沈陽藥科大學(xué)時(shí)間藥理研究室 110015 徐 峰 、李經(jīng)才
一、 褪黑素使用的歷史
褪黑素是松果腺分泌的主要激素，自從1958年Lerner從牛的松果腺提純，以后又合成出褪黑素以來，對松果腺及褪黑素的研究越來越廣而深入。特別是九十年代以來，在全球范圍內(nèi)，從生理、藥理作用及其機(jī)制，一直到褪黑素的臨床應(yīng)用，多學(xué)科、多領(lǐng)域、多層次展示了褪黑素的生物活性在褪黑素多方面調(diào)節(jié)作用中，對睡眠的調(diào)節(jié)作用顯得尤為突出，早在 50年代末，Lerner發(fā)現(xiàn)褪黑索后他自己便開始服甩 ，不久，人們就發(fā)現(xiàn)甩褪黑素200rag靜注產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用。此后，在71年，Anton—Tay等人靜注褪黑素 lOOmg，觀察到褪黑素的誘睡眠作用。Lerner等人報(bào)告，口服褪黑素lg連續(xù)28天，獲得較好的鎮(zhèn)靜作用。Cramer在 1974年，睡前靜注褪黑素50mg，觀察到其增強(qiáng)安定的作用，顯著減少精神活動，縮短睡眠潛伏期。據(jù)此結(jié)果，研究者們推測褪黑素有可能形成某種內(nèi)源性的睡眠易化系統(tǒng)。近年來，褪黑素甩于人體試驗(yàn)治療的報(bào)告更為普遺用于調(diào)節(jié)睡眠、治療時(shí)差反常和倒班身體不適等，均發(fā)現(xiàn)褪黑素對機(jī)體功能有重 要調(diào)節(jié)作用。
二 、人體褪黑素的分泌
人體松果腺分泌的主要激素是褪黑素。它是以色氨酸為原料在橙果腺細(xì)胞內(nèi)合成的。色氨酸被松果腺細(xì)胞攝取后，在色氨酸羥化酶的催化下，轉(zhuǎn)變成 5-羥色氨酸；后者在L-芳香氨基酸脫羧酶的作用下，形成5-羥色胺；N-乙酰轉(zhuǎn)移酶再將5-羥色胺催化成乙酰 5-羥色胺，爾后，在羥基吲哚-O-甲基轉(zhuǎn)移-酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)橥屎谒?。盡管人的眼、內(nèi)臟等器官也可合成褪黑素，然橙果腺的分泌褪黑素幾乎是循環(huán)血中褪黑素的唯一來源，切除松果腺導(dǎo)致血中的褪黑素濃度太幅降低，夜間高峰不再出現(xiàn)。一般認(rèn)為，夜間褪黑素濃度升高，是機(jī)體內(nèi)源晝夜節(jié)律信號的表現(xiàn)。褪黑素在肝臟代謝為6-羥褪黑素，再與硫酸根結(jié)合從尿排除。
正常血中褪黑素水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，即夜間濃度很高，而整個(gè)白天處于較低水平。這種分泌模式受松果腺交感神經(jīng)末稍調(diào)節(jié)，其釋放去甲腎上腺素，作甩于β受體，通cAMP激活N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(此酶是褪黑素合成的限速酶)，促進(jìn)褪黑素的分泌。去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑、β受體激動劑均可促進(jìn)褪黑素的合成；β受體阻斷劑則抑制褪黑素的產(chǎn)生對α1、α2 。受體有影響的藥物也可通過對β受體的調(diào)控作用，影響褪黑素的分泌。支配松果腺的交感神經(jīng)受哺乳類生物鐘下丘腦視交叉上核(SCN)的調(diào)節(jié)。scN的傳出纖維下行至脊髓其節(jié)后纖維經(jīng)頸上神經(jīng)節(jié)分布到松果腺。SCN還直接受視網(wǎng)膜下丘腦束的纖維間接受膝體下丘腦束的神經(jīng)纖維支配。
三、光對褪黑素分泌的調(diào)節(jié)
正常光照周期通過下丘腦視交叉上核(SCN)晝夜起搏點(diǎn)，作甩于晝夜節(jié)律系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)行為及生理功能的節(jié)律變化。在特定條件下，光對松果腺活動還可產(chǎn)生瞬時(shí)性效應(yīng)。嚙齒類動物，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶因光照而迅建失活，導(dǎo)致褪黑素的分泌受抑制。其半衰期35~50分鐘，與褪黑素的生物半衰期一樣。光的強(qiáng)度可影響褪黑素的合成，據(jù)報(bào)道300~30001ux的光照對褪黑素分泌均有抑制作用。由于光周期的影響，導(dǎo)致褪黑素晝夜節(jié)律變化。機(jī)體夜間暴露于光照條件下，生理節(jié)律的位相后移，而在黎明時(shí)分暴露光照，則引起位相提前。因此，光照不僅抑制褪黑素的分泌，而且還可改變褪黑素節(jié)律的時(shí)相。由于褪黑素的分泌主要在夜間黑暗期，因此，常稱其為黑暗激素。
四、褪黑素的生理功能
褪黑素的獨(dú)特作用是轉(zhuǎn)換光周期信號，來調(diào)節(jié)機(jī)體的晝夜及季節(jié)周期，使之與日照長短同步。動物褪黑素分泌的晝夜和季節(jié)模式展示環(huán)境暗時(shí)相的長短，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體的生理功能和行為變化。其機(jī)制可能在于，褪黑素作用于其在SCN及垂體結(jié)節(jié)部的結(jié)合位點(diǎn)。迄今除雪貂外，幾乎所有物種SCN的褪黑素結(jié)合位點(diǎn)在調(diào)節(jié)機(jī)體的晝夜節(jié)律方面都起重要作用。而垂體結(jié)節(jié)部的褪黑素結(jié)合位點(diǎn)可能與季節(jié)變化相關(guān)，因其只在季節(jié)性繁殖動物的種類中存在。
褪黑素的結(jié)合位點(diǎn)具有生理受體的特性(具有飽和性、可逆結(jié)合、低密度、與藥物反應(yīng)特異性 、分布限制性)。褪黑素在較低循環(huán)濃度時(shí)，對受體的親和力較大。褪黑素受體最近從爪蟾的皮膚黑素細(xì)胞以及從倉鼠、羊和人身體有關(guān)部位克隆出來。褪黑素受體存在于動物的各種組織中，且分為不同的亞型。提示褪黑素的作用具有不同的靶細(xì)胞。人類的生理季節(jié)變化表現(xiàn)不十分明顯，褪黑素的調(diào)節(jié)展示多方面作用。如，做為標(biāo)志節(jié)律，通過其自身對光照反應(yīng)的晝夜節(jié)律，校準(zhǔn)其它生物節(jié)律的位相；通過調(diào)節(jié)下丘腦一垂體一性腺、甲狀腺、腎上腺等軸的功能，間接或直接影響機(jī)體各種內(nèi)分泌組織的活動；對機(jī)體青春期、生殖行為及物質(zhì)代謝產(chǎn)生重要影響。褪黑素還可通過神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)制及對靶細(xì)胞的直接作用誘導(dǎo)睡眠、調(diào)節(jié)體溫、增強(qiáng)免疫、抗應(yīng)激和淬滅自由基等。此外，褪黑素對心血管活動、消化、血小板聚集等生理過程亦產(chǎn)生影響。
五、褪黑素的藥理作用
褪黑素可通過口服、靜注、噴鼻及口腔粘膜等途徑給藥?？诜o藥后，1小時(shí)達(dá)峰值，爾后進(jìn)入消除相，其半衰期為30~50分鐘；靜脈或鼻粘膜給藥，峰值濃度出現(xiàn)得更早。褪黑素濃度的這種迅速變化，與其生理狀態(tài)下的夜間升降明顯不同，其內(nèi)源性變化類似于持續(xù) 10～14小時(shí)的正弦曲線的上半部分。
迄今為止，褪黑素模擬生理模式給藥的報(bào)導(dǎo)較步。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，將褪黑素20 在下午連續(xù)3小時(shí)靜滴，導(dǎo)致當(dāng)時(shí)褪黑素的血濃度明顯升高，井引起內(nèi)源性褪黑素分泌的位相提前。將褪黑素2mg溶于玉米油井裝入明膠膠囊制成緩釋制劑，其達(dá)峰時(shí)間從30~50分延緩到5～7小時(shí)，同時(shí)，褪黑素峰值濃度的持續(xù)時(shí)間亦發(fā)生明顯變化。褪黑素的血藥濃度還受進(jìn)食的影響。禁食一夜后，口服褪黑素，出現(xiàn)一個(gè)明顯的雙峰。而早餐后再服用褪黑素，則第二個(gè)峰消失。用合有褪黑素0．5~2mg的口腔粘膜貼片，獲得了持續(xù)的褪黑素濃度升高，即使是小量的褪黑素，其血藥濃度也遠(yuǎn)高于生理濃度，其含量升高模式卻頗象正常褪黑素夜間升高的情況。
褪黑素給藥是相當(dāng)安全的，大鼠口服給藥的D50。大于3000mg／kg，且不具有致突變性。5名高黑色素皮膚的白種人，口服褪黑素lg／天，連續(xù) 30天，未見明顯的副作用發(fā)生，對眼、肝、腎、骨髓的全面檢查，未見有明顯毒性反應(yīng)，然用藥者瞌睡增加。褪黑素的正常用量是睡前服用 0．5～5mg。褪黑素短期用藥后對機(jī)體的內(nèi)分泌系統(tǒng)沒有顯著影響，用藥后皮質(zhì)醇，ACTH，GH，LH，TSH， FSH，睪酮籌均沒有顯著變化。也有報(bào)告褪黑素5mg口服30天引起 PRL水平的增加， 8mg褪黑素口服也可促進(jìn)PRL的生成。然而，早晨褪黑素給藥卻不影響PRL水平。甚至 240mg褪黑素口服也不影響。對GH也有相反的報(bào)告，Valcavj(1987)用 500rag褪黑 素口服 ，測得 GH濃度明顯升高。
服用褪黑素后，報(bào)快產(chǎn)生催眠作用及整合效應(yīng)。Arendt報(bào)導(dǎo)褪黑素對睡眠時(shí)問及疲勞的影響。服0.5mg褪黑素，產(chǎn)生的血藥濃度曲線剛好與光照引起的效應(yīng)相反，從而產(chǎn)生一種對褪黑素節(jié)律的調(diào)制效應(yīng)。即褪黑素在下午或晚上給藥，產(chǎn)生位相提前，而在清晨給藥，位相滯后”。
Vollrath在中午，以0．1~10mg劑量給予褪黑素，可降睡眠潛伏期及口腔溫度，聽覺反應(yīng)能力下降。其中，兩倒最低劑量褪黑素給藥后，引起的血藥濃度變化，與未治療者的夜間褪黑素濃度升高類似。同時(shí)人們也觀察到，在剝奪睡眠實(shí)驗(yàn)，光照導(dǎo)致褪黑素分泌抑制，同時(shí)也使睡眠時(shí)間明顯減少?？梢?，褪黑素對覺醒一睡眠周期的影響，可能與其催眠作用及其節(jié)律調(diào)制作用密切相關(guān)，亦與體溫降低效應(yīng)有聯(lián)系。揭示褪黑素的夜間濃度升高，為正常睡眠開始的信號。An-ton-Tey每天早晨給6名受試者服用1g褪黑素連續(xù)6天，發(fā)現(xiàn)受試者的REM睡眠時(shí)間延長，I期睡眠的比例增加，Ⅳ期睡眠比例減少。Arendt在 17：O0點(diǎn)給成年志愿者服用褪黑素2rag，受試者述及疲倦感，5mg 褪黑素于 23；OO點(diǎn)給藥，可延長REM潛伏期0”。
六，藥物對機(jī)體褪黑素生成的影響
促進(jìn)去甲腎上腺素活性的藥物，增加褪黑素的分泌，β受體阻滯劑及α受體激動劑則降低褪黑素的分泌。芳香 L-氨基酸脫羧酶抑制劑卡比多巴，通過抑制5-羥色胺的脫羧，干擾褪黑素的合成。當(dāng)它與左旋多巴合用于柏金森氏癥患者時(shí)，唯一的不良影響是使褪黑素的節(jié)律出現(xiàn)位相提前，但對褪黑素的夜間峰值濃度沒有顯著影響。單胺氧化酶A選擇性抑制劑，導(dǎo)致早晨褪黑素的濃度增加，但β型單胺氧化酶抑制劑無此作用。這種效應(yīng)可能是繼發(fā)于5-羥色胺或去甲腎上腺素的升高。當(dāng)把大鼠的上頸神經(jīng)節(jié)切除后，此抑制劑的效應(yīng)消失。苯二氟革類藥可引起夜間褪黑素濃度下降，短效苯=氨革類藥物 trlazolam可引起位相漂移并延長倉鼠的晝夜局新。對人，它與長效安定類產(chǎn)生的抑制效應(yīng)不同，但可使褪黑素的夜間峰值延長45 ～6O分鐘。治療牛皮癬的 5一甲氧基補(bǔ)骨脂素 可使動物和人的夜間褪黑素濃度升高 。進(jìn)一步研究認(rèn)為，其效應(yīng)可能是降低褪黑素消除率的結(jié)果。服用色氨酸可升高血中褪黑素濃度，動物實(shí)驗(yàn)表明，色氨酸的這種效應(yīng)可能不在于促進(jìn)松果腺的褪黑素合成，而是增加胃腸道褪黑素的合成。
七、褪黑素對精神及睡眠障礙的影響
動物實(shí)驗(yàn)表明施予褪黑素后，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，動物的自發(fā)活動次數(shù)減少。與催眠藥同用，則顯著延長其催眠時(shí)間。小鼠20mg／kg腹腔注射，可延長戊巴比妥及巴比妥的催眠時(shí)間；大于200mg／kg劑量可拈抗電休克及致痙劑引起的驚厥。人體服用褪黑素產(chǎn)生同樣的作用，褪黑素對不同原因引起的睡眠障礙均有一定的調(diào)節(jié)作用。
1． 睡眠障礙的晝夜節(jié)律
文獻(xiàn)報(bào)道，褪黑素的最理想作用是治療睡眠節(jié)律障礙，包括睡眠位相滯后障礙、時(shí)差反常、倒班作業(yè)引起的睡眠障礙、盲人及腦損傷者的睡眠障礙。
(1) 時(shí)差反常
時(shí)差反常是由于跨幾個(gè)時(shí)區(qū)飛行后，機(jī)體適應(yīng)原來環(huán)境的晝夜節(jié)律不能立即調(diào)整以適應(yīng)新的環(huán)境周期，而出現(xiàn)的一組癥候群。諸如睡眠一覺醒周期、體溫、激素分泌 (皮質(zhì)醇、褪黑素等)晝夜節(jié)律失同步，幾天后，才逐漸與新的環(huán)境周期合拍(每天漂移1.5小時(shí))。在再適應(yīng)過程中，機(jī)體各個(gè)節(jié)律的位相仍然保持原來相對位置。如在暗時(shí)相后，暴露于陽光或明亮燈光，可以加速對新環(huán)境的適應(yīng)。褪黑素1～5mg口服，可促進(jìn)機(jī)體節(jié)律的再適應(yīng)，使時(shí)差反應(yīng)綜合癥的癥 明顯減輕(即睡眠障礙、疲倦及神經(jīng)活動效率的下降得以改善)。Arendt給 17名，Petrie給2O名國際旅行的志愿者口服5mg褪黑素連續(xù)3天，顯著減輕時(shí)差反應(yīng)癥狀。
(2) 倒班作業(yè)引起的睡眠障礙
倒班作業(yè)引起的睡眠障礙，也是機(jī)體內(nèi)在生物節(jié)律與環(huán)境周期失同步的結(jié)果。由于機(jī)體不能迅速適應(yīng)倒班的環(huán)境變化，從而出現(xiàn)睡眠障礙。正象光有利于時(shí)差反常者適應(yīng)新環(huán)境一樣，倒班作業(yè)人員在工作前處于黑暗狀態(tài)一段時(shí)間，工作時(shí)暴露于亮光，有助于機(jī)體的再適應(yīng)。給值夜班的警察在欲睡前，口服5mg褪黑素，則易化其睡眠過程并提高值班時(shí)的警覺性。
光照擾亂是人們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常遇到的現(xiàn)象，如跨時(shí)區(qū)飛行、倒班作業(yè)，使機(jī)體內(nèi)源性生物節(jié)律快速與環(huán)境周期失同步，從而產(chǎn)生情緒反應(yīng)、睡眠障礙，引起反應(yīng)遲鈍、工作效率降低，運(yùn)動員的競技狀況下降，易于發(fā)生工傷事故。光擾亂越厲害，機(jī)體的反應(yīng)就越重。機(jī)體至少要經(jīng)過七天方能調(diào)整與適應(yīng)新的周期。給予褪黑素可加速機(jī)體對新環(huán)境的適應(yīng)，顯著改善光擾亂引起的癥狀。Arendt給17名從舊金山飛往倫敦的健康志愿者者服用褪黑素，顯著改善了他們的時(shí)差反應(yīng)癥狀，用藥者的智力測驗(yàn)成績明顯提高。美國總統(tǒng)尼克松訪華時(shí)，在夏威夷做短暫留，就是為了減少時(shí)差反應(yīng)。倒班作業(yè)人員服用褪黑素，可顯著提高夜班時(shí)的清醒度，減緩倒班工作給機(jī)體造成的影響。
為觀察光擾亂對機(jī)體機(jī)能的影響，我們將光暗周期頻繁顛倒，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，光制顛倒引起小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)下降達(dá)5O、淋巴細(xì)胞百分率、中性粒細(xì)胞吞噬功能及血清溶血素水平均大幅度降低。光制改變導(dǎo)致艾氏腹水瘤荷瘤鼠的壽命短。S 180荷瘤鼠體重下降，腫瘤生長迅速，外周血白細(xì)胞數(shù)及骨髓粒細(xì)胞數(shù)均下降。果蠅活動能力下降，在冷應(yīng)激條件下的存活率明顯降低，壽命縮短。同時(shí)給予褪黑素 明顯對抗光制改變的影。褪黑素使白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞百分率及中性粒細(xì)胞吞噬活性均恢復(fù)到正常水平。亦使血清溶血素值顯著升高。使腹水瘤鼠生存期延長。實(shí)體瘤動物的體重增加，瘤重減少，白細(xì)胞數(shù)及骨髓粒細(xì)胞數(shù)均增高。將褪黑素?fù)饺牍壟囵B(yǎng)基中，果蠅的飛翔次數(shù)明顯增多，抗應(yīng)激能力顯著增強(qiáng)，壽命亦顯著延長。此結(jié)果提示光制顛倒降低機(jī)體的抵抗力，而褪黑素具有一定的對抗作用。
光照周期是生命活動最主要的物理環(huán)境，作為外源性同步因子，晝夜光暗信號將體內(nèi)眾多固有生理節(jié)律導(dǎo)引到其自身的周期上來。在導(dǎo)引過程中，松果腺起著重要作用，其激素褪黑素為機(jī)體生物鐘的內(nèi)源性同步因子，將光暗周期信號傳遞到視交叉上核(哺 乳類生物鐘)，使機(jī)體內(nèi)源性節(jié)律與環(huán)境周期一致。光照擾亂，首先使機(jī)體的標(biāo)志節(jié)律褪黑素的晝夜節(jié)律發(fā)生改變，進(jìn)而引起其他節(jié)律的變化及機(jī)體功能下降。褪黑素的補(bǔ)充加強(qiáng)了其將內(nèi)源性節(jié)律 對環(huán)境周期的同步效應(yīng)，從根本上解決了光擾亂給機(jī)體帶來的不良影響。褪黑素的這種作用，對于提高國際交往的精度，改善客場比賽運(yùn)動員的競技狀態(tài)，提高倒班作業(yè)人員的工作質(zhì)量及安全生產(chǎn)，有重要意義。
(3) 睡眠位相后移
睡眠位相后移的睡眠障礙癥狀類型有①長期的入睡困難；②易醒；③長期睡眠障礙而未能治療者。對于這種睡眠位相后移者，可采用時(shí)間醫(yī)學(xué)治療。其作法是，讓患者每天都比前一天晚睡一會，一直到睡眠發(fā)生在自己想睡的時(shí)間為止。最近有人早晨用強(qiáng)光照射的辦法使睡眠位相提前，成功地治療了入睡困難及早醒的患者。夜晚在19，30或22-00時(shí)，服用 5mg褪黑素，可顯著使睡眠位相蹄提前，此后，對這種睡眠障礙有很好治療作用。
(4) 盲人的睡眠障礙
某些盲人有周期性睡眠障礙，其原因是由于一些盲人的生物節(jié)律(包括睡眠一覺醒節(jié)律)是自激運(yùn)行的，不能與環(huán)境周期同步，這樣的個(gè)體白天睡眠與褪黑素分泌高峰有關(guān)。睡眠的節(jié)律常常與體溫、皮質(zhì)素的節(jié)律一起自激運(yùn)行。對這種人，光無法調(diào)節(jié)其體內(nèi)生物鐘的活動，其生物鐘的自激周期常常大于24小時(shí)，褪黑素的分泌及睡眠的產(chǎn)生要逐日向后推遲。從而導(dǎo)致周期性睡眠障礙。使睡眠周期與環(huán)境失同步。夜間用褪黑素治療可調(diào)制睡眠覺醒周期及褪黑素節(jié)律，從而改善這些患者的睡眠障礙。給患者每日服用褪黑素5mg，連服31天，可將入睡時(shí)間穩(wěn)定，但不影響體溫及皮質(zhì)醇的節(jié)律。給盲人夜晚口服褪黑素20rag，可使其睡眠時(shí)間不再漂移且消除其白天的睡眠。
(5) 兒童腦損傷引起的睡眠障礙
多發(fā)性腦損傷的兒童常伴有周期性睡眠障礙，這可能是睡眠覺醒周期與環(huán)境光照失同步的表現(xiàn)。這種障礙可在早晨用強(qiáng)光照射或服用 2~20mg褪黑素而得到緩解。
2． 其它睡眠 障礙
不伴有晝夜節(jié)律異常的睡眠障礙不伴有晝夜節(jié)律異常的睡眠障礙常常被研究者們忽略。給13名這種患者在晚上22；00時(shí)口服75mg褪黑素，連續(xù)7天。從單盲、安慰劑對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，褪黑素使總的睡眠時(shí)間延長，同時(shí)也增加白天的警覺性。這與一般催眠藥的作用是不同的，褪黑素導(dǎo)引的是自然睡眠，睡眠后次日身體清爽。而催眠藥是達(dá)不到這種效果的。10名長期失眠患者，用低劑量褪黑素(3或 Stag)治療，雖然患者反映，用藥后睡眠時(shí)間短了，但主觀睡眠質(zhì)量卻大大改善。另外，給睡眠時(shí)相后滯患者服用5rag褪黑素的實(shí)驗(yàn)也報(bào)告總的睡眠時(shí)間縮短。高劑量褪黑素可顯著延長總的睡眠時(shí)間。MacFlane給予 75mg褪黑素，使患者產(chǎn)生持續(xù)的高血藥濃度，從而使睡眠時(shí)間顯著延長。
（2）年齡相關(guān)的睡眠障礙
隨著人體老化，睡眠節(jié)律被打亂，表現(xiàn)為睡眠時(shí)易醒，而白天易睡。人們已經(jīng)注意到體內(nèi)褪黑素濃度隨衰老而下降，體溫節(jié)律的振幅也同樣在下降。老年人的睡眠障礙與尿中排除的褪黑素代謝產(chǎn)物褪黑素 6硫酸加和物的降低相關(guān)。不具有睡眠障礙的老年人，則不表現(xiàn)出褪黑素的排泄障礙。這提示夜間黑素排泄與失眠間存在一定的因果關(guān)系最近，安慰劑交叉對照初步實(shí)驗(yàn)顯示，褪黑素對老年人的入睡困難有改善作用。
(1) 應(yīng)用β阻滯劑引起的睡眠障礙
應(yīng)用口阻滯劑后，褪黑素的夜間高峰消失而產(chǎn)生失眠，可視為該類藥物的副作用。服用心得安等β阻滯劑的高血壓患者的研究揭示，所有用藥者的褪黑素濃度均降低，以用 metoprolo!者最為顯著。此組患者睡眠擾亂得最厲害。這種擾亂與褪黑素濃度的降低密切相關(guān) 。
在對老年及應(yīng)用口阻滯劑者引起睡眠障礙的治療中，應(yīng)注意的是褪黑素的給藥應(yīng)模擬其 自然節(jié)律。
(2) 抑郁癥及相關(guān)精神障礙
褪黑素與抑郁癥等精神系統(tǒng)疾病有密切的關(guān)系，抑郁癥患者的血內(nèi)褪黑素濃度降低， 食欲不振者的褪黑素濃度升高，憂郁癥、躁狂患者均伴有槎黑素濃度的變化。按一定的方法給予褪黑素對這些疾病有較好的治療作用。
八、作用機(jī)制的研究
褪黑素的催眠作用機(jī)制，似與增加腦內(nèi)氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，氨基丁酸是抑制性中樞遞質(zhì)，褪黑素可能是通過增加腦內(nèi)7一氨基丁酸遞質(zhì)的含量而產(chǎn)生的中樞抑制效應(yīng)。維生素 β是谷氨酸脫羧酶的輔酶，可促使谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘被∷?，與褪黑素同用可增強(qiáng)褪黑素的催眠效果。
