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作為最常見的肝癌類型，肝細(xì)胞癌（HCC）已經(jīng)成為全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原，而且在美國和全世界，HCC病例都在增加。雖然化療、手術(shù)和肝臟移植可以幫助一些患者，但針對(duì)HCC的靶向療法可以拯救數(shù)百萬人的生命。

近期的研究提供了關(guān)于一種潛在靶標(biāo)---細(xì)胞內(nèi)的生物鐘蛋白（circadian clock proteins），它們幫助協(xié)調(diào)身體功能在一天中的變化---的線索。但是這些研究大多僅暗示了生物鐘功能和HCC之間的間接聯(lián)系，比如觀察到從肝癌患者身上采集的細(xì)胞的晝夜節(jié)律受到破壞。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國南加州大學(xué)、加州大學(xué)河濱分校、匹茲堡大學(xué)和中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院的研究人員不僅將生物鐘蛋白與肝癌直接聯(lián)系起來，而且還精確地顯示了癌細(xì)胞如何劫持生物鐘機(jī)制來進(jìn)行分裂和擴(kuò)散。他們還發(fā)現(xiàn)，抑制關(guān)鍵的生物鐘蛋白可以阻止癌細(xì)胞增殖。相關(guān)研究結(jié)果于2023年1月3日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle”。

論文通訊作者、南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Steve A. Kay博士說，“早期的研究并沒有讓我們真正掌握如何使用一種特定的治療方法來靶向肝癌細(xì)胞內(nèi)的過程。在這篇論文中，我們朝著這個(gè)方向邁出了第一步。”

論文共同作者、南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心臨床研究副主任Heinz-Josef Lenz博士說，“我們非常高興能找到一種創(chuàng)新的治療策略，最終可能改善對(duì)肝癌患者的治療效果。通過靶向生物鐘，我們不僅靶向腫瘤細(xì)胞，還靶向腫瘤周圍的區(qū)域，這可以有助于提高其他靶向療法的療效?！?/p>

干擾細(xì)胞周期

為了闡明生物鐘蛋白在HCC中的作用，Kay、Lenz和他們的同事們通過組合使用細(xì)胞培養(yǎng)、基因組分析和動(dòng)物模型，進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)。

首先，他們發(fā)現(xiàn)兩種關(guān)鍵的生物鐘蛋白，即CLOCK和BMAL1，對(duì)于細(xì)胞培養(yǎng)物中的肝癌細(xì)胞的復(fù)制至關(guān)重要。當(dāng)CLOCK和BMAL1受到抑制時(shí)，肝癌細(xì)胞的復(fù)制過程受到干擾--最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。觸發(fā)細(xì)胞凋亡然后自我毀滅是許多現(xiàn)代癌癥治療的目標(biāo)。

接下來，基于多年來對(duì)體內(nèi)生物鐘蛋白的研究，他們利用他們的基因組樣本工具箱，進(jìn)一步了解CLOCK和BMAL1的作用。他們發(fā)現(xiàn)清除這兩種生物鐘蛋白會(huì)降低酶Wee1的水平，增加這種酶的抑制劑P21的水平。

下調(diào)Bmal1/Clock激活細(xì)胞凋亡和G2/M期細(xì)胞周期停滯。圖片來自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120。

Kay說，“這正是我們想要的，因?yàn)楫?dāng)涉及到癌細(xì)胞增殖時(shí)，P21是一個(gè)制動(dòng)器，而Wee1是一個(gè)油門踏板?！?/p>

最后，他們?cè)隗w內(nèi)測(cè)試了他們的發(fā)現(xiàn)。注射了未經(jīng)過基因修飾的人類肝癌細(xì)胞的小鼠長(zhǎng)出了較大的腫瘤，但是注射了經(jīng)過基因修飾后抑制CLOCK和BMAL1的人類肝癌細(xì)胞的小鼠則幾乎沒有腫瘤生長(zhǎng)。

開發(fā)靶向療法

了解癌細(xì)胞如何劫持生物鐘蛋白是阻止肝癌擴(kuò)散的一大步，但是這些作者還需要回答更多的問題。比如，Kay和他的團(tuán)隊(duì)希望探索生物鐘蛋白、Wee1和P53基因之間的關(guān)系。P53基因有助于防止體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，而P53基因突變長(zhǎng)期以來與多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

Kay說，“我們確實(shí)需要了解這種關(guān)系，以便更好地確定哪些患者可能從針對(duì)CLOCK和BMAL1的靶向治療中獲益最大?！?/p>

他和他的團(tuán)隊(duì)還希望開始在肝癌患者中測(cè)試能夠靶向CLOCK和BMAL1的實(shí)驗(yàn)性藥物。這項(xiàng)研究工作是他們分析幾種類型癌癥（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病和結(jié)直腸癌）中的生物鐘蛋白的更大規(guī)模研究的一部分。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Meng Qu et al. Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120.

2. Study shows how liver cancer hijacks circadian clock machinery inside cells
https://medicalxpress.com/news/2023-01-liver-cancer-hijacks-circadian-clock.html

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