作者：天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院神經(jīng)科 王紹欣 汪瑋琳 謝云
糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是臨床上常見的糖尿病并發(fā)癥之一，其中絕大多數(shù)表現(xiàn)為感覺異常、慢性輕中度疼痛，而表現(xiàn)為急性重度的痛性胰島素性神經(jīng)炎相對少見?，F(xiàn)報道1例胰島素性神經(jīng)炎，并進一步復習文獻。
病例資料
患者女，19歲，學生。以“多飲、多尿、消瘦2個月，四肢疼痛40余天?！睘橹髟V入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)“三多一少”癥狀，伴有明顯乏力，當?shù)蒯t(yī)院測空腹血糖（FBG）13.0mmol/L，餐后血糖22.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）11.0%，尿酮體陽性，診斷為“糖尿病酮癥”給予預混胰島素治療。后就診于北京某醫(yī)院，診斷為“1型糖尿病”，給予“三短一長“胰島素強化降糖治療， FBG 5.2～10.9 mmol/L，餐后2h血糖7.0～12.0mmol/L。一個半月前出現(xiàn)雙側下肢皮膚疼痛，尤其雙側大腿外側顯著，逐漸延及雙上肢，軀干部，自述為“跳痛”“針刺感”、“灼熱感”嚴重時夜不能寐。外院診斷為“糖尿病周圍神經(jīng)病變”，給予甲鈷胺口服治療，效果不佳。為進一步診治入院。既往史及個人史無特殊，亦無糖尿病家族史。
體格檢查
神志清，言語流利，表情焦慮，體位自主。甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹軟無壓痛。心肺腹部未見異常。雙下肢無水腫，足部動脈波動有力。四肢活動自如。神經(jīng)?？茩z查：脊柱無壓叩痛，理反射存在，四肢痛覺過敏，溫度覺、震動覺、10 g尼龍絲試生驗未見異常，踝反射未引出，四肢肌力Ⅴ級，雙側病理征陰性。
輔助檢查
HbA1c 7.4%，肝功能、電解質、凝血功能、甲狀腺功能未見異常。尿常規(guī)、24h尿微量白蛋白正常。腎功能尿素氮3.55 mmol/L ↓ 肌酐 42.6μmol/L ↓，神經(jīng)電生理檢查： NCV雙側上下肢神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度、感覺神經(jīng)傳導速度均正常，波幅可。四肢皮膚交感反應正常；接觸性熱痛誘發(fā)電位：雙側前臂、小腿刺激、頭皮記錄點引出波形，潛伏期正常。下肢動脈彩超：未見異常。
診斷與治療
入院診斷：1型糖尿病合并糖尿病周圍神經(jīng)病變（胰島素性神經(jīng)炎）。
治療：給予“三短一長”胰島素強化降糖，避免血糖明顯波動：門冬胰島素7U（早）、 5U（午）、6U（晚）甘精胰島素8 U睡前皮下注射。α-硫辛酸0.6 g/d靜脈點滴，神經(jīng)妥樂平7.2 U /d靜脈點滴，依帕司他50 mg，3次/d口服，普瑞巴林150 mg 1～2次/d鎮(zhèn)痛治療12d后，用直觀模擬量表（VAS）評價患者疼痛程度，由入院時9.5減至7.0分。3個月后隨訪患者疼痛明顯好轉，停用止痛藥物，夜間睡眠可。
討論
胰島素性神經(jīng)炎是糖尿病周圍神經(jīng)病變一種特殊類型，最早于1933年由 Caravati報道，定義為糖尿病患者在應用胰島素起始治療后（多在4～8周）引起的急性痛性感覺障礙。由于胰島素、口服降糖藥均可以引起，病程中并無炎癥參與的證據(jù)，因此“胰島素性神經(jīng)炎”這一名稱并不準確。另外報道顯示有長期胰島素注射的患者經(jīng)過加大胰島素劑量后血糖顯著下降誘發(fā)，而非胰島素起始治療，因此有學者建議稱其為“快速血糖控制性急性痛性糖尿病神經(jīng)病”（acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control，APDNRGC），也有人稱為“治療誘發(fā)性神經(jīng)病變”（treatment induced neuropathy）。
該病目前尚無統(tǒng)一診斷標準，主要依靠患者的病史及臨床癥狀、體征及相關特殊檢查，且需排除脊髓病變、中毒性神經(jīng)病變等。由于該病發(fā)病率低，文獻多為個案報道，綜合其臨床特點為：（1）1型糖尿病、2型糖尿病均可發(fā)生，青中年多見；（2）男性多于女性；（3）起病前均有較高的HbA1c，多在高血糖有效控制后出現(xiàn)；（4）癥狀多樣，疼痛劇烈，多夜間加重，以下肢遠端、對稱性燒灼痛、刺痛、電擊樣疼痛，可擴展至大腿、會陰、腹部、胸部、上肢、頸部；（5）體征少：踝反射減弱、消失多見；部分患者痛覺過敏。針刺、痛溫覺、震動覺、觸壓覺多無明顯異常；（6）神經(jīng)電生理無異常或僅僅輕度異常；（7）因劇烈、持續(xù)性疼痛，常常伴有焦慮、抑郁等精神癥狀；（8）具有自限性。臨床上需與糖尿病神經(jīng)性惡液質（diabetic neuropathic cachexia）區(qū)別，后者表現(xiàn)為雙側對稱性重度痛性周圍神經(jīng)病變，同時伴有明顯體重減低、抑郁的患者，其癥狀與血糖變化無關，嚴重、突然的體重減輕為主要特點。
胰島素性神經(jīng)炎的病理機制目前不明確。除了氧化應激、蛋白激酶C活化、多元醇通路過度活化、糖基化終末產(chǎn)物增多以及神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等慢性高血糖導致的糖尿病周圍神經(jīng)病變病理機制參與外，針對該病癥臨床特點，依據(jù)相關研究，有研究者也提出了一些假說：
（1）神經(jīng)內(nèi)膜血液動力學異常說。該學說認為胰島素性神經(jīng)炎患者神經(jīng)內(nèi)膜出現(xiàn)明顯新生血管或動靜脈短路，由此引起血管“竊血”現(xiàn)象，進一步導致神經(jīng)內(nèi)膜缺血，從而神經(jīng)損傷、疼痛。
（2）代謝異常說。該學說認為由于降糖治療導致快速血糖下降會引起對神經(jīng)細胞的低血糖狀態(tài)，進而導致神經(jīng)軸突變性。如果血糖下降過快得到糾正后，相對或絕對高血糖狀態(tài)恢復，會引起神經(jīng)內(nèi)膜微血管改變。雖然有研究顯示低血糖可導致神經(jīng)損傷能支持這種假說，但讓人不解的是該研究發(fā)現(xiàn)低血糖導致的神經(jīng)損傷似乎主要影響大的運動神經(jīng)纖維，而非與疼痛相關的小神經(jīng)纖維。
（3）神經(jīng)纖維的變性、再生學說。有組織病理學發(fā)現(xiàn)胰島素性神經(jīng)炎者神經(jīng)纖維再生活躍。有研究通過皮膚活檢顯示隨血糖改善神經(jīng)纖維脫髓鞘改變是可逆的。該學說認為，正常人神經(jīng)纖維再生是緩慢、無痛性的，而在糖尿病患者，由于代謝、血流的顯著變化會導致快速的神經(jīng)纖維退化及再生過程有其特殊性。一方面神經(jīng)纖維的再生過快，另外一方面新生無髓鞘軸突興奮性高，由此導致神經(jīng)沖動的神經(jīng)放電，引起疼痛。后期癥狀改善被認為是新生神經(jīng)纖維的“成熟”的表現(xiàn)[7]。該過程或許能解釋胰島素性神經(jīng)炎“自限性”這一臨床特點。
（4）免疫損傷學說。該學說的提出是基于人們發(fā)現(xiàn)胰島素自身抗體和發(fā)病年齡呈負相關這一現(xiàn)象。由于現(xiàn)有的證據(jù)少，這種假說并未得到學界普遍認同?？傊?，這一特殊類型的痛性神經(jīng)營養(yǎng)病變病理機制多建立在較少的實驗研究基礎上，并且部分研究提出是通過組織活檢這一侵襲性方法，研究不易重復，其可靠性還需進一步研究證實。
治療上主要有病因治療及對癥治療：
病因治療常用的有抗氧化劑（α硫辛酸）、醛糖還原酶抑制劑（依帕司他）其中α硫辛酸無論在痛性糖尿病神經(jīng)病變或非痛性糖尿病神，經(jīng)病變均有明確療效。對癥治療主要有三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）、5-羥色胺再攝取抑制劑（如度羅西汀、文拉法辛）、抗驚厥劑（如加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平）、阿片類（如曲馬多、嗎啡、羥考酮）、局部治療（0.075%辣椒素）。非藥物治療有近紅外光療、針灸、低強度激光、調(diào)頻電磁神經(jīng)刺激等，但這些方法的有效性有待進一步明確。
在對癥鎮(zhèn)痛治療中，三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、抗驚厥劑三類藥為痛性神經(jīng)病變一線用藥，如果治療無效，可更換其他種類一線藥物，必要時可聯(lián)合應用。阿片類包括曲馬多為二線選擇用藥，僅在一線用藥無效時應用。值得一提的是，作為傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛藥物非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在緩解神經(jīng)性疼痛方面的有效證據(jù)并不充分，有研究認為神經(jīng)病理性疼痛患者對NSAIDs或對乙酰氨基酚易產(chǎn)生耐藥，NSAIDs或許僅起安慰劑作用，因此不推薦常規(guī)應用。胰島素性神經(jīng)炎預后良好，極少復發(fā)，絕大多數(shù)患者在起病一年內(nèi)完全緩解，由于該病引起的疼痛劇烈并由此引起焦慮、抑郁等精神癥狀，對患者身心損害巨大，臨床上務必加強對胰島素性神經(jīng)炎的重視。尤其對處于高血糖狀態(tài)的糖尿病患者，在降糖過程中，特別是在應用胰島素降糖時避免血糖下降過快，以防誘發(fā)。臨床治療上需加強患者心理疏通，樹立治愈信心，在對癥治療時注意相關藥物的不良反應。
