“人與動(dòng)脈同壽（A man is as old as his arteries）”
這句名言到底最早出自誰之口已經(jīng)難以考究了，有說是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父 William Osler，也有說是年代更早的，被稱為“英國的希波克拉底”的 Thomas Sydenham。不管是哪位，都在明晃晃地告訴我們，血管健康對(duì)衰老和壽命的重要性。
“生命的血管之樹”——Madeleine Mollet 繪畫作品
隨著年齡的增加，血管也會(huì)出現(xiàn)衰老。心臟的主動(dòng)脈會(huì)因衰老而變得僵硬、血管壁變厚，導(dǎo)致血壓升高，心肌肥大，影響心臟泵血。然而，血管的衰老并不僅僅是指動(dòng)脈，毛細(xì)血管也同樣會(huì)衰老，表現(xiàn)為數(shù)量上的減少和血管壁的增厚，物質(zhì)交換受阻，而人體中器官和組織的功能又恰好是非常依賴毛細(xì)血管系統(tǒng)物質(zhì)交換的正常運(yùn)行的。
過去的研究發(fā)現(xiàn)，常見的老年疾病和癥狀，如阿爾茨海默氏病、骨質(zhì)疏松、肌肉減少以及肝臟的功能減退都與毛細(xì)血管的減少有關(guān) [1]。而且在衰老過程中，不僅血管少了，血流量也會(huì)減少，紅細(xì)胞產(chǎn)生速度變慢，容易導(dǎo)致失血后難恢復(fù)和老年性貧血。這些因素綜合起來，使得有研究人員提出，毛細(xì)血管的減少和血流量的下降是年齡相關(guān)死亡的主要原因所在[1]。
不過好在，這一切還可以挽救，因?yàn)槲覀冇猩尚卵艿哪芰?。新血管生成需要生長因子（VEGF 和 FGF）等條件的刺激，激活老血管中的內(nèi)皮細(xì)胞，像“發(fā)芽”一樣在老血管的基礎(chǔ)上逐漸形成新血管。除了生長因子，去乙?；?SIRT1 也可以做到這點(diǎn)。SIRT1 在衰老的過程中減少，而它的激活是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性的 [2]，因此，理論上來說，補(bǔ)充 NAD+ 的前體物質(zhì)，增加 NAD+ 的量，就能促進(jìn)新血管生成。
在前不久的《細(xì)胞》雜志上 [3]，哈佛醫(yī)學(xué)院 David Sinclair 教授的團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，把前體物質(zhì)煙酰胺單核苷酸（NMN）補(bǔ)充給小鼠之后，NAD+ 的水平增加，SIRT1 激活，Notch 信號(hào)通路被抑制，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，同時(shí)凋亡減少，不僅增加了新生血管，還阻止了老血管的“崩潰”，改善了衰老小鼠整體的毛細(xì)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。
David Sinclair 教授
說來也巧，這個(gè)研究發(fā)表之后沒幾天，《自然通訊》雜志上也發(fā)表了一個(gè)關(guān)于補(bǔ)充 NAD+ 前體物質(zhì)保護(hù)心血管的 I 期臨床試驗(yàn) [4]，不過這個(gè)試驗(yàn)用的是另一種前體物質(zhì)，煙酰胺核糖核苷（NR），它可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 NMN。
參與試驗(yàn)的 24 名 55-79 歲的老年人和“準(zhǔn)老年人”口服補(bǔ)充 NR 六周，結(jié)果發(fā)現(xiàn) NAD+ 的水平平均提高了 60%。根據(jù)最新的高血壓標(biāo)準(zhǔn)，這些志愿者中有 13 人處于血壓較高或是高血壓 1 期（120-139mmHg/80-89mmHg）, 補(bǔ)充 NR 使他們的收縮壓降低了超過 9mmHg，根據(jù)以往的高血壓藥物臨床研究 [5]，這種程度的下降可以將心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低 25%。
除此之外，志愿者們的頸動(dòng)脈 - 股動(dòng)脈脈搏波速度（cfPWV）也呈下降趨勢(shì)，平均下降了 41.5m/s。cfPWV 是目前衡量主動(dòng)脈僵硬程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]，速度越快，動(dòng)脈彈性越差，僵硬程度越高。
雖然 cfPWV 這個(gè)結(jié)果在多次校正后被認(rèn)為沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)?I 期臨床人太少了的關(guān)系，但至少研究結(jié)果看起來，NAD+ 的補(bǔ)充對(duì)心血管是有保護(hù)趨勢(shì)的。不僅對(duì)毛細(xì)血管和動(dòng)脈有好處，在 Sinclair 教授的研究中，他們還發(fā)現(xiàn) NAD+ 改善了血流量，而另一個(gè)信號(hào)分子也起到了這些作用，它就是硫化氫（H2S）。這個(gè)臭雞蛋味氣體的代表居然和改善血管衰老扯上關(guān)系了？
莫名感覺還挺萌的......
還真不是瞎說，不僅以前就有研究指出硫化氫在血管生成中發(fā)揮作用 [7]，這次 Sinclair 教授也發(fā)現(xiàn)，硫化氫前體物質(zhì)的補(bǔ)充確實(shí)提高了 SIRT1 酶的水平，使得內(nèi)皮細(xì)胞遷移增加，新生血管也隨之增加，而且要是和 NMN 聯(lián)合使用，效果就更好了。
這邊是“研究結(jié)果”的硫化氫到了另一邊又成為了一個(gè)“研究靈感”。在 Sinclair 教授的研究登上《細(xì)胞》的同一天，哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的 James Mitchell 教授也在《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇研究 [8]。他的團(tuán)隊(duì)在幾年前發(fā)現(xiàn)，限制甲硫氨酸攝入的飲食方式會(huì)增加硫化氫的水平[9]，由此他們推測(cè)，限制甲硫氨酸是不是也能改善血管衰老呢？
James Mitchell 教授
研究人員給小鼠設(shè)計(jì)了一種低甲硫氨酸且缺乏半胱氨酸（另一種含硫氨基酸）的飲食，經(jīng)過 2 個(gè)月的喂養(yǎng)，這些小鼠骨骼肌中的毛細(xì)血管數(shù)量果然比對(duì)照組更多。
如果只是這樣，那是不可能登上《細(xì)胞》雜志的，研究人員在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中搞清楚了其中的機(jī)制。和 Sinclair 教授一樣，Mitchell 教授也發(fā)現(xiàn)，在限制了甲硫氨酸攝入，增加了硫化氫水平后，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和從老血管中“發(fā)芽”的數(shù)量增加了。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，GCN2/ATF4 通路在這個(gè)過程中被激活，GCN2 激酶是一種氨基酸“感受器”，在氨基酸缺乏時(shí)被激活，下游的 ATF4（轉(zhuǎn)錄激活因子 4）也隨之增加，調(diào)控生長因子 VEGF 的表達(dá)水平升高，刺激了血管的生成。
這一系列的研究結(jié)果對(duì)于逆轉(zhuǎn)血管衰老來說意義重大，無論是飲食還是藥理上，而且對(duì)腫瘤治療中的抑制新生血管形成也有所啟發(fā)?！拔覀兿嘈盼覀兊难芯拷Y(jié)果對(duì)于治療由血管衰老引起的諸多年齡相關(guān)疾病有非常大的幫助?！盨inclair 教授如是說 [10]。
參考資料：
[1] Le Couteur D G, Lakatta E G. A vascular theory of aging[J]. 2010.
[2] Haigis, M.C., and Sinclair, D.A. (2010). Mammalian sirtuins: biological insightsand disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5, 253–295.
[3] Abhirup Das, et al. Impairment of an Endothelial NAD+ -H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging. Cell, 2018, 173, 74–89
[4] Martens C R, Denman B A, Mazzo M R, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1286.
[5] SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2103-2116.
[6] Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications[J]. European heart journal, 2006, 27(21): 2588-2605.
[7] Tao, B.B., et al. VEGFR2 functions as an H2S-targetingreceptor protein kinase with its novel Cys1045-Cys1024 disulfide bondserving as a specific molecular switch for hydrogen sulfide actions in vascularendothelial cells. Antioxid. Redox Signal,2013, 19, 448–464.
[8] Longchamp A, Mirabella T, Arduini A, et al. Amino Acid Restriction Triggers Angiogenesis via GCN2/ATF4 Regulation of VEGF and H 2 S Production[J]. Cell, 2018, 173(1): 117-129. e14.
[9] Hine C, Harputlugil E, Zhang Y, et al. Endogenous hydrogen sulfide production is essential for dietary restriction benefits[J]. Cell, 2015, 160(1): 132-144.
[10] https://www.hsph.harvard.edu/news/press-releases/sulfur-amino-acid-restriction-diet-blood-vessel-formation/
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