都有獨特的形狀，比其他受體更“喜歡”某些氣味物質(zhì)，并且在這些氣味物質(zhì)的出現(xiàn)時更容易被激活（圖2）。這些受體存在于名為嗅覺感受神經(jīng)元（olfactory sensory neurons, OSNs）的神經(jīng)細(xì)胞上，氣味分子和嗅覺感受神經(jīng)元之間的相互作用會被轉(zhuǎn)化為電信號，然后傳遞到大腦。由于這一精巧的設(shè)計，每類氣味物質(zhì)（例如當(dāng)聞到玫瑰時的β-紫羅蘭酮，聞到檸檬時的檸檬烯，或聞到草莓時的乙酸芐酯）會激活一千多種嗅覺感受神經(jīng)元類型的獨特組合[1]，從而引起特定的電活動模式，使你到感知特定的氣味。綜上所述，大腦中氣味的編碼是基于獨特嗅覺感受神經(jīng)元類型子集的激活。當(dāng)受體與特定的氣味物質(zhì)相互作用時，每個嗅覺感受神經(jīng)元都會產(chǎn)生電活動，且不會與其他分子相互作用。這種電活動繼而傳遞到大腦中處理和表征嗅覺信息的各個區(qū)域。圖2 鼻子中的嗅覺受體。在鼻子內(nèi)上后部的鼻上皮，有一種叫做嗅覺感受神經(jīng)元（OSNs）的細(xì)胞，它們具有被稱為氣味受體的蛋白質(zhì)分子。嗅覺感受神經(jīng)元上的受體與漂在空氣中的分子相互作用，而氣味分子與嗅覺感受神經(jīng)元的相互作用會產(chǎn)生電信號，并通過神經(jīng)纖維（軸突）傳遞大腦中的嗅球區(qū)域。從那里，電活動繼續(xù)傳遞到大腦中處理嗅覺信息的其他區(qū)域（彩色圓圈）。當(dāng)我開始研究嗅覺系統(tǒng)時，已經(jīng)知道動物能夠分辨大量不同的氣味，但不清楚是如何做到的。顯然，這就意味著必須有一種大腦機制，使得動物能夠識別廣泛且多樣的氣味分子。這就引出了一個想法，即必定有大量編碼氣味受體蛋白的基因。此外，表達(dá)氣味受體的嗅覺感受神經(jīng)元也必須有一種將氣味—受體相互作用轉(zhuǎn)化為電信號的方法。
在我們的研究中，我們想要找到編碼氣味受體（或決定其性質(zhì)）的基因。為此，我們做出了三個假設(shè)來簡化研究工作：（2）存在將氣味受體與氣味分子的相互作用轉(zhuǎn)化為電信號的機制；（3）編碼氣味受體的基因僅在鼻上皮的嗅覺感受神經(jīng)元中表達(dá)。基于以上假設(shè)，我們能夠高效地在小鼠中尋找編碼氣味受體的基因家族。我們分離了小鼠的嗅覺感受神經(jīng)元，并在其DNA中發(fā)現(xiàn)了一個由約1000個不同受體基因組成的新基因家族[2]。這是非常令人振奮的，因為這是第一次鑒定氣味受體基因。23年之后，也就是2004年，這項發(fā)現(xiàn)使我和我的同事琳達(dá)·巴克（Linda Buck）教授獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[3]。鑒定得到氣味受體基因后，我們可以使用復(fù)雜的技術(shù)（包括分子遺傳學(xué)和神經(jīng)成像）來探究與鼻腔和大腦中嗅覺感受神經(jīng)元組織和活動相關(guān)的更為復(fù)雜的問題。例如，每個嗅覺感受神經(jīng)元會表達(dá)多少個受體基因？每個嗅覺感受神經(jīng)元只包含一種類型的氣味受體還是包含多種類型的受體？這兩種假設(shè)意味著嗅覺系統(tǒng)完全不同的結(jié)構(gòu)和功能機制。事實證明，第一種假設(shè)是正確的：每個嗅覺感受神經(jīng)元只表達(dá)約1000種可能受體基因中的一種。現(xiàn)在讓我們看看嗅覺感受神經(jīng)元在鼻子和大腦中的組織方式，鼻子和大腦是氣味識別發(fā)生的地方。對小鼠來說，鼻子里有1000萬個嗅覺感受神經(jīng)元和1000種不同的氣味受體。由于每個嗅覺感受神經(jīng)元只表達(dá)一種受體類型，這意味著每種受體類型會在10000個神經(jīng)元中表達(dá)（10000000/1000 = 10000）。但是，在鼻上皮中，表達(dá)相同氣味受體的10000個神經(jīng)元是如何組織的呢？它們是分布在大的范圍內(nèi)，還是緊密聚集在一起？當(dāng)它們與它們最喜歡的氣味物質(zhì)相互作用時，它們產(chǎn)生的電信號會發(fā)生什么變化？特定氣味的信息是否會匯聚到大腦的特定區(qū)域？
為此，我們使用一種先進的技術(shù)，有選擇地給表達(dá)相同受體基因的神經(jīng)元著色，找到了這些問題的答案。在鼻上皮中，嗅覺感受神經(jīng)元隨機分布在一個大范圍內(nèi)（圖3）。然后，嗅覺感受神經(jīng)元將它們的延伸（被稱為軸突的神經(jīng)纖維）傳遞到大腦中處理嗅覺的第一個中繼站，即嗅球。所有表達(dá)某種特定受體的10000個嗅覺感受神經(jīng)元匯聚在嗅球的特定區(qū)域，被稱為嗅小球（圖3，右側(cè)）?？偟膩碚f，嗅球中有1000個單獨的嗅小球，每個嗅小球接收由所有表達(dá)某種特定受體基因的嗅覺感受神經(jīng)元產(chǎn)生的信息[4]。圖3 嗅覺感受神經(jīng)元的組織方式。在小鼠的鼻子里，有一千萬個嗅覺感受神經(jīng)元。每個嗅覺感受神經(jīng)元僅表達(dá)一種特定的氣味受體，因此每種氣味受體都由分布在整個鼻上皮組織中的約10000個嗅覺感受神經(jīng)元表達(dá)（中間圖像中的小藍(lán)點）。而每個嗅覺感受神經(jīng)元通過軸突（藍(lán)色纖維）將其電信息傳遞到嗅球中的某一個單一位置，稱為嗅小球（右側(cè)的紅色正方形）。所有表達(dá)相同受體的10000個嗅覺感受神經(jīng)元的纖維匯聚在同一嗅小球內(nèi)。表達(dá)不同受體的感受細(xì)胞則匯聚在不同的嗅小球內(nèi)。(圖片來自[4])。當(dāng)動物身處特定氣味中，會發(fā)生什么呢？
對于許多動物來說，感知和辨別氣味的能力非常重要。嗅覺可能是生物最早進化的感官。各種動物的嗅覺系統(tǒng)有著許多相似之處。例如，果蠅的嗅覺系統(tǒng)與人類以及嚙齒動物的嗅覺系統(tǒng)類似，包含特定細(xì)胞，每個細(xì)胞識別相對較少的氣味分子[5]。在果蠅中，表達(dá)相同受體的氣味感受細(xì)胞（位于兩只觸角上）也會匯聚到同一個嗅小球中。但果蠅的嗅小球較少（約60個，而人類則有1000個）。果蠅往往比人類更容易研究，果蠅和人類嗅覺系統(tǒng)之間的相似性使得科學(xué)家能夠通過研究果蠅，得出與人類嗅覺系統(tǒng)相關(guān)的重要結(jié)論。不過，人類和果蠅的嗅覺系統(tǒng)也存在關(guān)鍵差異，對人類來說愉悅或是不愉悅的氣味，果蠅不一定有同樣的體驗，反之亦然。氣味由許多分子組成（例如玫瑰的氣味分子種類達(dá)400多種[6]）。正如我們所知道的，每種氣味分子都會激活一組特定的嗅覺感受神經(jīng)元（總數(shù)為10000個），它們會匯聚并激活嗅球中的特定嗅小球。聞玫瑰的氣味會激活與聞巧克力所不同的一組嗅小球，因此特定的氣味會在大腦中創(chuàng)建特定的嗅小球活動圖案或“地圖”。
現(xiàn)在，我們可以使用神經(jīng)成像技術(shù)觀察嚙齒動物的嗅球，“讀取”神經(jīng)活動的空間組織模式（“地圖”），并從這些活動中解讀出遇到了哪種氣味。這是科學(xué)家們識別氣味的新方法，但這顯然不是動物識別氣味的方式，因為它的嗅球內(nèi)沒有成像顯微鏡，無法從外部觀察神經(jīng)活動，而科學(xué)家則可以。盡管大腦識別氣味這一神奇能力尚未被完全了解，但我們知道嗅球中的神經(jīng)元會向多個腦區(qū)投射其軸突（圖4）。其中一些區(qū)域負(fù)責(zé)對氣味自動做出反應(yīng)。當(dāng)動物遇到某種氣味預(yù)示存在危險時，例如當(dāng)老鼠遇到貓的氣味時，會自動激活“逃跑！”反應(yīng)。其他軸突從嗅球延展到學(xué)習(xí)發(fā)生的腦區(qū)，在那里，動物會學(xué)習(xí)基于遇到的氣味需要做出的具體行為反應(yīng)[3]。圖4 嗅覺系統(tǒng)的解剖和功能組織。（左側(cè)）氣味分子進入鼻子并與嗅覺感受神經(jīng)元上的受體結(jié)合。每個嗅覺感受神經(jīng)元僅表達(dá)一種嗅覺受體（不同顏色的“手指”）。嗅覺感受神經(jīng)元的軸突穿過鼻骨進入大腦中嗅覺系統(tǒng)的第一個中繼站——嗅球（黃色）。（右側(cè)）左側(cè)箭頭鏈接區(qū)域的特寫。（1）表達(dá)相同受體的嗅覺感受神經(jīng)元僅與某些氣味分子結(jié)合（將“綠色”的嗅覺感受神經(jīng)元示例的放大展示）；（2）表達(dá)相同受體的嗅覺感受神經(jīng)元（由顏色表示）分布在整個鼻上皮；（3）表達(dá)相同受體的嗅覺感受神經(jīng)元將其軸突延展到相同的嗅小球；（4）信息從嗅球傳遞到大腦的其他區(qū)域，這些區(qū)域負(fù)責(zé)自動或?qū)W習(xí)的行為（圖像改編自諾貝爾獎官網(wǎng)）。絕大多數(shù)人對氣味的反應(yīng)屬于第二種類型，即學(xué)習(xí)型反應(yīng)，而不是自動型反應(yīng)。人們對特定氣味賦予了學(xué)習(xí)后的含義，而這些個性化的含義會影響他們對氣味的反應(yīng)。例如，有人在第一次浪漫的約會時喝了紅酒，可能會學(xué)會將那種酒的氣味與愛的感覺關(guān)聯(lián)在一起。之后，當(dāng)再聞到紅酒的味道時，就會感到“興奮的蝴蝶”，聯(lián)想到所愛的人。這意味著每個人可能對特定氣味具有獨特的行為反應(yīng)，取決于他們以往對該氣味的經(jīng)歷（小貼士2）。我們中的一些人，聞到玫瑰就會聯(lián)想到美好的情感體驗（如愛情）；而對于其他人來說，玫瑰可能與紅顏色相關(guān)聯(lián)，而紅色可能與血液和恐懼相關(guān)。如果我們的大腦對同一種氣味分子有不同的反應(yīng)，那么當(dāng)我們聞到特定氣味時，我們實際上是否會感受到相同的氣味呢？隨著年齡的增長，我們的嗅覺能力會逐漸減弱：我們感知微弱氣味或區(qū)分氣味的能力會下降。導(dǎo)致這一情況的因素包括了嗅覺受體數(shù)量的減少以及大腦某些區(qū)域功能的降低。有趣的是，最近的研究表明，失去嗅覺是阿茲海默癥的前兆，并且可以較記憶相關(guān)癥狀提前10年以上診斷出這一疾病。假設(shè)一個從來沒有見過或聞過橙子的人問起你橙子聞起來什么味道，你能用言語描述嗎？
很可能無法描述——橙子就是橙子的味道，你通過聯(lián)想學(xué)會了認(rèn)識以及辨認(rèn)這種氣味。當(dāng)你見到一個橙子時，會同時聞到它的味道；即便在黑暗的環(huán)境中聞到它，你也能通過將氣味與橙子的樣子或“橙子”這一名稱聯(lián)系在一起，從而知道它是橙子。
從這個點上講，嗅覺與視覺本質(zhì)上是不同的。如果有人從來沒見過橙子，問你橙子長什么樣，你可以說它是圓的，橙色的，和是棒球差不多大，表面光滑等等。你能夠在自己大腦中創(chuàng)建一個物體的內(nèi)部圖像，但無法真正在大腦中創(chuàng)建一種氣味的內(nèi)部圖像。
如果我們不能用語言描述氣味，甚至不能在腦中建立氣味的內(nèi)部圖像，那么當(dāng)我們聞到橙子時，怎么知道你和我聞到的是同樣的氣味呢？答案是我們不知道！正如之前提到的，很可能當(dāng)你和我第一次聞到橙子時，我們在各自的大腦中激活了不同的神經(jīng)活動模式，但是我們兩人都將那種氣味與同樣的水果聯(lián)系在一起，因為我們都看到了橙子。除了將氣味與“橙子”這一物體關(guān)聯(lián)在一起之外，我們是否真的擁有相似的氣味感知體驗？也許，我們感知到的氣味可能是相較于我們在生命中所聞到的其他東西的。例如，橙子的氣味更像檸檬而不是咖啡，這對我們所有人來說都是正確的。這就意味著，個體感知氣味的相似之處可能是完全相對的，僅僅是我們都認(rèn)為某種特定的物體氣味更像某些物體，而不是其他物體。這提示我們，我們對氣味的感知不是絕對的——不像我們對紅色的感知，它是基于光的不變頻率。關(guān)于感知，有一個非常重要且復(fù)雜的問題尚未得到科學(xué)的解答。這個問題適用于嗅覺和所有其他感官，因此是非?；镜摹泄傩畔⒌慕忉屖侨绾伟l(fā)生的。
正如我們所討論的，當(dāng)大腦處理感官信息時，特定的一組神經(jīng)元產(chǎn)生了特定的電活動模式，通過神經(jīng)活動的模式在大腦中表征物質(zhì)世界。這些活動的模式可以在時間（何時發(fā)生）和空間（大腦何處位置發(fā)生）上變化?？梢哉f，整個物質(zhì)世界的豐富性和多樣性在某種程度上是通過大腦中特定時間和地點的特定神經(jīng)元群體的放電來實現(xiàn)的。對于科學(xué)家來說，這意味著兩件事：首先，大腦會抽象化物理現(xiàn)實；其次，大腦必須解釋這種抽象信息并賦予其意義。例如，外部世界的物體，比如一個橙子，被轉(zhuǎn)化為大腦中特定的電活動模式，然后大腦通過解釋和賦予意義來“理解”這種電活動（世界上有一個橙子）。但大腦必須以某種形式將這種電活動模式與“這是橙子的氣味；這使我感覺良好，因為它讓我想起幾年前參觀的果園……”等含義相關(guān)聯(lián)。目前，從大腦中的電活動到我們對其的解釋和意義之間的“神奇”躍遷仍然是一個未解之謎——我們尚未理解這是如何發(fā)生的。我認(rèn)為，這個“神奇”的步驟是未來神經(jīng)科學(xué)家應(yīng)該解決的下一個大難題。也許你會成為他們其中的一員？
致謝
感謝Noa Segev的采訪和共同撰稿，感謝Sharon Amlani繪制插圖，感謝Susan Debad對稿件進行的編輯。特別感謝Haran Shani-Narkiss提出的寶貴意見。
作者簡介
理查德·阿克塞爾（Richard Axel）教授是美國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系的分子生物學(xué)家。他于1947年出生于紐約布魯克林，身材高大，青少年時期就開始打籃球。隨后他在哥倫比亞大學(xué)學(xué)習(xí)文學(xué)，在那里接觸了分子生物學(xué)并成為一名研究助理。阿克塞爾教授進入約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，并于1971年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。后來，他回到哥倫比亞大學(xué)，追尋他對分子生物學(xué)的熱愛，并于1978年成為教授。他開發(fā)了基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，能夠?qū)⑼庠碊NA引入任何細(xì)胞，從而生產(chǎn)大量臨床重要的蛋白質(zhì)，促使了CD4基因的分離（CD4是艾滋病病毒HIV的細(xì)胞受體）。此后，他將分子生物學(xué)應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，揭示了一千多個與氣味感知有關(guān)的基因。在科學(xué)職業(yè)生涯中，阿克塞爾教授獲得了諸多獎項和榮譽，其中包括諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（2004年）、美國學(xué)術(shù)成就學(xué)會金盤獎（2005年）以及雙螺旋獎?wù)拢?007年）。他有兩個兒子亞當(dāng)和喬納森，他的妻子是洛克菲勒大學(xué)的行為遺傳學(xué)家科妮莉亞·巴格曼（Cori Bargmann）教授。
Olfactory System 嗅覺系統(tǒng)：負(fù)責(zé)嗅覺的感覺系統(tǒng)。Odorant 有氣味的物質(zhì)：氣味分子從物體中釋放出來，通過空氣傳播，進入你的鼻子。Nose Epithelium 鼻上皮：鼻子內(nèi)部后部上端參與嗅覺的組織。Receptor 受體：細(xì)胞上的一個分子，能與另一分子非常特異地相互作用，就像鎖和鑰匙一樣，并將這種相互作用轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的信號。Olfactory Sensory Neurons (OSNs) 嗅覺感受神經(jīng)元：含有氣味受體的神經(jīng)細(xì)胞，能將與氣味物質(zhì)的相互作用轉(zhuǎn)化為電信號，并傳遞到大腦。Neuron 神經(jīng)元：神經(jīng)細(xì)胞；大腦中主要的細(xì)胞類型。神經(jīng)元產(chǎn)生電信號并將其傳遞給其他神經(jīng)細(xì)胞。Axons 軸突：將電信號從一個神經(jīng)元傳遞到另一個神經(jīng)元的神經(jīng)纖維。Olfactory Bulb 嗅球：大腦中與嗅覺有關(guān)的第一個中繼站。它接收來自嗅覺感受神經(jīng)元的信息，并將氣味相關(guān)的信息傳遞到大腦的其他區(qū)域。Glomerulus 嗅小球：嗅球內(nèi)的一個區(qū)域，所有表達(dá)特定受體的嗅覺感受神經(jīng)元都聚集在此。
參考文獻(xiàn)：
[1] Duchamp-Viret, P., Duchamp, A., and Chaput, M. A. 2003. Single olfactory sensory neurons simultaneously integrate the components of an odour mixture. Euro. J. Neurosci. 18:2690–6. doi: 10.1111/j.1460-9568.2003.03001.x[2] Buck, L., and Axel, R. 1991. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell. 65, 175–87. doi: 10.1016/0092-8674(91)90418-X[3] Axel, R. 2005. Scents and sensibility: A molecular logic of olfactory perception (Nobel lecture). Angewandte Chemie Int. Edn. 44:6110–27. doi: 10.1002/anie.200501726[4] Mombaerts, P., Wang, F., Dulac, C., Chao, S. K., Nemes, A., Mendelsohn, M., et al. 1996. Visualizing an olfactory sensory map. Cell. 87:675–86. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81387-2[5] Wilson, R. I. 2013. Early olfactory processing in Drosophila: mechanisms and principles. Ann. Rev. Neurosci. 36:217. doi: 10.1146/annurev-neuro-062111-150533[6] Shalit, M., Guterman, I., Volpin, H., Bar, E., Tamari, T., Menda, N., et al. 2003. Volatile ester formation in roses. Identification of an acetyl-coenzyme A. Geraniol/citronellol acetyltransferase in developing rose petals. Plant Physiol. 131:1868–76. doi: 10.1104/pp.102.018572原標(biāo)題：諾獎得主談嗅覺：生命的氣味令人心曠神怡
轉(zhuǎn)載內(nèi)容僅代表作者觀點
不代表中科院物理所立場
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點擊舉報。
