現(xiàn)代社會，人們因白天忙于工作與日常事務，夜晚試圖通過熬夜來為自己爭取更多的娛樂休息時間。然而熬夜等不良生活習慣卻會給身體帶來生物鐘紊亂、免疫力低下等危害，提高各種慢性代謝性疾病的患病風險。目前，生物鐘紊亂已成為慢性代謝性疾病患病率顯著升高的新危險因素之一[1]。長期以來，人們對“生物鐘”現(xiàn)象早已習以為常，但對其具體的分子機制不甚了解。直至2017年，美國遺傳學家杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（Michael W. Young）因發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律的分子機制榮獲諾貝爾獎，人們對生物鐘才有了進一步的了解。
生物鐘又稱為晝夜節(jié)律，是機體內(nèi)以24 h為周期的行為、生理和分子的周期變化。負責調(diào)控生物鐘的中央時鐘位于下丘腦視交叉上核，其感知接收光信號后通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)向外周生物鐘傳遞信息[2]。外周時鐘主要位于心、肺、肝、腎、骨骼肌等器官組織中，對睡眠、飲食等生理活動做出一定反應[3]。
在晝夜節(jié)律的反饋環(huán)路中，腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運樣蛋白1基因（brain and muscle arnt-like 1，Bmal1）是哺乳動物時鐘節(jié)律調(diào)節(jié)因子（circadian locomotor output cycles kaput，Clock）的分子伴侶，兩者共同作為活化因子調(diào)控晝夜節(jié)律[4]。具有bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域的BMAL1、CLOCK蛋白結(jié)合形成異源二聚體，作為反饋環(huán)路的正性調(diào)控元件，從E盒位點來激活周期基因（period，Per1、Per2、Per3）和隱花色素基因（cryptochrome，Cry1、Cry2）并誘導Per、Cry進行轉(zhuǎn)錄翻譯[4]。而后PER/CRY復合物在細胞質(zhì)積聚后進入細胞核，抑制CLOCK與BMAL1二聚體的轉(zhuǎn)錄活性，進而抑制自身的轉(zhuǎn)錄翻譯[5]，由此形成一條以24 h為周期的“轉(zhuǎn)錄-翻譯-翻譯后反饋抑制”的負反饋環(huán)路（transcriptional-translational feedback loop，TTFL）[6]。同時，啟動子上具有E盒位點的其他生物鐘靶基因，在BMAL1/CLOCK的調(diào)控下可進行轉(zhuǎn)錄且呈一定節(jié)律性表達，這些基因被稱為時鐘控制基因（clock controlled genes，CCGs）[7]。生物鐘中樞調(diào)控及反饋環(huán)路[8]
機體諸多生理活動均受到生物鐘的調(diào)節(jié)，如糖脂代謝、胰島素分泌、學習記憶等。糖尿病、高血壓、脂肪肝等疾病的發(fā)病多與中樞及外周生物鐘調(diào)控有關(guān)，統(tǒng)稱為“晝夜節(jié)律綜合征”[1]。研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)護人員等從事輪班工作的人群糖脂代謝能力較差，導致其過度肥胖及糖尿病等患病風險較高[9]。因此，晝夜節(jié)律紊亂與代謝性疾病之間的關(guān)系可能是雙向的——代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展伴隨著紊亂的晝夜節(jié)律；而生物鐘紊亂則會加速惡性循環(huán)，促進代謝功能障礙。
晝夜節(jié)律紊亂與相關(guān)代謝性疾病[10]
運動作為一種非藥物治療手段可調(diào)控機體晝夜節(jié)律以調(diào)節(jié)各系統(tǒng)的生理活動，從而預防與減緩多種代謝性疾病的發(fā)病進程。研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的小鼠進行自主轉(zhuǎn)輪運動后骨骼肌中BMAL1和CLOCK的蛋白質(zhì)含量增加，通過參與維持其能量代謝穩(wěn)態(tài)，減緩小鼠肥胖發(fā)展[11]。受試者經(jīng)45 min單腿抗阻運動后6 h和18 h，股四頭肌內(nèi)Bmal1、Cry1、Per2基因的mRNA水平顯著升高，同時糖代謝相關(guān)基因表達改變，提高代謝能力[12]。由此表明，有氧運動與抗阻運動均可直接調(diào)節(jié)人體骨骼肌Bmal1表達。
運動重置生物鐘改善血管與骨骼肌功能障礙[13]
更有趣的是，不同時間段的鍛煉對受試者產(chǎn)生的生物鐘效應不同。對于晝夜節(jié)律嚴重紊亂的“夜貓子”來說，晨練與晚訓均可得到顯著的代謝效果；而對于“早起鳥”，夜晚的運動鍛煉則會延遲其晝夜節(jié)律相位[14]。具有代謝障礙的人群在下午運動獲得的代謝收益較晨練好，糖脂代謝能力得到顯著提高[15]。因此，基于時間類型的個性化運動處方更有利于調(diào)控生物鐘，改善機體代謝能力。
不同時間段鍛煉對不同人群的晝夜節(jié)律相位影響[14]
近年來，利用生物鐘防治慢性代謝性疾病已得到廣泛關(guān)注。運動訓練、膳食和生物鐘相結(jié)合的綜合干預對機體代謝調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極作用，但單因素的運動干預對生物鐘的影響研究尚少，且運動干預對外周器官組織生物鐘調(diào)控的分子機制尚未明確。運動作為疾病防治的非藥物性手段，可調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達，兩者的有機結(jié)合有望成為防治與改善慢性代謝性疾病的新靶點。（詳情請點擊下方閱讀原文）
[1]Zimmet P, Alberti K, Stern N, et al. The circadian syndrome: is the metabolic syndrome and much more!. J Intern Med, 2019, 286(2): 181-191[2]Reppert S M, Weaver D R. Coordination of circadian timing in mammals. Nature, 2002, 418(6901): 935-941[3]Bartness T J, Song C K, Demas G E. SCN efferents to peripheral tissues: implications for biological rhythms. J Biol Rhythms, 2001, 16(3): 196-204[4]Gekakis N, Staknis D, Nguyen H B, et al. Role of the CLOCK protein in the mammalian circadian mechanism. Science, 1998, 280(5369): 1564-1569[5]Padmanabhan K, Robles M S, Westerling T, et al. Feedback regulation of transcriptional termination by the mammalian circadian clock PERIOD complex. Science, 2012, 337(6094): 599-602[6]Ye R, Selby C P, Chiou Y Y, et al. Dual modes of CLOCK:BMAL1 inhibition mediated by Cryptochrome and Period proteins in the mammalian circadian clock. Genes Dev, 2014, 28(18): 1989-1998[7]Mazzoccoli G, Pazienza V, Vinciguerra M. Clock genes and clock-controlled genes in the regulation of metabolic rhythms. Chronobiol Int, 2012, 29(3): 227-251[8]Borrmann H, Mckeating J A, Zhuang X. The circadian clock and viral infections. J Biol Rhythms, 2021, 36(1): 9-22[9]Sharma A, Laurenti M C, Dalla Man C, et al. Glucose metabolism during rotational shift-work in healthcare workers. Diabetologia, 2017, 60(8): 1483-1490[10]Hou Y, Liu L, Chen X, et al. Association between circadian disruption and diseases: a narrative review. Life Sci, 2020, 262:118512[11]Dalbram E, Basse A L, Zierath J R, et al. Voluntary wheel running in the late dark phase ameliorates diet-induced obesity in mice without altering insulin action. J Appl Physiol (1985), 2019, 126(4): 993-1005[12]Zambon A C, Mcdearmon E L, Salomonis N, et al. Time- and exercise-dependent gene regulation in human skeletal muscle. Genome Biol, 2003, 4(10): R61[13]Silva B S A, Uzeloto J S, Lira F S, et al. Exercise as a peripheral circadian clock resynchronizer in vascular and skeletal muscle aging. Int J Environ Res Public Health, 2021, 18(24): 12949[14]Thomas J M, Kern P A, Bush H M, et al. Circadian rhythm phase shifts caused by timed exercise vary with chronotype. JCI Insight, 2020, 5(3): e134270[15]Mancilla R, Brouwers B, Schrauwen-Hinderling V B, et al. Exercise training elicits superior metabolic effects when performed in the afternoon compared to morning in metabolically compromised humans. Physiol Rep, 2021, 8(24): e14669陜西師范大學體育學院運動與心血管健康研究室碩士研究生，主要研究方向為細胞因子與缺血性心臟保護及運動干預。
《生物化學與生物物理進展》是國內(nèi)外公開發(fā)行的全國性學術(shù)期刊, 由中國科學院生物物理研究所和中國生物物理學會共同主辦。主要報道生物化學、分子生物學、生物物理學及神經(jīng)科學等領(lǐng)域的國內(nèi)外最新進展, 設(shè)有微型述評、綜述與專論、研究報告、技術(shù)與方法、研究快報等十幾個欄目。《生物化學與生物物理進展》創(chuàng)刊于1974年。始終以推動生命科學發(fā)展和促進國家經(jīng)濟建設(shè)為宗旨，不斷提高學術(shù)、編輯和出版質(zhì)量。經(jīng)過三十余年的不懈努力,已成為出版質(zhì)量精良，在我國生命科學、基礎(chǔ)醫(yī)學及其他相關(guān)領(lǐng)域具有一定影響、深受廣大讀者歡迎及專家好評的學術(shù)期刊。被SCI、CA、俄羅斯文摘等國際權(quán)威檢索系統(tǒng)收錄。曾多次榮獲國家級或?。ú浚┘壠诳劇?/span>
本站僅提供存儲服務，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點擊舉報。
