妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥之一，至今病因尚未明確。可導致急性胎兒缺氧、死胎、死產、早產、羊水胎糞污染等不良結局，導致圍生兒病死率和死亡率增加，現(xiàn)已引起產科、肝病科、消化科及感染病科醫(yī)師的高度重視。
作者：鄭瑞丹，陳建能（漳州市正興醫(yī)院）
來源：中國醫(yī)學前沿雜志（電子版） 醫(yī)學界轉載本文已獲得授權
妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥之一，至今病因尚未明確。臨床以皮膚瘙癢、膽汁酸水平升高和黃疸為主要特征，常在分娩后自發(fā)地迅速改善。ICP可導致急性胎兒缺氧、死胎、死產、早產、羊水胎糞污染等不良結局，導致圍生兒病死率和死亡率增加，現(xiàn)已引起產科、肝病科、消化科及感染病科醫(yī)師的高度重視。
1.流行病學
近年來，ICP在世界各地均有報道，但不同國家、地區(qū)的流行情況不盡相同，總體發(fā)病率為0.8%～12.0%，呈明顯的地域和種族差異。智利是全球ICP高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率為10%，近年來發(fā)病率已降至1.5%～4.0%。中國長江流域ICP發(fā)病率為1.0%～4.0%，其中成都為5.2%，為亞洲高發(fā)地區(qū)。ICP呈明顯的種族聚集性和家族傾向性，復發(fā)率較高。南美印第安混血兒的ICP發(fā)病率最高，約為30.0%。雙胎妊娠ICP發(fā)生率最高，多胎妊娠ICP發(fā)生率可達35.0%，雙胎妊娠時ICP發(fā)病率高與妊娠激素變化相關，國內有妊娠6次，早產5次的報道，國外有妊娠14次，ICP復發(fā)6次的報道，少數(shù)患者甚至隨月經周期而復發(fā)。ICP發(fā)病也呈明顯的季節(jié)性，其中冬季發(fā)病率較高，達30.0%。ICP的誤診率約為9.0%～30.0%，臨床多誤診為復發(fā)性劇吐或肝炎。
2.病因和發(fā)病機制
ICP的發(fā)病原因目前尚未完全明了，近年來，通過大量研究認為其發(fā)病可能與下列因素有關。
2.1 家庭及遺傳因素 ICP在某些獨立種群中發(fā)病率較高，且呈明顯的家族性、地域性及種族性，提示ICP可被遺傳。據(jù)報道，MDR3基因突變與ICP的發(fā)生密切相關。對MDR3 DNA序列分析時發(fā)現(xiàn)，546密碼14外顯子上存在C→A的移位。但也有學者認為，ICP發(fā)生并不完全由基因決定。ICP妊娠女性與正常妊娠女性的ApoE等位基因的發(fā)生頻率相近。近年來，既往ICP發(fā)病率高的國家，如瑞士、芬蘭，其ICP發(fā)病率明顯下降。故目前認為，ICP的發(fā)生是多因素共同作用的結果，環(huán)境因素也影響ICP的發(fā)病率。
尚有不少文獻報道，ICP呈家族傾向性。Reyes等發(fā)現(xiàn)智利的Arancanian印第安混血人種ICP發(fā)病率最高，提示該病可能與種族、遺傳有關。在一個5代50人易發(fā)生ICP的家族中，3代18歲以上者（包括男性）進行口服固醇類激素激惹試驗和組織相容性試驗，結果表明ICP 的親代遺傳是按照孟德爾優(yōu)勢遺傳模式進行的，家族中的男性可以是攜帶者，其為隱性表型。
2.2 外源性因素 ICP發(fā)病率呈季節(jié)性變化，提示飲食中一些外源性因素的出現(xiàn)和（或）減少在ICP的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。ICP在不同國家及地區(qū)的發(fā)病率存在很大差異。智利、瑞典等地ICP發(fā)病率較高，且呈季節(jié)性變化，冬季發(fā)病率明顯高于夏季；而在歐洲多數(shù)國家、北美及亞洲，ICP發(fā)病率較低，說明ICP發(fā)生可能受外界環(huán)境因素的制約。由于妊娠女性飲食的季節(jié)性變化，ICP妊娠女性血清硒水平低于正常值，而血清銅水平升高。對智利近10年ICP妊娠女性發(fā)病率與血清硒水平關系的研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清硒水平升高，ICP發(fā)病率逐年降低，推測飲食中硒攝入不足可誘發(fā)妊娠女性發(fā)生ICP，并可決定其嚴重程度。血清硒是谷胱甘肽過氧化物酶的活性成分，機體缺乏硒時，谷胱甘肽過氧化物酶水平及活性降低，抗氧化系統(tǒng)與自由基間的平衡遭到破壞，使組織細胞生物膜結構和功能發(fā)生改變，引起組織細胞腫脹和反應性增生。
2.3 免疫因素 近年來，關于ICP與機體免疫功能紊亂的研究取得了一些進展，研究表明ICP患者血清中抗心磷脂抗體（ACA）顯著增多，ACA 是機體免疫識別過度和免疫應答失調的結果，表明存在自身免疫反應異?，F(xiàn)象。ACA的靶抗原位于血管內皮細胞、血小板等細胞膜上，ACA作用于靶細胞使毛細血管受到損傷，前列環(huán)素（PGI2）合成減少；同時激活血小板使其黏附聚集釋放血栓素A2（TXA2）；造成局部PGI2/TXA2失衡，導致全身血管張力增高，對縮血管物質的反應性升高，凝血機能亢進，全身臟器缺血低氧；肝血竇內皮細胞是血管內皮的延伸，也可受到ACA 損害，導致肝血流減少，誘發(fā)ICP。
2.4 雌激素/ 黃體激素作用 目前不少學者認為ICP的發(fā)生可能是由于妊娠后半期胎盤分泌大量雌激素和孕激素，干擾了妊娠女性肝細胞對膽鹽的攝入、轉運和排泄，從而導致肝內膽汁淤積。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)應用大劑量的雌激素可造成可逆性肝內膽汁淤積，而孕激素可強化該作用，證實了雌激素可導致膽汁淤積。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)孕激素和雌激素的部分代謝產物可影響膽鹽輸出泵（BSEP）的轉運功能，從而導致膽汁酸過度蓄積，造成肝損傷。ICP一般多發(fā)生于妊娠晚期，此時雌激素分泌旺盛，雙胎妊娠時ICP發(fā)生率是單胎妊娠的5～6倍；而對于有口服避孕藥物史的女性，再次妊娠時其ICP復發(fā)率也較一般女性高得多。上述現(xiàn)象均提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)ICP的原因。但也有學者對ICP妊娠女性與正常妊娠女性血雌激素、尿雌激素及其代謝產物進行測定，發(fā)現(xiàn)ICP 妊娠女性血雌激素水平并不高于正常妊娠女性，提示ICP是肝臟對妊娠期生理性增加的雌激素及其代謝產物反應過強所致。雌激素誘導膽汁淤積的具體機制仍有待進一步研究。
正常情況下，膽汁酸主要在肝細胞內由膽固醇轉化而來，并形成膽汁，該過程需要經過兩步：肝細胞基側細胞膜的攝取和毛細膽管側細胞膜的分泌。其中，膽鹽、非膽鹽陰離子、陽離子及磷脂等溶質在肝竇側被肝細胞主動攝入，經細胞內轉運至毛細膽管側，再主動分泌至毛細膽管，溶質主動轉運形成滲透壓梯度使水分被動地進入毛細膽管；膽汁酸由肝細胞分泌至膽小管，主要依賴肝細胞毛細膽管側的膽汁酸載體進行主動運輸，其中BSEP負責80%的膽鹽輸出。動物實驗表明BSEP基因敲除鼠或干擾BSEP基因的轉運功能將導致膽鹽轉運減少，誘發(fā)持續(xù)性的肝內膽汁淤積。因此，以上任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可導致肝內膽汁淤積。目前的研究表明雌激素能影響膽汁流形成的各個環(huán)節(jié)。通過雌二醇（E2）處理動物后，可導致毛細膽管膜BSEP及Na＋/硫磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）表達平行降低，減少肝細胞基膜自肝血竇攝取膽汁酸，表明雌激素在轉錄水平引起二者下調。因此E2可影響膽汁酸攝取和分泌，膽汁流出減少，導致膽汁淤積。此外，在ICP的發(fā)病機制中，黃體激素也發(fā)揮重要作用。ICP患者血清中黃體激素的硫酸化代謝物水平升高。法國的一項研究表明，黃體激素可能通過與轉運硫酸化代謝物的轉運蛋白相互作用而引發(fā)ICP，若采用熊去氧膽酸（UDCA）治療，可降低ICP患者血清中黃體激素代謝產物的水平。
2.5 膽汁生成的遺傳缺陷 ICP具有明顯的復發(fā)性及家族傾向性，其妊娠時的復發(fā)率高達50%～60%，家族中母女、姐妹間?？砂l(fā)病，該現(xiàn)象提示遺傳因素存在于ICP發(fā)病機制中。目前的研究表明，ICP可能與多個基因有關，主要包括多藥耐藥基因3（MDR3） 或ABCB4、BSEP 或ABCB11、ATP8B1等膽汁酸轉運蛋白基因。一般認為，多種遺傳因素均可增加ICP 發(fā)病的危險。Savander等通過對69例ICP患者進行家族分析，對比有家族史和無家族史患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)16%的ICP患者家族結構顯示顯性遺傳特征。ABCB4/MDR3基因位于染色體7q21，屬于ABC轉運蛋白家族，能夠編碼磷脂輸出泵，ABCB4 主要在肝毛細膽管膜上高度表達，負責轉運；當卵磷脂ABCB4基因發(fā)生突變時，膽汁中卵磷脂常出現(xiàn)缺如或含量減少，不能結合具有溶細胞膜作用的疏水性膽汁酸鹽，致使肝細胞和毛細膽管上皮持續(xù)暴露于有毒的膽汁，導致膽管損傷，引起膽汁淤積。人類ABCB4 基因缺乏會導致Ⅲ型進行性家族性肝內膽汁淤積癥（PFIC3 型），以血清γ-谷氨酰轉移酶（GGT）水平升高為主要特征，現(xiàn)已有較多報道顯示ICP通常發(fā)生于該基因的某一片斷雜合性缺失的女性中。與PFIC3型不同，嬰兒或兒童膽汁淤積疾病屬于PFIC1型，如Byler綜合征可表現(xiàn)為嬰兒和幼兒出現(xiàn)典型的膽汁淤積、瘙癢癥以及黃疸，血清GGT水平可正?；蚪咏＃?由ATP8B1基因突變所致。Mullenbach等發(fā)現(xiàn)，ICP患者存在ATP8B1基因雜合型堿基轉換（208G＞A及2599C＞T），并導致氨基酸序列改變。Painter等報道，ICP患者ATP8B1基因第2和7外顯子有氨基酸變異的情況（N45T和K203R），但突變的意義需要進一步研究。也有少數(shù)研究提示BSEP變異可能導致較嚴重的ICP。Keitel等發(fā)現(xiàn)1例嚴重ICP患者肝組織活檢標本膽小管BESP表達減少，而MDR3表達量和部位正常。Eloranta等對57例ICP患者BSEP基因單倍型以及2個基因內單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的等位基因頻率分析也提示BSEP可能是ICP的易感基因，但也有不少研究結果與此不一致，因此，BSEP基因與ICP的關系亦仍有待進一步研究。
由于ICP發(fā)病與遺傳因素有確切聯(lián)系，且其不可能只涉及單個基因，因此更多基因與ICP發(fā)病的關系有待進一步研究，這也將是一個長期的過程。同時，近年來大部分基因學研究表明，某些ICP患者可能患有慢性膽汁淤積性肝病而并非ICP，因此未來研究也應注意觀察ICP和妊娠期膽汁淤積伴慢性肝病的不同特征及機制。
3.臨床表現(xiàn)
（1）瘙癢癥：是ICP患者的首發(fā)和主要癥狀，多在妊娠中、晚期（32～34 周）出現(xiàn)，也有妊娠早期就出現(xiàn)，可早至妊娠6周左右。單純瘙癢癥約占80%，瘙癢癥伴黃疸占20%～55%，且瘙癢程度不一，最初為手、腳掌心，之后逐漸延伸至四肢、軀干，以夜間癥狀明顯，同時伴有皮膚燒灼感，不少患者因此難以忍受而需終止妊娠，甚至可能導致抑郁癥而自殺。但瘙癢癥與病情不成正比，產后癥狀可迅速消失，一般均于分娩后1 ～2天消失，少數(shù)1周左右消失，再次妊娠可復發(fā)。如分娩2周后還存在瘙癢癥，則應注意可能存在其他病因。一般認為，瘙癢癥的原因可能為膽鹽潴留于皮膚深層，刺激皮膚感覺神經末梢所致。
（2）黃疸：多發(fā)生于瘙癢癥出現(xiàn)后10天左右，但一般很少發(fā)生，比例為10%～20%，如發(fā)生黃疸，患者血清結合膽紅素水平升高。黃疸程度較輕，有時僅表現(xiàn)為鞏膜輕度黃染，極少數(shù)患者可出現(xiàn)全身皮膚黃染。95%的妊娠女性于分娩后2周黃疸消失，極少數(shù)可持續(xù)至產后1個月。再次妊娠時，瘙癢癥與黃疸可重復出現(xiàn)，且發(fā)作呈持續(xù)時間逐漸延長的傾向。黃疸程度與病情不成正比。
（3）其他癥狀和體征：極少數(shù)患者可發(fā)生食欲不振、惡心、乏力、嘔吐、脂肪瀉、失眠等癥狀，可能是由于脂溶性物質吸收障礙引起，有時亦可出現(xiàn)輕度肝大，但無壓痛，多無脾大。此外，部分ICP患者也可出現(xiàn)尿道灼熱感，甚至發(fā)生尿路感染。
4.實驗室檢查
膽汁酸水平改變是ICP最重要的實驗室證據(jù)，主要包括總膽汁酸和甘膽酸。ICP患者的膽汁酸水平變化主要以結合型膽汁酸水平升高為主。血清膽紅素水平升高少見。谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）水平可正常或輕度升高，其變化與血清總膽汁酸、膽紅素變化無先后順序且不平行。當ICP患者AST和ALT水平急劇升高，達到或超過1000U/L，即提示可能發(fā)生肝炎。堿性磷酸酶（ALP）水平在妊娠期通常也會升高，尤其是在妊娠期末3個月，因此ALP 水平不可作為膽汁淤積的可靠生化指標。血清GGT水平正?；蜻m當升高，為反映肝細胞損傷快速而特異的指標，在ICP診斷中的敏感性及特異性可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶。
5.病理學
臨床診斷不明確或病情嚴重時可行肝組織活檢，一般可發(fā)現(xiàn)輕度膽汁淤積，膽汁阻塞但無炎性浸潤，也可無膽汁酸梗阻跡象（如膽管損傷或增生）。由于其常缺乏特征性的表現(xiàn)，因此不能很好地作為診斷標準。
6.影像學檢查
ICP患者的肝臟常缺乏特征性改變，即使是某些膽汁淤積嚴重的ICP患者亦如此。放射學、超聲等檢查對ICP診斷意義并不大，但對排除妊娠
女性有無肝膽系統(tǒng)基礎疾病具有重要意義。
7.病程
ICP患者一般預后良好，臨床癥狀可在分娩后消失，且通常不會發(fā)生肝臟后遺癥。ICP患者的膽汁淤積特征是膽汁淤積在分娩后消失。再次妊娠ICP復發(fā)率為60%～70%，病情可能更加嚴重，也可能緩解，因此有ICP 病史的女性在每次妊娠時均應進行監(jiān)測，對于復發(fā)病例，應早期給予藥物治療。
然而ICP對胎兒的轉歸并不樂觀，可導致胎兒生長受限、胎兒窘迫、早產，其中胎兒窘迫的發(fā)生率為22%，早產的發(fā)生率為44%，死胎的發(fā)生率為1%～2%。ICP妊娠女性的早產發(fā)生率與多次妊娠有關，其胎兒死亡常突然發(fā)生，常規(guī)產前監(jiān)測常難以預測。對于膽汁淤積嚴重的ICP患者，建議其可于妊娠第38周分娩，如胎肺已發(fā)育成熟，可提前于妊娠第36周分娩。
8.治療
（1）UDCA是一種親水、非細胞毒性二羥膽酸，于1992年由Palma等首先報道用于治療ICP，現(xiàn)已得到較為廣泛的認可，成為治療ICP的一線推薦藥物，但目前多數(shù)學者建議ICP 患者妊娠25 周后使用安全性較好。實際上UDCA是一種生物制劑，結構與人膽汁酸成分相近。UDCA在緩解瘙癢癥、降低血清學指標、延長孕周、改善母嬰預后方面具有優(yōu)勢。目前尚未發(fā)現(xiàn)UDCA 造成人類胎兒不良反應及圍生兒遠期不良反應的報道，因此妊娠中、晚期使用安全性良好，特別適用于嚴重膽汁淤積或有突發(fā)死胎病史的患者。常用治療劑量為15mg/（kg?d），分3次口服，重癥者如無明顯不良反應可加大劑量至每天1.5～2.0g。一項來自博洛尼亞的臨床試驗表明，服用UDCA 20～25mg/（kg?d）可降低患者的膽汁酸濃度，也可降低羊水和臍帶血中的膽汁酸濃度。
（2）腺苷蛋氨酸（SAMe）作為一種天然分子，主要在肝臟內通過使質膜磷脂甲基化而增加膜的流動性和Na/K-ATP 酶的活性，加速滅活雌激素的代謝產物，并且通過轉硫基作用促進解毒過程中硫化產物的合成，有助于減輕肝內膽汁淤積狀態(tài)并使受損肝細胞功能恢復。因此，SAMe也是目前治療ICP有效且安全的藥物。其常規(guī)用法為靜脈滴注1g/d，療程約2周，之后口服500mg，2次/天，口服時建議在兩餐之間，吸收效果更佳，因其治療效果并不優(yōu)于UDCA，一般與UDCA聯(lián)合用藥。對重癥患者，推薦靜脈滴注2g/d。此外，SAMe可使瘙癢癥改善，73%患者得以完全緩解。同時，SAMe具有良好的安全性，長期使用無明顯不良反應，特別適用于ICP的治療。
（3）地塞米松能通過胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平，減輕膽汁淤積，同時可以促進胎肺的成熟，避免早產兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征，但其不良反應較多，長時間大量用藥會影響患者糖代謝、免疫功能和胎兒發(fā)育，故不提倡地塞米松作為ICP的首選藥物，主要適用于妊娠34周后，或在1周內可能出現(xiàn)早產的ICP患者。推薦用量為6 mg，肌內注射，每12小時1次，共4次，亦可口服，0.75～6mg/d，分2～4 次服用。
?。?）其他輔助治療如護肝治療、改善瘙癢癥狀（薄荷類、抗組胺藥物、苯二氮類藥物）、血漿置換以及維生素K的應用等。
參考文獻略。
