腎結(jié)石是一種非常普遍的疾病，在美國 (US) 影響大約十分之一的人（Scales 等人，2012 年）。據(jù)報道，美國每年用于腎結(jié)石的醫(yī)療總支出超過 20 億美元，這對公共衛(wèi)生資源造成了相當大的負擔（ Thongprayoon 等，2020 ）。腎結(jié)石的病因是多因素的。遺傳變異、營養(yǎng)因素和代謝紊亂在腎結(jié)石的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。
抑郁癥是一種常見的精神障礙，在美國有超過 15% 的人口患有抑郁癥（Kessler 和 Bromet，2013 ）。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥在全球疾病負擔中排名第三。抑郁癥是多種泌尿系統(tǒng)疾病的危險因素，如下尿路癥狀和勃起功能障礙（ Fitzgerald 等，2007），表明心理健康可能在泌尿系統(tǒng)健康中發(fā)揮重要作用。此外，之前的兩項觀察性研究表明，抑郁癥和腎結(jié)石之間可能存在潛在相關(guān)性（Han 等人，2021 年；Pais 和 Sites，2019 年）). 據(jù)我們所知，還沒有任何研究明確探討抑郁癥是否會增加患腎結(jié)石的風險。
孟德爾隨機化(MR) 是一種新興的流行病學(xué)方法，它使用遺傳變量作為暴露（例如抑郁癥）的代理來估計對特定結(jié)果（例如腎結(jié)石）的因果影響。與觀察性研究相比，這種方法不易受到混雜因素和反向因果關(guān)系的影響（ van Kippersluis 和 Rietveld，2018 年）。
在這項研究中，我們將結(jié)合國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查 (NHANES) 和 MR 中的一項觀察性研究來研究抑郁癥對腎結(jié)石的因果影響。
首先，我們在 2007-2018 年全國健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查 (NHANES) 中進行了一項觀察性研究。使用 Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) 評估抑郁嚴重程度，并將其分為無、輕度、中度和重度抑郁組。多變量調(diào)整后的邏輯回歸用于評估抑郁嚴重程度與腎結(jié)石風險之間的相關(guān)性。其次，應(yīng)用孟德爾隨機化 (MR) 來減少偏倚并避免觀察性研究中的反向因果關(guān)系。遺傳工具是從一項大型全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 抑郁癥薈萃分析中獲得的，涉及 246,363 例病例和 561,190 例對照。我們從另一個大型 GWAS 獲得了腎結(jié)石的匯總數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)整合了來自 6536 名結(jié)石患者和 388,508 名對照者的數(shù)據(jù)。
結(jié)果： 在觀察性研究中，共有 24,892 人參加?；加兄卸龋∣R 1.38，95 % CI 1.05-1.83，P = 0.022）和重度（OR 1.56，95 % CI 1.02-2.40，P = 0.040）抑郁癥的個體患腎結(jié)石的風險更高（趨勢 P = 0.006）與對照相比。對于 MR，結(jié)果還表明，遺傳預(yù)測的抑郁癥與 IVW 中更高的腎結(jié)石疾病風險有因果關(guān)系（OR 1.26，95 % CI 1.04-1.53，P = 0.017）。
結(jié)論： 抑郁癥可能與腎結(jié)石風險有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)需要在進一步的大樣本和足夠隨訪時間的前瞻性隊列研究中得到驗證。
在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)抑郁癥是腎結(jié)石的危險因素。觀察性研究和 MR 的結(jié)果是一致的，使這一發(fā)現(xiàn)更加有力。據(jù)我們所知，我們是第一個專門評估抑郁癥與腎結(jié)石之間因果關(guān)系的人。
在一項基于英國生物銀行的先前隊列研究中，研究人員招募了 24,130 名抑郁癥患者和 120,366 名未暴露的個體，以可視化抑郁癥與疾病相關(guān)性的程度，主要集中在心臟代謝和慢性炎癥性疾病上。當將他們的發(fā)現(xiàn)擴展到更廣泛的條件時，他們偶爾會發(fā)現(xiàn)抑郁會增加尿路結(jié)石的風險（HR 1.82，95% CI 1.59–2.09），并且這種關(guān)聯(lián)在女性參與者中更為顯著（HR 2.18，95% CI 1.78） –2.67)（ Han 等人，2021 年）。然而，他們在補充材料中僅在最小程度上報告了這一點，并沒有進一步討論這一發(fā)現(xiàn)。盡管如此，這項研究還是為我們提供了一些線索。
在目前的研究中，我們結(jié)合了一項在 NHANES 和 MR 中進行的具有全國代表性的大型觀察性研究，以探討抑郁癥是否是腎結(jié)石的危險因素。觀察性研究表明，無論將抑郁評分作為連續(xù)變量還是分類變量，抑郁都與較高的腎結(jié)石風險相關(guān)。然而，應(yīng)該指出的是，在輕度抑郁癥組中沒有觀察到顯著關(guān)聯(lián)。一種可能的解釋是，抑郁癥和腎結(jié)石之間的關(guān)系可能與嚴重程度有關(guān)，因為P- 趨勢建議。但相關(guān)研究較少，有待進一步研究。在 MR 中，大多數(shù)結(jié)果還支持抑郁癥與更高的腎結(jié)石風險有因果關(guān)系，盡管在敏感性分析中未觀察到加權(quán)模式方法的顯著關(guān)聯(lián)。然而，這可能是因為加權(quán)眾數(shù)法的統(tǒng)計功效小于 IVW 和加權(quán)中值法 ( Hartwig et al., 2017 )。我們的觀察性研究以美國人為基礎(chǔ)，而 MR 以歐洲人為基礎(chǔ)。結(jié)合英國生物銀行的隊列研究（Han et al., 2021），證明抑郁癥確實可能是不同人群中腎結(jié)石的危險因素。
盡管抑郁癥與腎結(jié)石之間關(guān)聯(lián)的確切機制尚不清楚，但有幾種可能的假設(shè)。首先，據(jù)報道抑郁癥與一些不健康的行為相關(guān)，例如延誤就醫(yī)、營養(yǎng)不良和身體活動，這可能導(dǎo)致腎結(jié)石的發(fā)病機制（Zhang 等人，2021 年）。其次，炎癥是腎結(jié)石的關(guān)鍵發(fā)病機制之一（Khan et al., 2021）。同時，據(jù)報道抑郁癥組具有更高水平的促炎細胞因子，從而可能增加腎結(jié)石風險（Miller 等人，2009 年）). 第三，抑郁癥患者尿液成分的改變也可能導(dǎo)致腎結(jié)石風險增加。此前，研究人員系統(tǒng)評估了抑郁癥動物模型的代謝變化，發(fā)現(xiàn)尿液中的 10 種候選代謝物持續(xù)失調(diào)（Pu et al., 2021 ）。特別是檸檬酸，它可以與鈣離子絡(luò)合以防止與草酸鹽等其他離子結(jié)合，從而抑制尿路結(jié)石的形成，被下調(diào) ( P < 0.001) ( Pu et al., 2021 ; Zhou et al., 2022) ). 另一個潛在的機制是腸道菌群. 先前的研究報告說，抑郁癥與草酸鹽降解菌和短鏈脂肪酸的減少有關(guān)，這可能會增加腎結(jié)石的風險（Aizawa 等人，2016 年；Jiang 等人，2015 年）。然而，相關(guān)研究很少，需要更多的研究來探索潛在的機制。
我們的研究有幾個優(yōu)勢。我們研究的一個優(yōu)勢在于結(jié)合了觀察性研究和 MR 分析。單獨使用的觀察性研究容易受到無法測量的混雜和反向因果關(guān)系的影響。單獨使用MR，雖然可以控制混雜因素，但假陰性率較高。而在目前的研究中，我們將這兩種方法結(jié)合起來，結(jié)果相互一致，使我們的研究結(jié)果更加可靠。其次，我們的 MR 分析基于大規(guī)模數(shù)據(jù)，提供了足夠的統(tǒng)計能力來估計抑郁癥和腎結(jié)石之間的關(guān)聯(lián)。
然而，我們的研究仍有一些局限性。首先，NHANES 中關(guān)于腎結(jié)石的信息是自我報告的，結(jié)石的成分在 NHANES 和 UK Biobank 中都是未知的。其次，考慮到在我們的觀察分析中排除了 NHANES 中腎結(jié)石和 PHQ-9 數(shù)據(jù)缺失的大量參與者，這可能會導(dǎo)致潛在的選擇偏倚。然而，參與者分布在整個 NHANES 中的相似性會反駁這種偏見的存在。第三，據(jù)報道，雙樣本 MR 方法可以安全地用于單個大型數(shù)據(jù)集，但 MR-Egger 除外（Minelli 等人，2021 年）。無法應(yīng)用 MR-Egger 方法是分析步驟的限制之一。此外，潛在的異質(zhì)性和多效性還應(yīng)注意為MR。最后，我們的研究結(jié)果基于歐洲人和美國人，這限制了我們將研究結(jié)果外推到其他人群。
5 . 結(jié)論
結(jié)合 NHANES 和 MR 分析中一項具有全國代表性的大型觀察性研究，我們發(fā)現(xiàn)抑郁癥會增加腎結(jié)石的風險。這一發(fā)現(xiàn)需要在進一步精心設(shè)計的前瞻性隊列研究中得到驗證。此外，還應(yīng)探索潛在的機制。
Wang M, Jian Z, Ma Y, Jin X, Li H, Wang K. Depression increases the risk of kidney stone: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2018 and Mendelian randomization analysis. J Affect Disord. 2022 Sep 1;312:17-21. doi: 10.1016/j.jad.2022.06.008. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35691420.
