就在上周，克里斯·漢姆斯沃斯，也就是我們熟悉的“雷神”，突然宣布暫時息影。他本人表示，這是因為最近在參與拍攝一檔有關(guān)健康的紀錄片時接受了一次體檢，并查出攜帶一種臭名昭著的阿爾茨海默病的“遺傳危險因子”APOE4。
APOE（載脂蛋白E）有三種等位基因變體，分別是APOE2、APOE3和APOE4。APOE4被認為是一種導致阿爾茨海默病的危險因子（但它本身并非致病基因）。攜帶一份APOE4變體，會讓一個人患阿爾茨海默病的風險增加三倍，攜帶兩份拷貝則增加約10倍。
“雷神”正是不幸遺傳到了來自父母雙方的兩份APOE4拷貝，而他的祖父也是阿爾茨海默病患者。這讓漢姆斯沃斯開始重新思考生命和家庭的意義，暫別工作。
目前科學家認為，APOE4會增加人腦內(nèi)β淀粉樣蛋白負荷。但這背后的根本原因，以及如何用醫(yī)學的手段幫助患者，都還是未知數(shù)。
近日，一組研究團隊帶來了一些有關(guān)APOE4的新見解。他們認為，在攜帶APOE4風險變體的人群中，一類關(guān)鍵的腦細胞會對重要的脂質(zhì)膽固醇“管理不當”，這是APOE4通過破壞腦中的脂質(zhì)而帶來疾病的另一個跡象。論文已發(fā)表在《自然》上。
用多種手段的檢查
這項新研究結(jié)合了來自死后人腦、實驗室人腦細胞培養(yǎng)，以及阿爾茨海默病小鼠模型的證據(jù)。
研究針對死后大腦的snRNAseq（單細胞核RNA測序）結(jié)果包含了來自32人的前額皮質(zhì)中11種不同類型的細胞，總計超過16萬個細胞個體。其中12人攜帶兩份APOE3拷貝（APOE3/3），12人攜帶APOE3和APOE4拷貝各一份（APOE3/4），還有8人則攜帶兩份APOE4拷貝（APOE4/4）。
APOE3/3和APOE3/4的樣本在阿爾茨海默病的診斷、性別和年齡方面是平衡的。所有APOE4/4攜帶者都患有阿爾茨海默病，這8人中有5人是女性。
死后大腦組織帶有明顯的髓鞘的染色痕跡（第一行）。帶有一份APOE4拷貝的人中（第二行）髓鞘化則沒有那么明顯。（圖／The Picower Institute）
一些結(jié)果反映了已知的阿爾茨海默病的病理特征，但還有其他模式是新的。
他們發(fā)現(xiàn)，當人們攜帶一份或兩份APOE4拷貝（而不是更常見的、風險中立的APOE3版本時），攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細胞會帶來更多膽固醇合成基因的表達，并膽固醇運輸?shù)闹袛?/span>，從而無法運輸脂質(zhì)分子來包裹長藤狀軸突“線路”，建立大腦通路的連接。
沒有這種被稱為髓鞘的脂肪“絕緣層”的保護，可能是導致阿爾茨海默病的病理和癥狀的一個重要因素。因為沒有適當?shù)乃枨剩窠?jīng)元之間的交流就會退化。人們攜帶的APOE4拷貝越多，影響就越大。
團隊借助各種技術(shù)直接觀察組織并發(fā)現(xiàn)，在APOE4的大腦中，異常數(shù)量的膽固醇在細胞體內(nèi)積累，特別是少突膠質(zhì)細胞中，但在神經(jīng)軸突周圍卻相對缺乏。
為了了解這種現(xiàn)象背后的原因，團隊使用患者源的誘導多能干細胞，創(chuàng)造了少突膠質(zhì)細胞的實驗室細胞培養(yǎng)物，這些細胞僅僅在APOE4或APOE3這個變體上有所區(qū)別。
同樣地，APOE4細胞表現(xiàn)出了主要的脂質(zhì)破壞。特別是，受到影響的少突膠質(zhì)細胞在內(nèi)部囤積了額外的膽固醇。額外的內(nèi)部脂肪對細胞中一種被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞器造成了壓力，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在膽固醇運輸方面起到了一定的作用，它也確實減少了膽固醇向膜外的運輸。
隨后，當它們與神經(jīng)元共同培養(yǎng)時，APOE4少突膠質(zhì)細胞未能像APOE3細胞那樣使神經(jīng)元髓鞘化，而無論神經(jīng)元攜帶的是APOE4還是APOE3都是如此。
團隊還觀察到，在死后的大腦中，APOE4攜帶者的髓鞘化程度比APOE3攜帶者更低。例如，在APOE4大腦中，穿過胼胝體（連接大腦半球的結(jié)構(gòu)）的軸突周圍的鞘明顯更薄。同樣的情況也發(fā)生在被設(shè)計為攜帶人類APOE4和APOE3的小鼠模型比較結(jié)果中。
一種富有成效的干預(yù)措施
最近的一系列研究告訴我們，APOE4破壞了關(guān)鍵的腦細胞類型（包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞）如何處理脂質(zhì)的獨特方式。
團隊希望找到一種潛在的干預(yù)措施。他們專注研究了一些影響膽固醇的藥物，包括他汀類藥物（抑制合成）和環(huán)糊精，它能夠幫助膽固醇的運輸。
結(jié)果顯示，他汀類藥物沒有效果，但將環(huán)糊精應(yīng)用于培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的APOE4少突膠質(zhì)細胞，可以減少膽固醇在細胞內(nèi)的積累，并改善了與神經(jīng)元共同培養(yǎng)的髓鞘。此外，它在APOE4小鼠模型身上也表現(xiàn)出了這些效果。
最后，團隊讓一些APOE4小鼠接受了環(huán)糊精治療，而其他一些則沒有，并讓它們都接受了兩種不同的記憶測試。經(jīng)過環(huán)糊精治療的小鼠在這兩項測試中的表現(xiàn)都明顯更好，這表明，髓鞘的改善和認知能力的提高之間存在著關(guān)聯(lián)。
科學家認為，一幅清晰的畫面正展現(xiàn)在我們面前，干預(yù)糾正某些細胞特定的脂質(zhì)失調(diào)，可能有助于抵消APOE4對阿爾茨海默病的影響。
但是，除了少突膠質(zhì)細胞，還需要找到臨床上有效的方法來應(yīng)對其他種類的細胞，比如小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和血管，我們才有機會真正對抗這種疾病。
參考來源：
https://picower.mit.edu/news/alzheimers-risk-gene-undermines-insulation-brains-wiring
