近年來，生命科技取得了一系列重大突破，“衰老和壽命干預(yù)”領(lǐng)域更是得到了充足的發(fā)展，對人類科技發(fā)展、社會進步和經(jīng)濟增長產(chǎn)生極其重要而深遠的影響。臨近2019年歲尾，本文收集了從2019年初到目前，哈佛大學、麻省理工學院、華盛頓大學、日本慶應(yīng)大學、日本廣島大學、美國貝勒醫(yī)學院等研究機構(gòu)發(fā)表在全球《自然》《科學》《細胞》《衰老》等國際頂級學術(shù)期刊的有關(guān)“衰老和壽命干預(yù)”最新研究成果。
值得一提的是，在本文集萃的15篇論文中，關(guān)于NMN逆轉(zhuǎn)衰老的核心機制、人體臨床試驗共達5篇，由此可見，NMN在2019年學術(shù)界研究中依然火熱，堪稱“衰老和壽命干預(yù)”研究追逐的熱點。
1.《Nature》150周年特刊：
特意推出“衰老和壽命干預(yù)”研究專
《自然》雜志綜述文章歷來關(guān)注的均為目前最重磅的研究領(lǐng)域，最新出版的《自然》150周年特刊綜述特意推出“衰老和壽命干預(yù)”研究專題。
該特刊闡述了從1939年以來科學家們在“衰老和壽命干預(yù)”領(lǐng)域的一系列深入研究成果，科學家們逐漸認識到：衰老不是一種自然現(xiàn)象，而是一種與年齡相關(guān)的慢性疾病，并且將衰老歸結(jié)到一個全新的專業(yè)領(lǐng)域。許多決定衰老速度的分子和生物化學機制也正在被科研機構(gòu)研究，越來越多壽命遺傳學和疾病模型的研究人員參與到“衰老和壽命干預(yù)”課題組當中。
特刊中，NMN被證實在動物模型中顯示出針對老齡化相關(guān)的改善作用，并已經(jīng)有量產(chǎn)的NMN產(chǎn)品正在銷售。
2.《Nature metabolism》：
NMN能顯著調(diào)節(jié)NAD +代謝
1月7日，華盛頓大學醫(yī)學院在《自然》子刊《自然·代謝》中發(fā)表論文證明：通過一種名為Slc12a8的轉(zhuǎn)運蛋白，讓服用了NMN的26個月大老年小鼠（相當于人類年齡的70歲）體內(nèi)NAD+含量水平增加至接近于3個月大（相當于人類年齡的12歲）年輕小鼠體內(nèi)的含量水平，使老年小鼠體內(nèi)的細胞能量有所增強。
論文顯示，Slc12a8基因編碼特定的NMN轉(zhuǎn)運蛋白，在小鼠小腸中被NAD +高度表達和調(diào)控。Slc12a8組合式消除了NMN在體內(nèi)和體外的攝取。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)Slc12a8特異性轉(zhuǎn)運NMN，但不轉(zhuǎn)運煙酰胺核糖，并且NMN轉(zhuǎn)運取決于鈉離子的存在。Slc12a8缺乏癥會顯著降低空腸和回腸中NAD +的水平，這與雙標記同位素NMN追蹤到的NMN攝取減少有關(guān)。最后觀察到Slc12a8在老年小鼠回腸中的表達上調(diào)，這有助于維持回腸NAD +的水平。實驗表明NMN轉(zhuǎn)運蛋白在調(diào)節(jié)腸道NAD +代謝中起關(guān)鍵作用。
為了進一步評估Slc12a8在體內(nèi)的NMN轉(zhuǎn)運功能，科研人員首先通過口服管攜帶螢火蟲熒光素酶（fLuc）短發(fā)夾RNA的慢病毒來敲除小腸Slc12a8，該小腸是Slc12a8表達水平最高的組織之一，將（shRNA）或Slc12a8 shRNA發(fā)送給年輕的野生型小鼠。SLC12A8蛋白水平通過?60％在小鼠接收回腸空腸和?50％降低SLC12A8在腸道的shRNA表達慢病毒與小鼠接收相比FLUC shRNA的表達慢病毒（圖a中）。當對那些小鼠口服施用NMN（每公斤體重500 mg）時，對照小鼠的血漿NMN水平在5分鐘時顯著增加，而Slc12a8 -KD小鼠則完全沒有升高（圖b）。相反，與對照小鼠相比，Slc12a8 -KD小鼠的血漿煙酰胺水平傾向于更高（圖c），這可能是因為在Slc12a8 -KD小鼠中較高水平的NMN降解為煙酰胺。與對照小鼠相比，Slc12a8 -KD小鼠的空腸中NAD +水平顯著降低（圖d）。回腸中有少量NAD +在Slc12a8 -KD小鼠中降低（沒有達到統(tǒng)計學顯著性）（圖d）。這些結(jié)果表明，小腸中的Slc12a8對于將NMN從腸道轉(zhuǎn)運到循環(huán)系統(tǒng)，影響小腸中NAD +的水平以及體內(nèi)全身NMN的供應(yīng)很重要。
3.《Nature metabolism》：
基因編輯技術(shù)能夠抑制小鼠衰老
年齡增長會增加很多疾病發(fā)生的風險，例如心臟病、癌癥和阿爾茲海默癥。所以，科學家們一直在試圖找到延緩衰老的方法。2月18日，《Nature Medicine》期刊上發(fā)表一篇最新文章，揭示了一種新的基因療法或有助于延緩衰老。
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0343-4
來自Salk研究所的科學家們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，成功抑制了患有Hutchinson-Gilford早衰綜合征的小鼠的快速衰老。
“衰老是一個復(fù)雜的過程，細胞會在這一過程中失去功能。所以，我們需要找到驅(qū)動衰老的關(guān)鍵分子。”文章作者、Salk研究所基因表達實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，“早衰是一種研究衰老的理想模式，因為它允許我們設(shè)計干預(yù)措施，并對其改進、驗證?！?/p>
研究團隊利用腺相關(guān)病毒（AAV，插入有兩種合成的引導(dǎo)RNAs和報告基因）將CRISPR/Cas9系統(tǒng)傳遞早衰小鼠模型的細胞中。引導(dǎo)RNA將牽引Cas9蛋白靶向特定的DNA，并進行剪切，使得核纖層蛋白A和progerin失去功能，但是并不會破壞核纖層蛋白C。報告基因負責幫助研究人員追蹤被AAV感染的組織。
治療2個月后，患病小鼠變得更強壯、更活躍，它們的心血管健康得到了改善，主要表現(xiàn)為主動脈血管退化減弱、心率遺傳緩慢發(fā)作延遲（這是早衰和老年人常出現(xiàn)的兩個問題）。
兩只相同年齡的早衰小鼠，左側(cè)小鼠接受治療（更大、更健康），右側(cè)小鼠未接受基因治療。（圖片來源：Salk Institute）
總體而言，使用CRISPR/Cas9技術(shù)靶向核纖層蛋白A和progerin，可以顯著改善早衰小鼠的生理健康和壽命。治療后的小鼠表現(xiàn)出與正常小鼠相似的活動水平，并且它們的壽命大約增加了25％。
4.廣島大學人體臨床試驗報告：
口服NMN能夠提升長壽蛋白Sirtuins的表達
2月19日，日本廣島大學生物藥與健康研究生院進行的“長期（24周）口服NAD+前體NMN對人體的影響”臨床試驗中期報告率先公布。該報告顯示：人體口服NMN膠囊后，長壽蛋白Sirtuins家族的表達有所增加。
“由Sirtuins蛋白的表達增加，可以推測得出：各種年老性疾?。ㄈ缋夏耆顺Ｒ姴 ┌Y和癡呆）都是可以被治療改善或者完全康復(fù)的?！睆V島大學負責人表示，“為了進一步開展NMN的研究，未來的臨床研究成果將會向NMN的研究機構(gòu)和其他臨床研究機構(gòu)公布，以進一步確認NMN的在逆轉(zhuǎn)衰老上的積極作用?！?/p>
5.《Cell Metabolism》：
NMN可以維持端粒長度和改善端粒紊亂癥狀
3月28日，美國貝勒醫(yī)學院Hisayuki Amano的研究團隊在端粒研究上取得突破，他們發(fā)現(xiàn)了端粒和sirtuins的關(guān)系，并且NMN可以維持端粒長度，該成果發(fā)表在《Cell Metabolism》。
Hisayuki Amano研究發(fā)現(xiàn)：“端粒功能紊亂（縮短）以p53依賴性方式下調(diào)肝臟中的sirtuins，而P53通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機制來抑制Sirtuins；端粒的功能障礙和輔酶I下降有關(guān)。”
更為重要的發(fā)現(xiàn)是：NMN可以穩(wěn)定端粒并改善端粒紊亂癥狀。研究人員給實驗小鼠先連續(xù)給予NMN 2周，然后注射纖維化誘導(dǎo)劑CCl4（共注射12次，每周2次，讓其端粒紊亂），同時繼續(xù)給予NMN，連續(xù)6周。研究發(fā)現(xiàn)：服用NMN的小鼠端粒長度顯著長于對照組。
服用NMN的C和D組端粒長度顯著高于對照組
6.《Cell Reports》：
利用細胞培養(yǎng)系統(tǒng)區(qū)分“年輕”和“衰老”
4月9日，瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員開發(fā)出一種新的方法來鑒定能夠防止衰老的化合物。該方法基于一種測定培養(yǎng)的人類細胞年齡的新方法，研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。通過這種方法，研究人員發(fā)現(xiàn)了一組候選物質(zhì)，他們預(yù)測這些物質(zhì)可以使人體細胞恢復(fù)活力，延長壽命。
DOI：10.1016 / j.celrep.2019.03.044
領(lǐng)導(dǎo)這項研究的生物科學和營養(yǎng)學系研究員Christian Riedel說：“使用我們的方法，細胞培養(yǎng)系統(tǒng)可以用來觀察不同的物質(zhì)如何影響細胞的生物年齡。”
研究表明：人類細胞的轉(zhuǎn)錄組可以用來預(yù)測細胞來源的人的年齡。轉(zhuǎn)錄組代表特定細胞或組織在特定時間內(nèi)存在的所有RNA的信息。這是一種解釋細胞信息的新方法。
通過機器學習方法，研究人員建立了所謂的分類器，可以將轉(zhuǎn)錄組與“年輕”捐贈者和“年老”捐贈者區(qū)分開來。
研究策略和基于轉(zhuǎn)錄組的年齡分類器的生成
這些分類器分析了超過1300種物質(zhì)誘導(dǎo)的人細胞轉(zhuǎn)錄組的變化。通過這種方式，研究人員希望識別出能夠?qū)⑷祟愞D(zhuǎn)錄組轉(zhuǎn)移到“更年輕”年齡的物質(zhì)。該方法確定了幾種候選物質(zhì)，其中既有已知可以延長不同生物體壽命的物質(zhì)，也有新的候選物質(zhì)。
