來源：生物谷原創(chuàng) 2022-11-25 09:35
APOE4基因會讓一個人患阿爾茨海默病風險顯著增加。在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員提供了一些新的答案，作為證實APOE4對大腦中不同細胞類型的影響的更廣泛研究的一部分。
眾所周知，攜帶APOE4基因變體的一個拷貝會使一個人患阿爾茨海默病的風險增加三倍，攜帶它的兩個拷貝會讓這種風險增加十倍左右，但是這其中的根本原因以及做些什么來幫助患者在很大程度上仍是未知。在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員提供了一些新的答案，作為證實APOE4對大腦中不同細胞類型的影響的更廣泛研究的一部分。相關研究結(jié)果于2022年11月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”。論文通訊作者為麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所主任Li-Huei Tsai教授和麻省理工學院計算機科學教授Manolis Kellis博士。
這項新研究結(jié)合了來自死后人腦、實驗室人腦細胞培養(yǎng)物和阿爾茨海默病模型小鼠的證據(jù)，顯示當人們攜帶APOE4的一個或兩個拷貝，而不是更常見的、風險中性的APOE3基因變體時，稱為少突膠質(zhì)細胞的細胞會錯誤地管理膽固醇，無法運送這種脂肪分子來包裹神經(jīng)元投射的長藤狀軸突“線路”來建立大腦回路連接。這種稱為髓鞘（myelin）的脂肪絕緣層的缺乏可能是導致阿爾茨海默病的病理和癥狀的一個重要因素，因為沒有適當?shù)乃枨?，神?jīng)元之間的通信就會退化。
由麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所主任Li-Huei Tsai教授領導的一個研究團隊最近的研究已發(fā)現(xiàn)APOE4如何破壞關鍵腦細胞類型（包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞）處理脂肪分子（稱為脂質(zhì)）的獨特方式。在這項新的研究和之前的那些研究中，該團隊在實驗室中確定了可以校正這些不同問題的化合物，有潛力開發(fā)出基于藥物的治療策略。
這項新的研究不僅通過發(fā)現(xiàn)APOE4如何破壞髓鞘化而擴展了之前的那項研究，而且還通過使用單核RNA測序（snRNAseq）提供了第一個涉及主要腦細胞類型的系統(tǒng)分析，以比較攜帶APOE4拷貝的人的基因表達與攜帶APOE3拷貝的人相比有何不同。
Tsai說，“利用以基因型特定的方式從死后人類大腦中獲得的snRNAseq數(shù)據(jù)，這篇論文非常清楚地顯示APOE4對不同腦細胞類型的影響非常明顯。我們觀察到脂質(zhì)代謝受到破壞的趨同性，但是當你真正進一步研究不同腦細胞類型中受到破壞的脂質(zhì)途徑類型時，它們都是不同的。我覺得脂質(zhì)失調(diào)可能是我們觀察到的許多病理現(xiàn)象背后的非常基本的生物學特性?！?/p>
研究髓鞘化的許多方法
死后人腦樣本來自于宗教秩序研究（Religious Orders Study）和拉什大學記憶與衰老項目（Rush Memory and Aging Project.）。該團隊的snRNAseq數(shù)據(jù)包含了來自32人前額葉皮層的11種不同類型的16萬多個細胞---12人攜帶兩個APOE3拷貝，12人攜帶一個APOE3拷貝和一個APOE4拷貝，還有8人攜帶兩個APOE4拷貝。攜帶APOE3/3和攜帶APOE3/4的死后人腦樣本在阿爾茨海默病的診斷、性別和年齡方面是平衡的。所有APOE4/4攜帶者都患有阿爾茨海默病，總共8人中有5人是女性。
一些結(jié)果反映了已知的阿爾茨海默氏癥病理，但其他模式是新的。其中的一項結(jié)果顯示攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出更多的膽固醇合成基因的表達和遭受膽固醇轉(zhuǎn)運破壞。人們攜帶的APOE4拷貝越多，這種影響就越大。鑒于Tsai和Kellis實驗室在2019年的一項先前研究（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1195-2）已顯示將阿爾茨海默病與少突膠質(zhì)細胞中髓鞘化基因的表達減少聯(lián)系起來，這一點特別有趣。
APOE4和阿爾茨海默病中APOE相關的脂質(zhì)通路變化。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05439-w。
通過使用多種技術直接觀察死后人腦組織，這些作者觀察到在攜帶APOE4的大腦中，異常數(shù)量的膽固醇在細胞內(nèi)積累，特別是少突膠質(zhì)細胞，但在神經(jīng)軸突周圍相對缺乏。
為了了解其中的原因，這些作者使用患者衍生的誘導性多能干細胞來產(chǎn)生經(jīng)過基因改造后攜帶APOE4或APOE3的少突膠質(zhì)細胞的實驗室細胞培養(yǎng)物。同樣地，攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞顯示出主要的脂質(zhì)破壞。特別是，攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞在細胞內(nèi)積累了額外的膽固醇，顯示出額外的內(nèi)部脂肪對在膽固醇運輸方面發(fā)揮一定作用的稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞器造成了應激，并且確實減少了膽固醇轉(zhuǎn)運到它們的細胞膜。隨后，當與神經(jīng)元共同培養(yǎng)時，攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞未能像攜帶APO3的少突膠質(zhì)細胞那樣使神經(jīng)元髓鞘化，而不管神經(jīng)元攜帶APOE4或APOE3。
這些作者還觀察到，在死后的大腦中，APOE4攜帶者的髓鞘化程度比APOE3攜帶者低。例如，在攜帶APOE4的大腦中，穿過胼胝體（連接大腦半球的結(jié)構）的軸突周圍的髓鞘明顯變薄。同樣的情況也發(fā)生在經(jīng)過基因改造后攜帶人類APOE4的小鼠身上而不是經(jīng)過基因改造后攜帶APOE3的小鼠身上。
富有成效的干預措施
因渴望找到一種潛在的干預措施，這些作者專注于影響膽固醇的藥物，包括抑制膽固醇合成的他汀類藥物和有助于膽固醇轉(zhuǎn)運的環(huán)糊精。他汀類藥物沒有幫助，但將環(huán)糊精應用于在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞減少了細胞內(nèi)膽固醇的積累，并改善了與少突膠質(zhì)細胞一起培養(yǎng)的神經(jīng)元的髓鞘化。此外，它在攜帶APOE4的小鼠身上也有這些效果。
最后，這些作者用環(huán)糊精處理了一些攜帶APOE4的小鼠，其他的攜帶APOE4的小鼠沒有接受這種處理，并讓所有攜帶APOE4的小鼠都接受了兩種不同的記憶測試。經(jīng)環(huán)糊精處理的攜帶APOE4的小鼠在這兩項測試中的表現(xiàn)都明顯更好，這表明神經(jīng)元髓鞘化的改善和認知能力的提高之間存在關聯(lián)。
Tsai說，這些研究結(jié)果清晰地表明通過干預措施校正攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞中的特定脂質(zhì)失調(diào)可能有助于抵消APOE4對阿爾茨海默病的促進作用。
Tsai說，“令人鼓舞的是，我們觀察到一種在實驗室和小鼠模型中拯救少突膠質(zhì)細胞功能和髓鞘化的方法。但除了少突膠質(zhì)細胞，我們可能還需要找到臨床上有效的方法來處理小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和血管，以真正對抗這種疾病?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Joel W. Blanchard et al. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05439-w.
