腸屏障功能障礙與中醫(yī)藥防治研究進展
腸道除具有消化吸收食物及蠕動功能外，還有激素分泌、免疫調(diào)節(jié)和黏膜屏障功能。腸道屏障在維護腸功能中扮演著重要角色，它由機械屏障、化學屏障、微生物屏障和免疫屏障等組成…。機械屏障由腸道黏液層、腸黏膜上皮細胞、上皮細胞間緊密連接等構(gòu)成；化學屏障也稱“腸--肝軸”，由胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、黏多糖等化學物質(zhì)構(gòu)成；微生物屏障則由腸道常駐菌群的微生態(tài)平衡構(gòu)成；免疫屏障主要由腸道免疫系統(tǒng)的細胞群構(gòu)成。正常情況下，腸屏障能阻止腸道內(nèi)細菌及其分解產(chǎn)物經(jīng)腸壁擴散至機體內(nèi)。在嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等應(yīng)激狀況下，腸道屏障功能受損，腸內(nèi)細菌及內(nèi)毒素發(fā)生易位，可導致多器官功能障礙。因此，腸屏障功能已成為判斷危重患者預(yù)后的重要指標之一。
1.腸屏障功能障礙及其機制
引起腸屏障功能障礙的病因目前尚未完全明確，但與原發(fā)于腸道疾病、其他消化系統(tǒng)疾病、各種理化損傷、其他臟器功能不全、危重疾病，其他如饑餓、營養(yǎng)不良、長期全胃腸外營養(yǎng)等有關(guān)。這些病因可導致腸黏膜萎縮、腸通透性增加、腸上皮細胞受損、腸局部免疫功能受損、腸菌群失調(diào)和腸動力障礙。主要機制歸納如下：
1.1缺血缺氧與腸黏膜損傷
機體在正常情況下，循環(huán)血流的30％流經(jīng)胃腸道。當機體遭受嚴重創(chuàng)傷或休克時，機體為了保護心、腦等重要器官，使全身血液重新分配，胃腸道血流明顯減少。若全身血流量減少10％，即可導致胃腸道血流減少40％[3]。研究表明，在各種應(yīng)激時，胃腸道最早發(fā)生缺血缺氧，又最遲得到恢復，易較早受損或衰竭_4J。因為腸黏膜在解剖上有其特點：小腸絨毛營養(yǎng)血管呈發(fā)夾狀，發(fā)夾頂端位于絨毛項部，故其血供較差。加之絨毛營養(yǎng)血管從母支直角分發(fā)，致營養(yǎng)絨毛血液的氧容量下降，因此在病理情況下，腸絨毛頂端更容易發(fā)生缺血性損害。
1.2內(nèi)毒素與腸黏膜損傷
細菌易位(bacterial translocation)為腸內(nèi)細菌或細菌產(chǎn)物內(nèi)毒素出現(xiàn)在非正常的部位如腸系膜淋巴結(jié)或門靜脈系統(tǒng)，進一步進入遠離腸管的其他器官組織。細菌易位是腸黏膜屏障損傷，腸的滲透性(permeability)增加所致。正常情況下，專性厭氧菌(主要為雙歧桿菌等)與腸道上皮細胞緊密結(jié)合而占據(jù)其空間，形成菌膜屏障，進而限制腸道潛在致病的革蘭氏陰性細菌(通常為兼性厭氧或需氧菌)粘附至腸上皮細胞。病理因素和治療干擾可引起腸道菌群紊亂，促進細菌移居，致病菌過度生長。過度生長的腸道細菌可通過細菌蛋白酶等對腸上皮細胞微絨毛膜蛋白直接產(chǎn)生破壞作用，或改變腸道上皮細胞的生化反應(yīng)，使微絨毛受損甚至消失。內(nèi)毒素是G菌胞壁的脂多糖(LPS)，其生物學效應(yīng)及病理生理作用是由脂多糖的類脂A部分所致。LPS可誘導小腸間質(zhì)層成纖維細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF—a)，后者導致腸上皮細胞緊密連接松開，并加重腸道局部的炎癥反應(yīng)。LPS所致的腸屏障功能障礙和細菌移位與其激活一氧化氮合成酶系統(tǒng)(iNOS)生成大量NO有關(guān)，大量NO使腸壁通透性增加。另外，過量NO損傷腸屏障功能與其形成的大量過硝酸鹽有關(guān)，可使細胞線粒體蛋白硝酸化而影響細胞呼吸，而線粒體功能的改變又激活了半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)，誘導腸細胞凋亡。
1.3炎癥介質(zhì)與腸黏膜損傷
黏膜屏障損傷、各種嚴重病理過程促進了全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)／多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生，而SIRS／MODS伴隨的全身和局部炎癥介質(zhì)的大量增加則進一步加重了黏膜損傷。腸缺血可以引起氧自由基生成過多，自由基生成主要因缺血組織中ATP急劇降低，生成大量的次黃嘌呤；再灌注時內(nèi)皮細胞黃嘌呤脫氫酶(xD)轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶(XO)，產(chǎn)生大量的氧自由基；另外，自細胞貼壁、吞噬或被內(nèi)毒素激活，可引起細胞內(nèi)呼吸爆發(fā)，形成大量的氧自由基，后者可通過脂質(zhì)過氧化和破壞細胞膜完整性而造成細胞損傷。這些氧化物具有趨化性，可導致多形中性粒細胞(PMN)激活，PMN胞漿內(nèi)含有大量毒性物質(zhì)，激活后產(chǎn)生大量氧化產(chǎn)物、蛋白水解酶和陽離子蛋白等，進一步使多種炎癥遞質(zhì)如 TNF-a、血小板活化因子(PAF)、IL-6等釋放而造成組織損傷。腸道粘膜損傷可導致正常黏膜屏障受損，從而出現(xiàn)菌群移位，進一步出現(xiàn)機體炎癥反應(yīng)放大和MODS發(fā)生。
2.腸屏障功能障礙的中醫(yī)藥防治
2.1 維持腸黏膜組織的完整性
腸黏膜上皮細胞及其表面黏液層的完整性和連續(xù)性構(gòu)成了腸黏膜屏障存在的重要解剖學基礎(chǔ)。益氣健脾藥如黨參、黃芪、白術(shù)等的不同提取部位對小腸上皮細胞增殖具有調(diào)控作用，從而保護黏膜損傷，促進黏膜修復。大黃不僅對大鼠腸黏膜有保護作用，而且可以促進腸黏膜杯狀細胞增生，分泌黏液保護腸黏膜，阻止毒素與上皮細胞接觸，從而對腸黏膜完整性有較好的保護作用。腸上皮細胞(1EC)的完整性是保證腸機械屏障功能正常的關(guān)鍵，血中二胺氧化酶(DAO)活性升高反映了IEC的損傷和腸屏障結(jié)構(gòu)的破壞程度。藿香正氣軟膠囊可使肢體缺血，再灌注所致腸屏障功能提高，有益于腸上皮細胞的完整性，維持腸機械性屏障功能的正常。四君子湯加大黃能降低膿毒癥大鼠腸黏膜通透性.防止腸道細菌易位，對腸黏膜屏障功能有明顯的保護作用。
2.2調(diào)節(jié)免疫功能
胃腸道黏膜的上皮細胞及黏膜固有層和其所屬淋巴組織，構(gòu)成特有的胃腸道局部免疫系統(tǒng)，是腸道免疫系統(tǒng)的第一道防線。黏膜免疫中，固有膜的漿細胞分泌的分泌型IrA(slA)發(fā)揮著重要作用。芪連液保留灌腸治療嬰幼兒秋季腹瀉，治療組治療后，血清lgA和lgG水平較對照組明顯提高；動物試驗治療組腸黏膜 sJgA含量明顯高于空白組及對照組，P<O.01，表明芪連液有提高腸道免疫能力，保護腸黏膜的作用。大黃多糖可明顯促進機體免疫功能，對機體細胞多種損傷有保護作用。它能使小鼠腸黏膜固有層中漿細胞明顯增多，從而促進sIgA分泌，增強腸道局部免疫能力。
2.3提高機體抗氧化功能
氧自山基、TNF和NO在腸黏膜損傷中起重要作用。實驗證明，川芎嗪能直接清除氧自由基，抑制膜磷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進內(nèi)皮細胞合成NO，抑制TNF—a、白細胞介素一1β等炎性介質(zhì)的分泌釋放，從而減輕失血再灌注腸黏膜損傷。生脈注射液能有效地抑制NO活性，發(fā)揮抗炎效應(yīng)，其清除氧自山基的作用可能與人參皂甙直接滅活黃嘌呤氧化酶，清除氧自由基的效應(yīng)有關(guān)。杜仲葉中主要有效成分槲皮素能改善燙傷所致腸黏膜損傷，使腸黏膜損傷指數(shù)降低，蛋白質(zhì)、DNA、還原型谷胱肽(GSH)含量增加，DNA損傷程度減輕，其機制與槲皮素的抗氧化作用有關(guān)。
3.分析與展望
中藥保護腸屏障功能的研究已取得了很大進展，其療效和優(yōu)勢也逐步得到肯定。中藥對腸屏障的保護作用廣泛地體現(xiàn)于腸黏膜的機械屏障、免疫屏障、化學屏障、生物屏障各個方面，但是，由于目前臨床研究多限于經(jīng)驗總結(jié)，尚缺乏大規(guī)模的隨機、雙盲以及對照試驗，因此，今后尚需進一步使中藥研究系統(tǒng)化、規(guī)?；统掷m(xù)化，深入探討其作用機理，利用細胞生物學和分子生物學新方法、新技術(shù)，提高研究水平，為臨床應(yīng)用提供確實可靠的理論依據(jù)，開辟中藥防治腸屏障功能障礙的現(xiàn)代化前景。
