糖尿病神經(jīng)病變的診斷與治療
馬學毅（100037 北京，解放軍三O四醫(yī)院內(nèi)分泌科）
糖尿病神經(jīng)病變(DN)是最常見、最復雜的并發(fā)癥，不但引起糖尿病患者病死率和致殘率升高，而且?guī)砹藦碗s的護理、醫(yī)療等問題，也是造成糖尿病患者反復住院的主要原因。
一、DN的發(fā)病率
根據(jù)累及神經(jīng)部位不同，臨床表現(xiàn)差異很大，難以準確估計DN真正發(fā)病率。文獻報道DN發(fā)病率自10％～90％差異很大，這主要是對DN的定義、診斷標準、判定方法的不同造成的。如按患者主訴而診斷DN的為25％，通過簡單的音叉振動感覺試驗檢查則DN診斷可達50％，如果再通過更為復雜的周圍感覺神經(jīng)與自主神經(jīng)功能檢查，則DN患病率可高達90％，各型糖尿病患者中DN發(fā)病率幾乎相同。
二、DN的致殘率
DN是足底潰瘍、糖尿病足干性壞疽與截肢(趾)的主要原因之一。DN可使截肢危險升高1.7倍，如果已有足畸形則危險性升高12倍，既往有足潰瘍史則截肢危險上升36倍。在 非創(chuàng)傷性截肢中50％～75％是由于DN。糖尿病患者一旦發(fā)生DN，5～10年內(nèi)死亡率可達25％～50％。
三、DN的分類
根據(jù)美國ADA及神經(jīng)病學會1988年San Antonio DN分類，DN可分為：(1)亞臨床型DN：由電生理試驗及定量的感覺神經(jīng)功能試驗判定。(2)臨床型DN：根據(jù)累及神經(jīng)纖維種類不同又分為臨床彌散性DN及局灶性DN。
四、DN的自然病程
根據(jù)糖尿病患者全身健康狀況與神經(jīng)營養(yǎng)情況，DN的自然病程可分為二種不同的過程：
1．緩慢進展型：神經(jīng)受損的程度與病程正相關(guān)，而與癥狀嚴重程度不相關(guān)。多見于2型糖尿病。代謝紊亂糾正后DN可自行部分或完全緩解與恢復。
2．急劇進展型：多見于1型糖尿病，常在診斷后2～3年內(nèi)神經(jīng)功能迅速惡化，與高血糖及代謝紊亂嚴重惡化有關(guān)。
五、DN的病理生理
多種致病因素包括代謝紊亂、微血管病變、自身免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素、生長因子缺乏等均導致了DN的發(fā)病與進展。
高血糖、代謝紊亂(包括高脂血癥、高血糖、低胰島素血癥、生長因子異常)可引起神經(jīng)細胞內(nèi)非酶糖化終末產(chǎn)物(AGE)升高；激活醛糖還原酶活性，使葡萄糖經(jīng)多元醇代謝增加，導致細胞內(nèi)不可溶解的山梨醇增多，肌醇耗損，Na／K—ATP酶活性下降，二脂酰甘油(DAG)升高，導致內(nèi)皮細胞功能異常(PGI2／NO下降，ET升高)，毒性過氧化細胞因子、整合蛋白(intergrins)升高，核因子κB(NFκB)及反應(yīng)性氧自由基(ROS)增多，造成神經(jīng)細胞損傷、結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)神經(jīng)軸索萎縮、消失，片斷性或進展性脫髓鞘，神經(jīng)內(nèi)抗原蛋白漏出，激活自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)自身抗體導致神經(jīng)細胞死亡或凋亡，而神經(jīng)微血管病變造成神經(jīng)營養(yǎng)障礙，神經(jīng)營養(yǎng)激素的減少導致神經(jīng)損傷與壞死。這些病理生理的過程引發(fā)了DN。
六、DN的臨床表現(xiàn)
DN的臨床表現(xiàn)由所累及的神經(jīng)種類、部位、片斷、功能與程度決定。
(一)單神經(jīng)炎局部神經(jīng)病變及臨床表現(xiàn)
單神經(jīng)病變好發(fā)于老年糖尿病患者，起病突然，伴疼痛，主要與神經(jīng)血管梗塞有關(guān)。常見的單神經(jīng)病變好發(fā)部位有正中神經(jīng)，尺神經(jīng)，橈神經(jīng)，股神經(jīng)，大腿外側(cè)皮神經(jīng)，腓神經(jīng)，
足跖正中與外側(cè)神經(jīng)。在所受累神經(jīng)支配局部有疼痛、感覺減退、麻木，腕管綜合征發(fā)病率高于正常人2倍。單神經(jīng)病變還常累及顱神經(jīng)，如第Ⅲ及Ⅳ顱神經(jīng)，導致眼瞼下垂、眼球運
動障礙，也可累及軀體的單根神經(jīng)，如迷走神經(jīng)、坐骨神經(jīng)等，導致疼痛及運動障礙。
(二)彌漫性多神經(jīng)病變
根據(jù)神經(jīng)受累的范圍種類，彌漫性多神經(jīng)病變可分為：近端運動神經(jīng)病變(又稱糖尿病性肌萎縮)；遠端對稱性多神經(jīng)病變，包括小纖維神經(jīng)病變和大纖維神經(jīng)病變；自主神經(jīng)
病變。
1．近端運動神經(jīng)病變：也叫股神經(jīng)病變，或糖尿病性肌萎縮及糖尿病神經(jīng)病變惡液質(zhì)。臨床特點是：(1)主要影響老年人。(2)緩慢或突然起病。(3)以大腿、髖或骨盆疼痛為主訴。(4)伴下肢近端肌無力，不能從坐姿站立(Gower's征+)。(5)由單側(cè)起病逐漸發(fā)展為雙側(cè)。(6)常與遠端對稱性多神經(jīng)病變并存。(7)可見自發(fā)性或叩診誘發(fā)肌束收縮。但很多非糖尿病的其它病因也可引起上述表現(xiàn)，只是糖尿病患者中這些情況發(fā)生率高于普通人群。糖尿病近端運動神經(jīng)病變?yōu)樽陨砻庖卟∽儯c神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞結(jié)構(gòu)蛋白漏出有關(guān)。其病理改變?yōu)槁匝仔远嗌窠?jīng)脫髓鞘的病變，血循環(huán)中有抗GMl抗體，抗體破壞神經(jīng)元細胞，炎性血管炎及單克隆γ病。嚴重肌萎縮者可呈惡液質(zhì)。體檢可見明顯的髂腰肌、閉孔肌、大腿內(nèi)收肌群無力，但臀大肌、臀小肌、及腘繩肌腱相對完好。由于本病常合并遠端對稱性多神經(jīng)病變，閉孔肌神經(jīng)活檢可見陽性染色的免疫球蛋白、炎性細胞浸潤神經(jīng)滋養(yǎng)管、軸索減少或消失，以及脫髓鞘改變。腦脊液中蛋白定量及淋巴細胞計數(shù)增高，此時應(yīng)積極進行免疫抑制劑治療。
2．遠端對稱性多神經(jīng)病變：此型是臨床最常見的DN，多隱匿起病，偶可急性起病，常在應(yīng)激時或糖尿病開始治療后發(fā)病。它既包括了感覺神經(jīng)病變也包括運動神經(jīng)病變，既 可累及神經(jīng)的小纖維也可累及大纖維，但以小纖維功能異常較早出現(xiàn)。除電生理檢查異常外，無陽性體征，但患者主觀疼痛劇烈。(1)小纖維神經(jīng)病變：①急性痛性神經(jīng)病變：病程多短于6個月，以劇烈的表淺型疼痛如刀割樣、燒灼樣劇疼為主要臨床表現(xiàn)，伴痛覺過敏，任何輕微的觸摸(如衣被、床單)都可誘發(fā)劇疼，尤以足部疼痛為主。夜晚加重，嚴重影響患者食 欲、睡眠及日常生活，出現(xiàn)消瘦和嚴重的抑郁癥。疼痛常隨著胰島素或磺脲類降糖藥治療的開始而加劇，并伴有對溫度、針刺的感覺減退，但腱反射及肌肉運動正常。常同時合并自主神經(jīng)病變，如出汗減少、皮膚干燥、血管舒縮障礙，血流量減少而顯“冷足”。本病可發(fā)生于1型及2型糖尿病病程中任何時間內(nèi)。隨著血糖控制可逐步自行緩解，對各種止疼等對癥 治療反應(yīng)各異，但還需要與其它引起急性小纖維神經(jīng)病變的疾病如Fabry's貧血、淀粉樣病、HIV感染、重金屬(如砷)中毒、酗酒等相鑒別。②慢性痛性神經(jīng)病變：常發(fā)生在糖尿病病程數(shù)年后，疼痛可持續(xù)6個月以上，患者因而很虛弱，對所有治療及麻醉藥或鎮(zhèn)痛劑均抵抗，甚至耐藥成癮，是患者感到非常痛苦而醫(yī)生感到治療最困難的一種DN。神經(jīng)小纖維引起疼痛的機制不清，高血糖是降低痛閾的可能因素之一。神經(jīng)病變與疼痛會逐步發(fā)展，有時疼痛消失并不是DN恢復，相反是神經(jīng)死亡與DN進一步惡化。(2)大纖維神經(jīng)病變：神經(jīng)大纖維(或長纖維)是被有厚髓鞘、傳導迅速的纖維，它們起始于四肢頂端(指、趾端)第一突觸終止于延髓，易于受損。該病變既累及感覺神經(jīng)，也可累及運動神經(jīng)，產(chǎn)生本體感覺、振動覺受損，腱反射減弱或消失。出現(xiàn)感覺性共濟失調(diào)，走路步態(tài)不穩(wěn)如“鴨步”，或有如踏棉花樣感覺。四肢遠端感覺減退如“手套襪套樣”感，遠端手足指(趾)間肌肉萎縮無力，患者手指不能夾住書頁而不能翻書，部分患者跟腱縮短呈馬蹄樣足，本病多數(shù)還常合并小纖維神經(jīng)病變也可出現(xiàn)疼痛，但大纖維病變的疼痛是Aδ型深部鈍疼，或足部骨疼、痙攣樣疼。由于血管舒縮功能不受影響，故本病患者足部是溫暖的。值得注意的是，由于痛覺、觸覺的減退，當患者赤足或穿窄小不適的鞋走路時常會引起皮膚肌肉肌腱的反復損傷而本人不感知，而本體位置覺減退更可導致足部肌肉與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)運動異常，引起軟組織拉傷，關(guān)節(jié)軟骨表面磨損。足跖間肌萎縮與肌無力還會導致跖趾關(guān)節(jié)過度伸展，引起足畸形，造成在足部皮膚的某個局部過度負重，甚至骨折。這些源于DN的病變最終可導致夏科氏關(guān)節(jié)病、足底潰瘍與糖尿病足。(3)自主神經(jīng)病變：糖尿病性自主神經(jīng)病變可累及全身各器官系統(tǒng)，也是DN中最復雜的，它起病潛伏，患者多無主訴，要靠細心詢問病史及自主神經(jīng)功能試驗來發(fā)現(xiàn)，其癥狀也易與其他疾病混淆。主要影響心血管系統(tǒng)、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)、血管、汗腺、瞳孔等，表現(xiàn)多種多樣：①心血管系統(tǒng)：靜息狀態(tài)下心動過速(>90次／min)，體位性低血壓，臥位高血壓及夜晚高血壓，無痛性心肌梗死，難治性充血性心力衰竭及猝死。②胃腸道系統(tǒng)：胃迷走神經(jīng)病變可引起胃肌肉松馳，排空蠕動減慢，患者可有食欲減退、胃脹滿、呃逆。胃麻痹可引起惡心、嘔吐，嚴重者由于食物停滯在胃中不能進入小腸消化吸收而出現(xiàn)低血糖，嚴重的嘔吐還可導致水、電解質(zhì)丟失誘發(fā)酮癥酸中毒。腸道肌肉松馳也可引起頑固性便秘。但臨床更多見的是腹瀉與便秘交替。腹瀉多為水樣便，多達10～20次／d，進食后及夜間時腹瀉可加重，甚至出現(xiàn)便失禁，可持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月可自行緩解。③泌尿生殖系統(tǒng)：骶神經(jīng)自主神經(jīng)病變可影響膀胱功能。早期排尿感減弱，排尿間隔延長，無夜尿但晨尿量加大，當逼尿肌的自主神經(jīng)受累后尿量開始減少，排尿斷續(xù)并延長，進一步累及三角區(qū)及括約肌后，膀胱不能排空，出現(xiàn)尿潴留，易繼發(fā)尿路感染。在男性可出現(xiàn)陽萎、早泄。④周圍血管、汗腺：皮膚自主神經(jīng)病變可引起出汗異常，腿及足部皮膚干、涼、無汗，皮膚干裂甚至破損，但上半身及頭部出現(xiàn)多汗癥?；颊哌M食時面部、手、頸部可大量出汗，這是由于受損的副交感膽鹼能唾液腺纖維與交感膽鹼能纖維迷行性再生進入汗腺的緣故，微循環(huán)及毛細血管血流量調(diào)節(jié)也因自主神經(jīng)病變發(fā)生障礙，表現(xiàn)在智力計算測試、冷壓試驗、握拳及對熱的反應(yīng)時毛細血管血流量減少，并有血管舒縮輻度的減少。由于血管運動緊張性減弱， 周圍皮膚血液量增加，動靜脈分流開放，靜脈內(nèi)氧分壓升高，靜脈擴張壓力增高，并擴展到毛細血管床壓力升高，導致周圍水腫，骨的血流量增加還可引起骨量減少，骨結(jié)構(gòu)易受破 壞。⑤瞳孔：靜息狀態(tài)下瞳孔直徑縮小，對光反射遲鈍或消失，虹膜震顫減少。⑥代謝：CA、glucagon等應(yīng)激激素的釋放減少，對低血糖無感知及無反應(yīng)。
七、DN的診斷與鑒別診斷
DN的診斷與鑒別診斷要靠仔細地詢問病史和體格檢查，以及定量的感覺、運動與自主神經(jīng)功能試驗。
1．感覺神經(jīng)功能檢查：振動覺：敲打128Hz音叉后置于踝關(guān)節(jié)處，檢查患者對音叉震動感覺。
輕觸覺：用單尼龍絲接觸檢查部位皮膚，當其彎曲后皮膚表面所受的壓力相當于10g，表示對10g重量的輕觸壓的感覺功能。也可用棉花捻成尖棒狀觸摸皮膚代替尼龍絲。
本體感覺：搬動患者足趾測定患者能否準確回答第幾趾被撥動或是否感到足趾被按動。
溫度感覺：冷、熱感。
痛覺：針刺反應(yīng)。
電生理檢查；肌電圖查感覺神經(jīng)功能。
2．運動神經(jīng)功能檢查：腱反射、肢體活動與步態(tài)，肌肉有無萎縮及肌電圖檢查運動神經(jīng)傳導速度及潛伏期。
3．自主神經(jīng)功能檢查：(1)深呼吸時心率變化：平均每分鐘做深呼吸6次，同時描記ECG，計算深呼吸時最大與最小心率之差，正?！?/span>15次／min，異?！?/span>10次／min。(2)Valsalva試驗：深吸氣屏氣并作呼氣過程中(15 s內(nèi)吹氣達40mmHg壓力)同時測ECG，最長R—R間與最短的R—R間隙之比，正常應(yīng)≥1.21，自主神經(jīng)病變者≤1.10。(3)握拳試驗：持續(xù)肌肉收縮會引起心搏量增加、收縮壓升高、心率加快。持續(xù)握拳3 min測血壓，正常人舒張壓升高≥16mmHg，≤10mmHg可診斷自主神經(jīng)病變。(4)體位性血壓變化測定：臥位時測血 壓．站立后于1 min內(nèi)再測血壓，正常人收縮壓下降≤l0mmHg，而自主神經(jīng)病變體位性低血壓者收縮壓下降≥30 mmHg，下降在11～29mmHg已有早期病變。(5)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測：有助于發(fā)現(xiàn)夜間高血壓。(6)B超：測膀胱殘余尿量，多>100～150m1。(7)經(jīng)皮血流量測定：可發(fā)現(xiàn)隨著快速數(shù)學計算、皮膚加熱至45C或降低到35C、用力握拳時皮膚血流量變化很小。(8)經(jīng)皮氧分壓測定：自主神經(jīng)病變時皮膚氧分壓升高。(9)郵票試驗：將郵票貼在陰莖上，當有夜間陰莖勃起時郵票會撕裂或掉落。(10)神經(jīng)活檢；可取皮膚活檢，在小纖維神經(jīng)病變時皮下PGP9.5抗原染色的神經(jīng)纖維減少或消失，或其它受累神經(jīng)活檢，可發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病變及免疫球蛋白、免疫細胞浸潤，有助于自身免疫神經(jīng)病變的判定。
八、DN的治療
(一)病因治療
1．控制高血糖，糾正代謝紊亂。
2．醛糖還原酶抑制劑ARIs與抗氧化劑合用。
3．α—脂肪酸(1，2—二硫基-3—戊酸)，是辛酸衍生物，在丙酮酸脫氫酶復合物中作為天然的輔助因子，它可與脂?；Y(jié)合將上述復合物中一部分轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛐了幔粩嗟靥峁┡c補充硫基氧化調(diào)節(jié)劑，有效地緩解糖尿病患者軀體與自主神經(jīng)病變。
4．γ—亞麻酸(GLA)，是必需氨基酸，是神經(jīng)元膜磷脂重要成分，可作為PGE形成的底物，可有效保持神經(jīng)血流供應(yīng)。
5．氨基胍，動物實驗中氨基胍可抑制糖化終末產(chǎn)物(AGEs)形成，改善DN，但在人類其作用還需研究。
6．靜脈用人丙種球蛋白，對于有抗神經(jīng)元自身抗體免疫反應(yīng)性DN療效好，必要時可與皮質(zhì)激素、硫唑嘌嶺等合用。
7．神經(jīng)營養(yǎng)素，維生素B1、B2、甲基維生素B12及神經(jīng)營養(yǎng)因子。
8．改善神經(jīng)微循環(huán)：金鈉多、PGE2、山莨菪鹼，活血化瘀等藥物。
(二)對癥治療－止痛
1．C—纖維疼痛表淺、呈燒灼樣、刀割樣劇疼：(1)辣椒素：取1～3茶勺辣椒粉與一罐冷奶油混合后涂在疼痛皮膚表面，它高度選擇性地作用于感覺神經(jīng)元無髓鞘細胞纖維及具有 極薄的髓鞘的Aδ纖維，消耗神經(jīng)纖維末端的SP、緩解從周圍神經(jīng)傳向中樞神經(jīng)的疼痛刺激。治療時應(yīng)帶手套避免與口、眼、外生殖道粘膜接觸。開始時癥狀可能加重，但2～3周后即可緩解。(2)可樂寧：對伴交感神經(jīng)興奮者可用，但劑量難以掌握。(3)局部麻醉劑、利多卡因、慢心律、三環(huán)類抗抑郁藥等。
2．Aδ纖維痛—為深鈍痛，上述方法常無效可采用下列方法及藥物治療：(1)胰島素靜脈滴注48h內(nèi)或皮下連續(xù)輸注，2周內(nèi)常可緩解疼痛。(2)神經(jīng)阻滯劑，利多卡因靜滴3—2ld，有效后改慢心律口服。(3)鎮(zhèn)痛劑；曲馬多、左旋苯丙胺。(4)抗抑郁藥：去甲替林、丙米嗪抑制中樞神經(jīng)NE與5－HT再攝取，激活內(nèi)源性止痛系統(tǒng)。(5)卡馬西平、苯妥英鈉。(6)抗癲癇藥：Gabapentin。(7)吩噻嗪類(抗精神病藥)。
3．降鈣素：100 ＩU／d 1次皮下注射，連續(xù)2周。有報道對l／3的人疼痛可完全消失。
4．經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(電療)。
5．麻醉止痛劑：只用于短期可自限的疼痛，對多數(shù)疼痛效果并不佳，反易成癮。
6．體位性低血壓：(1)皮質(zhì)激素。(2)胃復安，可增加對多巴胺能刺激的敏感性。(3)育享賓鹼(α 2受體拮抗劑)。(4)有β受體增多時可用心得安。(i)可樂寧—α2受體不足時。(6) midodrine－α1受體促動劑。(7)雙氫麥角鹼+咖啡因。(8)下肢用彈力硼帶增加外周阻力提高血壓。(9)生長抑素，對餐后發(fā)生體位性低血壓者效果好。
7．胃麻痹：少食多餐，減少食物中脂肪含量，胃復胺、多潘立酮口服，必要時紅霉素靜滴，嚴重的胃麻痹行空腸造口術(shù)，嚴重嘔吐可用冬眠療法。
8．腸道自主神經(jīng)病變致腹瀉：可用甲硝唑、四環(huán)素、磺胺類抗生素、阿托品、苯乙哌啶口服，消膽胺4g，3次／d，不食含粗纖維、谷膠及麩質(zhì)的谷類。
9．膀胱自主神經(jīng)病變：甲基卡巴膽鹼、αl阻滯劑。嚴重尿潴留者應(yīng)導尿。
10。有肌無力者加強肌力訓練，足畸形者須穿矯形鞋，感覺不敏感者要遠離火源、熱源，注意足部的自我檢查與保護。
