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抵抗衰老，延長健康壽命，一直是醫(yī)學(xué)工作者的最高理想。衰老的本質(zhì)是長年的損傷積累和機(jī)體修復(fù)功能的下降，臨床表現(xiàn)為代謝病、腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病的高發(fā)。

如何才能更有效地抵抗衰老？

最近，國際著名期刊《自然通訊》在線發(fā)表了一篇重磅文章，系統(tǒng)地闡述了生物鐘在抗衰老中的重要價(jià)值。

doi: 10.1038/s41467-021-22922-6.

生物鐘，又叫生物節(jié)律，它包括了飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)等一系列的周期性生命活動(dòng)。2017年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，更是頒給了生物鐘領(lǐng)域的三位科學(xué)家，將生物節(jié)律研究推向了前沿。

https://www.nobelprize.org

飲食節(jié)律

固定的時(shí)間段進(jìn)食，以及每日進(jìn)食量的基本穩(wěn)定是人類的兩大特征。然而，隨著全天候可獲取食物的普及，目前有50%以上的人每天進(jìn)食周期超過15小時(shí)。進(jìn)食時(shí)間紊亂尤其是夜間進(jìn)食，即使總熱量不變，也更容易出現(xiàn)衰老相關(guān)的代謝疾病。

研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食時(shí)間的提前，例如醒后30分鐘內(nèi)進(jìn)食，可以有效緩解衰老表型，使血糖和血壓的晝夜波動(dòng)幅度降低，氧自由基等活性氧簇減少，抗氧化酶活性增強(qiáng)。

并且，高熱量食物攝入的時(shí)間前移，如早餐比晚餐更豐盛，可以更有效地改善糖耐量，降低下丘腦腹外側(cè)核饑餓中樞的腦電活躍度，并增加食物熱效應(yīng)，減少熱能的脂肪轉(zhuǎn)化。

營養(yǎng)素與生物鐘的聯(lián)系。doi: 10.1038/s41467-021-22922-6

對(duì)于進(jìn)食的時(shí)間，研究顯示下午3點(diǎn)后不再進(jìn)食主餐，可以改善機(jī)體代謝水平，延緩衰老的發(fā)生。而下午4點(diǎn)后再吃晚餐，可能會(huì)對(duì)抗衰老不利，因?yàn)檫@對(duì)血糖血脂和血壓的控制造成了影響。

每日進(jìn)食總量的穩(wěn)定同樣重要。適度限制總熱量可以改善多種健康指標(biāo)，包括降低熱能脂肪轉(zhuǎn)化、降低心血管疾病和癌癥的發(fā)病率、降低胰島素-Akt-FOXO 信號(hào)通路活性等。對(duì)日本沖繩的百歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，他們一生中的大部分時(shí)間都堅(jiān)持了熱量攝入限制，表明熱量限制對(duì)長壽有益。

限制熱量攝入改善衰老相關(guān)疾病。doi: 10.1038/s41467-021-22922-6

熱量攝入限制也可以增強(qiáng)幾種衰老相關(guān)疾病的療效。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，限制熱量攝入可以增強(qiáng)腫瘤鉑類化療的敏感性，減少毒副作用；生酮飲食會(huì)增加慢波睡眠并減少快速眼動(dòng)睡眠，從而改善睡眠節(jié)律；素食為主的飲食中發(fā)現(xiàn)，低甲硫氨酸含量通過增加 FGF-21的循環(huán)水平來改善代謝。

睡眠節(jié)律

睡眠/覺醒周期是很顯而易見的生物節(jié)律。美國國家睡眠基金會(huì)建議，成年人（18~64歲）每天睡眠時(shí)間7~9小時(shí)，65歲以上的老年人每天睡眠時(shí)間7~8小時(shí)。但報(bào)告顯示，有30%以上的成年人每天的睡眠時(shí)間不足6小時(shí)。

推薦睡眠時(shí)間。https://www.sleepfoundation.org

而且，睡眠時(shí)間的紊亂，如夜班后補(bǔ)覺、倒時(shí)差等行為，如果很頻繁的話，會(huì)明顯加速衰老進(jìn)程。睡眠節(jié)律紊亂會(huì)降低機(jī)體的葡萄糖代謝功能，使代謝疾病發(fā)病率大大增加。這是因?yàn)椋耆虿糠中运邉儕Z后，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加，皮質(zhì)醇和生長激素的晝夜節(jié)律混亂，瘦素的水平下降，這樣會(huì)導(dǎo)致日能量攝入平均增加約 385 大卡。

睡眠紊亂還會(huì)導(dǎo)致大腦衰老，伴隨著神經(jīng)通路中斷和腦萎縮，使得大腦啟動(dòng)和維持睡眠的能力降低，從而進(jìn)入惡性循環(huán)。研究表明，睡眠腦電圖中的低慢波反映了睡眠深度，在睡眠節(jié)律紊亂的年輕人中，這種低慢波更普遍，而這種波形的增加其實(shí)是老年人睡眠的特征。

年輕人和老年人的睡眠節(jié)律。doi: 10.1016/j.neuron.2017.02.004

晝夜節(jié)律紊亂和血清素的改變也有關(guān)。血清素在睡眠調(diào)節(jié)中起著重要作用，人類大腦中血清素受體數(shù)量隨著年齡的增長而減少，紊亂的睡眠會(huì)使這一進(jìn)程加速。

運(yùn)動(dòng)節(jié)律

日出而作，日落而息，這是寫入人類基因的健康活動(dòng)規(guī)律。而現(xiàn)代人缺乏運(yùn)動(dòng)不僅會(huì)導(dǎo)致精神懶惰，更會(huì)加速機(jī)體的衰老。規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)已被證明可以改善認(rèn)知和記憶，并促進(jìn)大腦的結(jié)構(gòu)和功能的可塑性，一定程度上可以逆轉(zhuǎn)衰老的大腦功能。

運(yùn)動(dòng)與生物鐘的互相影響機(jī)制。doi: 10.1038/s41574-018-0150-x

就老年人而言，適度的運(yùn)動(dòng)仍然是有益的，因?yàn)檫@可以增強(qiáng)認(rèn)知功能。研究已經(jīng)證明，在一年的規(guī)律步行訓(xùn)練后，老年人常見的海馬體積損失可以部分恢復(fù)，這對(duì)改善記憶尤為重要。

運(yùn)動(dòng)的最佳時(shí)間取決于肌肉生理的晝夜波動(dòng)。與清晨相比，下午肌肉的力量、爆發(fā)力和耐力會(huì)增加。其中，影響一天中特定時(shí)間運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的一個(gè)關(guān)鍵因素是體溫。與上午相比，下午機(jī)體散發(fā)核心體溫的能力明顯增強(qiáng)。這種散熱能力的增強(qiáng)可能是下午運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)普遍提高的一個(gè)原因。

人體骨骼肌生理狀態(tài)的晝夜波動(dòng)。doi: 10.1038/s41574-018-0150-x

運(yùn)動(dòng)的晝夜節(jié)律紊亂會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，保持規(guī)律的鍛煉，維持白天尤其是下午運(yùn)動(dòng)的節(jié)律性，對(duì)延緩衰老大有裨益。

預(yù)測(cè)個(gè)體的生物節(jié)律

生物節(jié)律是因人而異的，因此不可以要求所有人按照統(tǒng)一的生物鐘作息。為此，開發(fā)預(yù)測(cè)個(gè)體生物節(jié)律的方法具有很大的臨床價(jià)值。

TimeSignature是美國開發(fā)的晝夜節(jié)律預(yù)測(cè)模型。這是一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法，使用約40個(gè)基因作為標(biāo)志物，可以從血液樣本準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體內(nèi)部的節(jié)律波動(dòng)，誤差小于2小時(shí)。

TimeSignature預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。doi: 10.1073/pnas.1800314115

BodyTime是由德國科學(xué)家開發(fā)的預(yù)測(cè)模型，他們使用12個(gè)人的血液樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，確定了可預(yù)測(cè)生物節(jié)律的一系列生物標(biāo)志物。這個(gè)模型通過簡單的血液分析，就可以得出每個(gè)人的最適睡眠規(guī)律。對(duì)指導(dǎo)睡眠以及臨床用藥都有很大的應(yīng)用前景。

生物節(jié)律和衰老都是自然賦予生命的法則，兩者的研究正方興未艾。也許當(dāng)我們破譯了生物節(jié)律的密碼時(shí)，我們就離實(shí)現(xiàn)人均百歲的夢(mèng)想不遠(yuǎn)了。

參考文獻(xiàn)

1、Acosta-Rodríguez VA, et al. Importance of circadian timing for aging and longevity. Nat Commun. 2021 May 17;12(1):2862. doi: 10.1038/s41467-021-22922-6.

2、M.Panagiotou, et al. The aging brain: sleep, the circadian clock and exercise. Biochem Pharmacol. 2021 Apr 19;114563. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114563.

撰文 | 官水木

編輯 | Jessica

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