腸促胰素（Incretin）是一類在食物營養(yǎng)物質(zhì)刺激下，由腸道內(nèi)分泌細胞合成分泌的激素，可通過促進β細胞的胰島素分泌、抑制α細胞不適當?shù)囊壬撬胤置?、延緩胃排空及抑制食欲等多個途徑參與機體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。
在過去的十年里，基于腸促胰素的治療藥物，包括胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑，改善了對 2 型糖尿病的整體管理。
目前的治療選擇包括長效 GLP-1 受體激動劑、GLP-1 類似物和基礎(chǔ)胰島素以固定比例組合的混合制劑以及皮下植入的可長期輸注 GLP-1 受體激動劑的微型滲透泵。未來，口服或吸入 GLP-1 類似物有可能成為現(xiàn)實。
在未來幾年基于腸促胰素的治療可能并不局限于 2 型糖尿病。這篇文章是 Diabetologia 雜志「未來 50 年」活動評論系列中的一篇，以慶祝 Diabetologia 雜志創(chuàng)辦五十周年（1965–2015）。
基于腸促胰素治療的「前世和今生」
基于腸促胰素治療的發(fā)展是降糖新藥物基礎(chǔ)研究非常成功且具有代表性的例子。在人體研究中發(fā)現(xiàn)，口服和靜脈注射葡萄糖后胰島素分泌的增加量不同，隨后發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因是腸促胰素 GIP 和 GLP-1 的作用。
研究者合成和制備了這些肽激素并通過靜脈注射至 2 型糖尿病患者，由此發(fā)現(xiàn)了 GLP-1 的降糖活性。后來，DPP-4 抑制劑被確認為提高內(nèi)源性 GLP-1 的有效途徑。
今天，有不同類型的 DPP-4 抑制劑可以使用，盡管其結(jié)構(gòu)和藥代動力學有所差異，但這些化合物的藥效學特性和臨床療效大體上相似。各種 GLP-1 類似物已采用不同的延長模式（如氨基酸交換、脂肪酸側(cè)鏈、共價偶聯(lián)大分子以及制備基于微球的緩效制劑）。
一般而言，GLP-1 類似物可以分為短效（主要控制餐后血糖）和長效（24 小時具備活性、主要控制空腹血糖及減少餐后血糖波動）兩種制劑。不同 GLP-1 類似物和 DPP-4 抑制劑的特性使得基于腸促胰島素的治療更為個性化。
基于腸促胰素治療的前景
GLP-1 受體激動劑領(lǐng)域最近的發(fā)展主要集中在長效制劑（即每周或更長時間注射一次）和更加便捷的給藥系統(tǒng)及注射筆設(shè)備。目前，各種一周一次 GLP-1 受體激動劑已經(jīng)被引進或處于臨床試驗階段。鑒于其治療窗狹窄，定義為降糖效果和胃腸道副作用之間的平衡，相比現(xiàn)有的化合物，未來的長效 GLP-1 受體激動劑大幅度提高治療效果而副作用減少似乎不太可能。
其它包括皮下植入的微型滲透泵，能夠連續(xù) 6 個月或更長時間釋放艾塞那肽。另外，有些國家有 GLP-1 類似物和基礎(chǔ)胰島素以固定比例混合的組合劑。這種混合制劑與個別化合物相比優(yōu)勢在于整體上能更好地控制糖化血紅蛋白（HbA1c）且較 GLP-1 受體激動劑單藥治療惡心副作用出現(xiàn)率更低。
與開發(fā)長效化合物/制劑的發(fā)展趨勢相對應，進一步探討其治療潛力甚至短效 GLP-1 類似物對于控制餐后血糖也將成為熱點。未來化合物的半衰期較短效制劑更短僅 1 ~2 h，這些化合物可能作為長效 GLP-1 受體激動劑或類似物對基礎(chǔ)胰島素治療的補充。短效 GLP-1 類似物的一個缺點是惡心和嘔吐的出現(xiàn)率更高。目前，一周一次的口服 DPP-4 抑制劑也正在研究中。
基于腸促胰素治療的前景：目前還未看到的
給藥的新途徑
靜脈注射 GLP-1 能夠完全使血糖恢復正常，且 GLP-1 類似物具有較強的降血糖效應，但皮下注射仍不能使許多患者血糖恢復正常。經(jīng)過DPP-4 抑制劑治療，HbA1c < 6.5% 的患者百分比約為25%-50%，而接受GLP-1 受體激動劑治療后約為 40% -70%。
值得注意的是，由于惡心這一副作用限制了 GLP-1 皮下注射的劑量，但靜脈注射情況下很少發(fā)生。這表明皮下注射以外的其它給藥途徑可能更有利。雖然胃酸能夠降解蛋白酶限制了口服 GLP-1 的使用，但在未來 50 年，GLP-1 經(jīng)化學修飾后能夠口服使用。
其它給藥方法包括
吸入制劑，但肺中 GLP-1 的局部增殖效應可能限制這種方法；口腔或直腸給藥，過去已經(jīng)有所探討，但不太可能在臨床實踐中應用；GLP-1 直接進入人體循環(huán)系統(tǒng)（如腹腔或靜脈注射）的給藥途徑在未來可能需要進一步探討。
增強內(nèi)源性 GLP-1 分泌是未來值得探討的策略。目前針對腸道 L 細胞 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略理論上能夠控制血糖，但控制血糖有效的化合物安全性差。其它選擇包括營養(yǎng)預負荷，主要是蛋白質(zhì)成分。
事實上，減肥手術(shù)后內(nèi)源性 GLP-1 濃度增加了約 5 – 10 倍，這強烈支持刺激內(nèi)源性 GLP-1 分泌的理論依據(jù)，但是目前還未發(fā)現(xiàn)理想的刺激 L 細胞分泌 GLP-1 的方法。
可以想象，在未來 50 年，基因治療可能達到一個廣泛的臨床應用水平。通過基因治療技術(shù)，胰高血糖素原通過基因治療技術(shù)（如利用腺病毒）轉(zhuǎn)移到其它類型的細胞可能會導致內(nèi)源性 GLP-1 分泌增多。
GIP 受體激動劑和拮抗劑
由于其能夠增強餐后葡萄糖刺激胰島素分泌的生理作用，GIP 已被認為作為一個潛在的降糖藥物。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 型糖尿病患者中促胰島素分泌作用并不明顯，甚至有報導 GIP 能夠增加胰高血糖素水平。
雙/三肽復合物
除了 GLP-1 ， GIP 和其他肽類激素也有降糖作用。在動物模型中，激活胰高血糖素受體能夠改善肥胖和胰島素抵抗。
雖然 GIP 和胰高血糖素在 2 型糖尿病和肥胖患者中的臨床治療中似乎并沒有表現(xiàn)出足夠的證據(jù)，但在不久的將來這些激素與 GLP-1 聯(lián)用可能成為一種新的治療策略。通過產(chǎn)生混合肽，各種受體可以復合物激活或阻斷。
三重激動劑可作用于 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受體。理論上來說，聯(lián)合肽的作用應該不錯，然而，由于個體激素作用的復雜性以及每種肽副作用的疊加，調(diào)整混合肽結(jié)構(gòu)使體重和血糖控制達到最佳效果仍具有一定的挑戰(zhàn)。
另外的一個挑戰(zhàn)是臨床前研究向臨床研究的過渡，由于存在物種的差異，在人體中需要調(diào)整與不同受體親和力之間的平衡以達到最佳效果。
來自腸道的其它藥物治療靶點
盡管 GIP 和 GLP-1 已被確認為最重要的具有腸促胰素作用的激素，其它腸道來源的物質(zhì)也參與了糖和能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，從而成為未來的治療靶點。
如來源于 L 細胞的激素肽 YY（PYY）具有較強的抑制食欲的效應，可能為治療肥胖和 2 型糖尿病提供另外的途徑。相反，由胃ε細胞分泌的生長素，能夠促進饑餓。
因此，拮抗生長素的作用可能成為降低體重的有效策略。其他胃腸激素，如胃泌素、胰泌素、膽囊收縮素、血管活性腸肽以及垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽在生理濃度下可以刺激胰島素分泌。因此，理論上這些激素可以用于 2 型糖尿病的治療。
從減肥手術(shù)治療經(jīng)驗中發(fā)現(xiàn)的藥物治療策略
有大量 2 型糖尿病患者通過外科手術(shù)使糖尿病緩解，因此，有醫(yī)生提出外科手術(shù)可以作為 2 型糖尿病患者甚至一些病態(tài)肥胖患者的有利的治療策略。
但考慮到介入治療圍手術(shù)期的死亡率風險、吸收不良及其它并發(fā)癥，我們并不認為在未來 50 年減肥手術(shù)將繼續(xù)發(fā)展成為一種廣泛應用治療大方法。然而，目前的減肥手術(shù)能夠指導以后的研究，即復制術(shù)后體內(nèi)的的激素變化情況的藥物治療策略。
到目前為止，研究重點在于腸促胰素 GIP 和 GLP-1。探討減肥手術(shù)后糖尿病緩解的機制可能有助于確定其它潛在的保守治療策略的因素。這些機制包括胃腸激素分泌的改變、胃腸道吸收和膽汁酸分泌以及腸道菌群的變化。
此外，腸道分泌的細胞因子，如成纖維細胞生長因子 19 和 21，可能介導減肥手術(shù)后血糖的改善。使用藥理學方法找到手術(shù)導致其它因子的變化可能會進一步幫助改善血糖和體重。
基于腸促胰素治療的安全問題
關(guān)于誘導心動過速（僅 GLP-1 受體激動劑）的長期安全性，發(fā)生胰腺炎、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、膽囊炎和心臟衰竭（saxagliptin 的一項實驗中）的潛在風險已有報道。然而，在這方面數(shù)據(jù)最后仍顯示出良好的風險收益比。
基于腸促胰素治療的未來適應癥
目前，基于腸促胰素的治療主要局限于 2 型糖尿病，但各種研究已經(jīng)顯示出這些藥物在其它適應癥方面有更為廣闊的前景?；谀c促胰素治療未來的一個確切適應癥為糖耐量受損（IGT）或空腹血糖受損（IFG）。
妊娠期糖尿病病史的婦女、多囊卵巢綜合征婦女、其它 2 型糖尿病的高危人群以及另一類疾病 NAFLD 和 NASH 也可能從腸促胰素治療中獲益。
目前，肥胖的發(fā)生和流行已經(jīng)達到了流行病的程度。GLP-1 受體激動劑最近在部分國家被批準用于治療肥胖，以后也有更多這方面的應用。
基于腸促胰素治療的各種心血管結(jié)局的研究目前正在進行，到目前為止已完成的心血管結(jié)局試驗未顯示出 DPP-4 抑制劑有明顯的心臟保護作用，部分原因可能是研究設(shè)計、病人選擇和試驗持續(xù)時間的局限性。長期治療或 GLP-1 類似物是否也表現(xiàn)如此現(xiàn)在還尚不明確。
最后，神經(jīng)退行性病變未來可能成為基于腸促胰素治療的一個適應癥。
