來源：生物谷原創(chuàng) 2023-06-14 18:38
在一項新的研究中，來自美國丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫(yī)院和布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)一些癌前細胞從骨髓遷移到皮膚中經(jīng)歷陽光照射的地方可能觸發(fā)它們出現(xiàn)基因變化，這是癌癥的前兆。盡管這項研究著重關(guān)注
在一項新的研究中，來自美國丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫(yī)院和布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)一些癌前細胞從骨髓遷移到皮膚中經(jīng)歷陽光照射的地方可能觸發(fā)它們出現(xiàn)基因變化，這是癌癥的前兆。盡管這項研究著重關(guān)注一種罕見的癌癥形式---母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN），但是它可能揭示了其他癌癥是如何產(chǎn)生的，特別是那些涉及通過血液流向身體各個角落的血細胞或淋巴細胞的癌癥。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukaemia transformation in the skin”。
論文共同通訊作者、丹娜-法伯癌癥研究所和布羅德研究所的Andrew Lane博士說，“我們體內(nèi)的細胞生活在非常不同的環(huán)境中，這取決于它們所在的器官或組織。在這項研究中，我們展示了暴露在這些環(huán)境中的不止一種環(huán)境中，如何塑造癌前細胞向腫瘤細胞的演變。”
他繼續(xù)說，“這些結(jié)果增加了我們對BPDCN產(chǎn)生的理解，這對設(shè)計新的和更好的疾病治療方法至關(guān)重要。它們也可能適用于任何在一個以上部位進化的癌癥---并有可能適用于癌癥轉(zhuǎn)移到身體其他部位后的變化。”
BPDCN是一種侵襲性的骨髓和血液惡性腫瘤，在美國每年有200～400人被診斷出，通常發(fā)生在60歲或以上的患者身上，男性比女性更常見。它也是白血病中的一種異?，F(xiàn)象。
Lane說，“在患者首次就醫(yī)時，大約有一半人的皮膚上有白血病細胞腫瘤，但當我們檢查他們的骨髓、血液或淋巴結(jié)--我們期望在那里找到白血病細胞--我們沒有看到任何異常情況。另外一半人在更傳統(tǒng)的地方有皮膚腫瘤以及白血病細胞?！?/p>
第一組患者的癥狀令人費解，因為根據(jù)白血病的進展模式，癌細胞首先出現(xiàn)在骨髓中，然后通過血液到達身體的其他部位，包括皮膚。這些患者有皮膚病變，但顯然骨髓是正常的，這一事實違背了這種進展模式。
圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06156-8。
Lane和他的同事們試圖通過收集16名患者---包括那些骨髓看起來正常的患者---的骨髓和皮膚腫瘤樣本，并分析樣本中的細胞基因突變來解決這個難題。
在那些只有皮膚有疾病跡象的患者中，這些作者發(fā)現(xiàn)表面上正常的骨髓細胞有突變，與皮膚中白血病細胞的一些突變相匹配。這表明BPDCN在骨髓中以一種稱為克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）的狀態(tài)---在細胞中攜帶突變但行為正常---開始并以具有額外突變的白血病細胞的形式出現(xiàn)在皮膚中。
為了更好地了解這一過程，這些作者深入研究了患者的骨髓、血液和皮膚白血病細胞的遺傳學特---對單個細胞中的DNA和RNA進行測序。
Lane解釋說，“我們想確定骨髓和血液中的哪些細胞正在獲得這些初始突變，以及哪些細胞正在累積我們在皮膚白血病腫瘤中看到的突變。”
為了實現(xiàn)這一目標，他們開發(fā)了一種新的技術(shù)方法，他們稱之為表達變異測序（eXpressed Variant sequencing, XV-seq），它整合了兩種強大的遺傳分析方法：單細胞基因表達和基因分型。
論文共同通訊作者、布萊根婦女醫(yī)院的Peter van Galen博士說，“我們需要高分辨率地了解這些腫瘤是如何演變的，這樣我們就能看到哪些突變是在疾病早期出現(xiàn)的，哪些是后來出現(xiàn)的，以及存在于哪些細胞中。XV-seq使我們能夠精確地識別攜帶突變的細胞，并確定標準臨床方法無法看到的罕見的循環(huán)惡性腫瘤細胞?！?/p>
他們發(fā)現(xiàn)，所有患者的血液和骨髓細胞都有早期的CH突變。他們隨后確定了皮膚白血病中突變增加的罪魁禍首：太陽---具體來說，就是陽光中的紫外線。
Lane評論說，“我們發(fā)現(xiàn)在皮膚腫瘤中，以及在血液和骨髓的白血病組織中，白血病細胞發(fā)生了由紫外線[UV]輻射引起的突變。在一些患者中，血液中的單個CH細胞必須暴露在紫外線輻射下，并獲得額外的突變，然后才可能成為白血病細胞。此外，他們繪制了由紫外線產(chǎn)生的基因突變的具體模式。
這些作者如今可以將BPDCN在皮膚中的產(chǎn)生分為三個步驟： 1）骨髓細胞產(chǎn)生CH突變；2）這些細胞中至少有一個進入皮膚，從紫外線輻射中獲得突變；3）該細胞后來產(chǎn)生了其他突變，使其成為成熟的白血病細胞。
為了支持這一疾病起源的說法，這些作者確定了患者的皮膚病變最初在哪里形成。Lane說，“我們發(fā)現(xiàn)幾乎所有的皮膚病變都發(fā)生在暴露在陽光下的皮膚區(qū)域。在其他可以侵入皮膚的白血病類型中，皮膚病變是隨機地分布在皮膚上。我們的發(fā)現(xiàn)強烈表明，皮膚暴露于紫外線，以及由此產(chǎn)生的基因突變，是這種疾病過程的一部分?！?/p>
最后，這些作者探討了BPDCN中最常見的基因突變?nèi)绾斡绊懺摷膊〉漠a(chǎn)生。在80%的BPDCN患者中發(fā)現(xiàn)了基因Tet2的突變，其中許多人在該基因的兩個拷貝中都有改變，從而完全關(guān)閉了該基因。
在一系列的實驗中，這些作者發(fā)現(xiàn)當攜帶正常Tet2基因的BPDCN細胞暴露在紫外線下時，它們會死亡。當攜帶Tet2突變的BPDCN細胞被置于同樣的光線下時，它們會存活。Lane說，“這可能解釋了為什么這么多的BPDCN細胞能夠承受皮膚中的紫外線輻射，這使它們有機會獲得更多的突變并成為白血病。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Gabriel K. Griffin et al. Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukemia transformation in the skin. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06156-8.
2. Study uncovers role of ultraviolet radiation in development of rare leukemia in the skin
https://medicalxpress.com/news/2023-06-uncovers-role-ultraviolet-rare-leukemia.html
