美國(guó)健康與壽命研究學(xué)院、麻省理工學(xué)院的研究人員在 Cell Metabolism 雜志發(fā)表題為“ Human trials exploring anti-aging medicines ”的綜述。
該綜述系統(tǒng)總結(jié)了八種可延緩衰老、延長(zhǎng)壽命并維持健康的干預(yù)措施，并探索了目前與八種干預(yù)措施相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)。
這些干預(yù)措施根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇：首先，它們?cè)谝淹瓿苫蛘谶M(jìn)行的人體試驗(yàn)中有很好的代表性；其次，在多種模式生物延緩衰老方面有著良好的表現(xiàn)；第三，足夠的安全性，可進(jìn)行長(zhǎng)期干預(yù)；第四，與真正的衰老治療藥物類似，可通過減弱衰老的主要特征來起作用。
八種干預(yù)措施的研究歷史及其影響的過程
這八種干預(yù)措施包括對(duì)衰老的基礎(chǔ)研究、用于治療糖尿病的藥物的研究以及對(duì)腸道微生物組的研究，它們的作用機(jī)制示意圖如圖1所示。這些干預(yù)措施具有重要的代謝作用，與熱量攝入及其結(jié)局有關(guān)。
衰老及其相關(guān)疾病人體試驗(yàn)中的八項(xiàng)干預(yù)措施
下文將首先簡(jiǎn)要介紹每種干預(yù)措施的科學(xué)歷史，隨后描述最近發(fā)表的人體研究結(jié)果：
1、二甲雙胍
二甲雙胍是一種二甲雙胍類藥物，是治療2型糖尿病(T2D)的一線口服降糖藥。它的歷史可以追溯到法國(guó)丁香，這是歐洲的一種傳統(tǒng)草藥，富含胍，在1918年被證明可以降低血糖。胍衍生物，包括二甲雙胍，是由Jean Sterne在20世紀(jì)50年代合成的。二甲雙胍隨后被證明可以延長(zhǎng)線蟲以及小鼠的的健康壽命和壽命。
二甲雙胍減輕糖尿病的作用機(jī)制尚不確定，但一種可能的途徑源于其對(duì)線粒體呼吸復(fù)合體I的弱抑制，該復(fù)合體I由于ATP合成減少而激活A(yù)MP活化的蛋白激酶(AMPK)。其他研究提出了不同的機(jī)制，例如，一種叫做supformin的二甲雙胍二聚體表現(xiàn)出優(yōu)異的銅螯合活性，具有很強(qiáng)的抗炎作用。其他可能的機(jī)制包括，二甲雙胍可使呼吸鏈部分減弱，導(dǎo)致活性氧(ROS)減少，使得衰老細(xì)胞釋放的組織損傷因子減少(衰老相關(guān)分泌表型或“SASP”)，進(jìn)而引起炎癥減少和衰老細(xì)胞積累減少。
在人類中，二甲雙胍還可能通過改變微生物組來增加產(chǎn)生促進(jìn)健康的短鏈脂肪酸 (SCFA)、丁酸鹽和丙酸鹽的細(xì)菌菌株的豐度。與這一觀點(diǎn)一致，口服二甲雙胍而非腹腔注射二甲雙胍與高脂飲食小鼠腸道微生物組的變化和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的減少有關(guān)，這種效果可以通過將二甲雙胍治療的小鼠的糞便移植到小鼠體內(nèi)來重現(xiàn)。
2、NAD+/sirtuins
20世紀(jì)90年代的研究表明，酵母Sir2及其后來在高等生物中的同系物(sirtuins)可延緩酵母、線蟲、果蠅和小鼠的衰老過程，并延長(zhǎng)了它們的壽命。值得注意的是，近期研究表明人類 SIRT6 的罕見變異在百歲老人中大量存在，這些變異要么增加基因表達(dá)，要么改變蛋白質(zhì)的氨基酸。
此外，Sirtuins 被發(fā)現(xiàn)參與了NAD+ 依賴的組蛋白脫乙酰酶和功能以及表觀遺傳調(diào)控。在小鼠和人類中，NAD+ 水平隨著年齡增長(zhǎng)而下降。然而，在衰老小鼠的飲食中補(bǔ)充 NAD 合成的前體煙酰胺核苷 (NR)，和煙酰胺單核苷酸（NMN），可補(bǔ)充NAD+至年輕水平。除了 NAD+ 補(bǔ)充劑之外，使用白藜蘆醇、槲皮素和天然黃酮醇漆黃素也可直接激活哺乳動(dòng)物去乙?；?SIRT1，從而延長(zhǎng)線蟲的壽命和健康壽命。
3、GLP-1
GLP-1是腸道對(duì)食物攝入反應(yīng)而產(chǎn)生的一種腸促胰島素激素，它通過刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。胰高血糖素和 GLP-1 是不同但相關(guān)的肽，位于胰高血糖素原的不同區(qū)域。胰高血糖素是禁食時(shí)在胰島中產(chǎn)生的，而 GLP-1 則是進(jìn)食時(shí)在腸道中產(chǎn)生的。
與飲食的相反調(diào)節(jié)一致，GLP-1 和胰高血糖素的功能是拮抗的——GLP-1 關(guān)閉胰島 α 細(xì)胞中的胰高血糖素，并刺激胰島 β 細(xì)胞中的胰島素合成和分泌。GLP-1 對(duì)腸、胰腺、心臟、大腦和肝臟有影響，這些部位也發(fā)現(xiàn)了 GLP-1 的受體。
重要的是，GLP-1 通過與其位于大腦下丘腦的受體結(jié)合來介導(dǎo)飽腹感。由于循環(huán)GLP-1被DPP-4肽酶蛋白水解破壞，因此外源給藥時(shí)其血液水平難以控制。目前使用的一類較新的 GLP-1 藥物是 GLP-1 受體 (GLP-1R) 激動(dòng)劑，例如索馬魯肽、度拉魯肽、阿必魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉肽和替澤帕肽，這些藥物已獲得 FDA 批準(zhǔn)，并且受到極大關(guān)注。更重要的是，在小鼠中GLP-1R 激動(dòng)劑可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)影響大腦的衰老過程。
4、雷帕霉素/TORC1
雷帕霉素是最早從復(fù)活節(jié)島上發(fā)現(xiàn)的吸濕鏈霉菌中分離出來的一種化合物，現(xiàn)已成為一種廣泛使用的免疫抑制藥物。雷帕霉素可抑制激酶復(fù)合物TORC1的活性，TORC1首先在酵母中被發(fā)現(xiàn)，隨后在哺乳動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，其功能是營(yíng)養(yǎng)傳感器和細(xì)胞生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因子。
當(dāng)食物缺乏時(shí)，TORC1活性受到細(xì)胞因子的抑制，這種抑制會(huì)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)并激活自噬。研究表明雷帕霉素不僅可以延長(zhǎng)年輕小鼠的壽命，即便在年老的動(dòng)物中給藥依舊可延長(zhǎng)壽命。
5、亞精胺/自噬
天然代謝物亞精胺是唯一能延長(zhǎng)線蟲、果蠅和小鼠壽命的多胺。此外，亞精胺還可預(yù)防高脂飲食引起的小鼠代謝綜合征和肥胖并延緩與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。亞精胺研究最多的作用之一是其誘導(dǎo)自噬的能力，其保護(hù)作用與這種能力存在因果關(guān)系。
衰老伴隨著自噬功能的下降，實(shí)驗(yàn)性抑制自噬足以加速小鼠的衰老，而旨在刺激自噬的基因操作可以延長(zhǎng)小鼠的健康壽命和壽命。自噬的這些有益作用被認(rèn)為是通過選擇性破壞和回收潛在有害的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)的。
事實(shí)上，自噬是飲食限制或 TOR 抑制所延長(zhǎng)壽命的重要機(jī)制之一。有趣的是，其他可以延長(zhǎng)壽命的途徑或化合物，如NAD+/sirtuins 和尿石素 A，也是自噬和線粒體自噬的誘導(dǎo)劑。
6、senolytics
這些化合物選擇性地殺死衰老細(xì)胞，同時(shí)不損害正常細(xì)胞。細(xì)胞衰老最早可以追溯到20世紀(jì)60年代的發(fā)現(xiàn)，即人類原代細(xì)胞在體外繁殖40-60倍后開始衰老。隨后的研究表明，衰老細(xì)胞在體內(nèi)衰老的生物體中也會(huì)出現(xiàn)，并且在低熱量飲食的幫助下會(huì)減少。
人類從2004年開始尋找能夠選擇性地消除衰老細(xì)胞的senolytics，目前所發(fā)現(xiàn)的senolytics包括天然黃酮醇非西汀、達(dá)沙替尼、黃酮醇槲皮素(D + Q)以及天然葡萄籽提取物多酚原花青素C1等。此外，某些熱休克蛋白抑制劑以及藥物唑來膦酸鹽和navitoclax 聯(lián)合使用也能清除衰老細(xì)胞。
7、益生菌/腸道微生物群
人體腸道中含有大量的微生物種類，這些微生物種類實(shí)際上有利于或不利于身體健康。益生菌是寄居在腸道內(nèi)的細(xì)菌，與有益健康的結(jié)果有關(guān)。有益和有害微生物物種之間的差異可能與從腸道進(jìn)入血液的不同細(xì)菌代謝物引起的不同免疫反應(yīng)、攝入食物的不同細(xì)菌代謝或?qū)δc道屏障的不同影響有關(guān)。有利的細(xì)菌種類也可能產(chǎn)生對(duì)宿主有益的代謝物。
衰老可能伴隨著微生物群向相對(duì)不利的趨勢(shì)的轉(zhuǎn)移，利用老年供體小鼠和年輕受體小鼠的糞便移植進(jìn)行的研究表明，供體的炎癥和健康狀況可以轉(zhuǎn)移到受體小鼠身上。同樣的，將正常年輕小鼠的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到早衰小鼠也可以延長(zhǎng)它們的壽命。
8、消炎藥
抗炎藥物包括皮質(zhì)類固醇、阿司匹林和布洛芬等鎮(zhèn)痛藥。機(jī)體隨著年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生的系統(tǒng)性慢性炎癥是衰老表型的重要驅(qū)動(dòng)因素，因此抗炎藥具有減輕衰老相關(guān)疾病的潛力。
兩項(xiàng)小鼠研究表明，炎癥可能部分是由衰老和功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)和促炎細(xì)胞因子引起的。在第一個(gè)研究中，DNA修復(fù)基因ERCC1在造血細(xì)胞中被敲除，在非淋巴組織中引發(fā)了多種類似衰老的表型。在第二個(gè)研究中，敲除細(xì)胞毒性T細(xì)胞中的線粒體因子TFAM減少了常駐線粒體數(shù)量并引發(fā)炎癥和衰老表型，在這種情況下，衰老表型可以通過補(bǔ)充NAD+前體NR或阻斷腫瘤壞死因子α (TNF-α)受體的抗體進(jìn)行緩解。減少炎癥是否會(huì)影響DNA甲基化時(shí)鐘也是一件有趣的事情，這有助于評(píng)估生物衰老的速度。
對(duì)八種干預(yù)措施的人體研究
本部分將重點(diǎn)介紹已發(fā)表的人體試驗(yàn)結(jié)果。雖然我們目前只能看到冰山一角，但在不久的將來，隨著正在進(jìn)行的試驗(yàn)的完成，改善健康的藍(lán)圖會(huì)逐漸出現(xiàn)。PubMed上發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，通過“干預(yù)、人類、衰老、試驗(yàn)”搜索這些干預(yù)措施中的任何一種，可以找到大約100-400篇論文。
目前，我們必須耐心等待未來幾年將出現(xiàn)的有關(guān)抗炎和衰老相關(guān)疾病的大量新數(shù)據(jù)。與 GLP-1 相關(guān)療法一樣，似乎會(huì)出現(xiàn)一種新的途徑來治療從特定組織疾病到衰老過程引起的系統(tǒng)范圍缺陷等各種疾病。
在過去的三十年里，衰老研究已經(jīng)揭示了許多途徑，這些途徑可能是干預(yù)延緩衰老過程及其伴隨疾病的目標(biāo)。這篇綜述概述了目前正在審查的一些主要候選方法，盡管其他方法可能會(huì)在未來顯露出來。
我們相信，未來幾年將出現(xiàn)一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，屆時(shí)最可行的方法將變得顯而易見，并促使我們更廣泛地使用針對(duì)衰老過程的干預(yù)措施。雖然衰老不是 FDA 規(guī)定的一種疾病，但人們可能期望這些干預(yù)措施能夠獲得批準(zhǔn)，以治療衰老引起的疾病。
未來，新興的衰老生物標(biāo)志物領(lǐng)域，如 DNA 甲基化、聚糖化、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，可能會(huì)導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn)這些藥物用于衰老過程本身。鑒于針對(duì)衰老的人類研究的勢(shì)頭，我們樂觀地認(rèn)為人類健康的進(jìn)程可能會(huì)從根本上改變。然而，在令人信服的臨床試驗(yàn)中證實(shí)其效用之前，目前還不能推薦任何藥物用于人類。
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