糖尿病是內(nèi)分泌、代謝失調(diào)的綜合病癥，長期高血糖和并發(fā)癥是影響人體健康的主要因素。糖尿病最大的威脅是并發(fā)癥的產(chǎn)生和發(fā)展，如半身不遂、糖尿病腎病、足壞疽、血管病變、視力下降、眼底出血、心肌梗塞、神經(jīng)病變、四肢麻木、瘙癢等病變。由于糖尿病并發(fā)癥錯綜復(fù)雜，是致病致殘的元兇，所以并發(fā)癥得到控制和有效治療才能保持健康。單純控制血糖、尿糖是達(dá)不到治療效果的。沒有特效的治療，只能用藥物長期控制血糖，減少并發(fā)癥。從常規(guī)上看，同類藥物的作用機(jī)制相同，是不能合并使用的。
治愈是不可能的，目前國際上還沒有治愈糖尿病的特效藥。保健品和食品對治療疾病是沒有療效的，有些保健品生產(chǎn)廠家在他們的產(chǎn)品中添加了藥物成分，給人們一種很有效的假象，對于糖尿病患者，使用什么藥，用多大量是要聽從醫(yī)生的建議，自己盲目用藥，可能造成嚴(yán)重的后果。所以在購買前一定要慎重，你也可以到你當(dāng)?shù)卮笮驼?guī)醫(yī)院去向醫(yī)生咨詢一下，不要輕信廣告宣傳，以免貽誤病情。
糖尿病的危害
糖尿病與高血壓、冠心病和腫瘤是當(dāng)前威脅人類健康的四大慢性疾病，但是在早期的高血糖階段由于癥狀不明顯，危害不明顯，往往不能引起病人的重視，不積極治療。長期的高血糖引起全身多系統(tǒng)的代謝障礙，導(dǎo)致大血管和微血管的病變，出現(xiàn)嚴(yán)重的心、腦、腎、眼、神經(jīng)等的并發(fā)癥，以致危及生命。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會(ADA)對糖尿病的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果血糖升高達(dá)到下列兩條標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)時，就可診斷患有糖尿病?？崭寡?gt;7.0mmol/L或者餐后2小時血糖>11.1mmol/L，這里的餐后2小時，常常是以進(jìn)餐2兩饅頭為標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槲覀冎肋M(jìn)餐的多少也會影響血糖的高低。糖尿病的分類:
糖尿病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，后者是由某種其他疾病引起的糖尿病人，占極少數(shù)，可以找到肯定原因，如胰腺炎、胰腺切除術(shù)后、肢端肥大癥等。而原發(fā)性糖尿病占絕大多數(shù)，其病因尚未完全闡明，一般認(rèn)為是一種有遺傳傾向的疾病。原發(fā)性糖尿病雙分為胰島素依賴型（Ⅰ型）和非胰島素依賴型（Ⅱ型）兩種。
糖尿病藥物治療新法：
摘要結(jié)合2005年歐洲糖尿病年會的最新信息，對近年來已上市和正在試驗(yàn)及研發(fā)階段的新型降糖藥物，如非噻
唑烷二酮類胰島素增敏劑、腸促胰島素、DPP．Ⅳ抑制荊、新型胰島素類似物等進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞噻唑烷二酮；腸促胰島素；DPP-1V抑制荊；胰島素類似物；吸入胰島素；口服胰島素
中圖分類號R977 文獻(xiàn)標(biāo)識碼A 文章編號1000—5o48(2006)02—0105—06
Advance in drug treatment of diabeteS— — the latest information from the 41 h
EASD Annual Meeting in 2005
WANG Xiang-xiang，SUN Zi-lin
Depo~mertt ofEndocrinology，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing 210009，China
Abstract According to the latest information from the 41m EASD Annual Meeting in 2005，we summarize$ome noval
therapeutic drugs for diabetes，such as non-thiazolidinedione insulin sensitizer increfins，DPP-1V inhibitors，new insulin
analogue．
Key words thiazolidinedione；incretins；DPP-IV inhibitors；insulin analogue；inhaled insulin；oral insulin
近年來，隨著對糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的不斷研
究與認(rèn)識，許多治療糖尿病的新型藥物不斷問世，結(jié)合
2005歐洲糖尿病年會的最新信息，現(xiàn)將近年來已上市和正
在試驗(yàn)及研發(fā)階段的降糖藥物綜述如下。
1 胰島素增敏劑
1．1 不具有PPAR-7親和力的新噻唑烷二酮類
BLX-1002為不具有過氧化物酶體增殖物活化受體
(peroxisome pmliferator-activated receptors gamma，PPAR．7)親和
力的新噻唑烷二酮類，它具有酪氨酸和噻唑烷二酮部分，但
對PPAR-d、7、8受體無親和力。BLX．1002對胰島素抵抗
db／db動物(瘦素受體基因db基因缺陷導(dǎo)致的先天肥胖性
2型糖尿病小鼠)療效顯著，既能降低血糖水平，也能降低
血清甘油三酯、游離脂肪酸及總膽固醇水平，且明顯抑制脂
多糖誘導(dǎo)的血清腫瘤壞死因子和白介素6水平的升高。與
兩種已上市的噻唑烷二酮類(thiazolidinedione，TZDS)不同，
它在不同的動物模型都無任何的肝、心臟重量增加及體重
增加的表現(xiàn)。Dey等【J研究發(fā)現(xiàn)，BLX-1002可激活不同類
型細(xì)胞的AMP激活的蛋白激酶，并抑制醛糖還原酶。BLX-
1(302工期l臨床試驗(yàn)顯示，正常人和糖尿病受試者安全性和
耐受性好，無體重增加、體液潴留及肝毒性等不良反應(yīng)，且
能有效治療胰島素抵抗和相關(guān)并發(fā)癥。
1．2 PPAR--，7雙重激動荊
目前PPARa／7雙重激動劑還處于臨床研究中，它不但
具有噻唑烷二酮類藥物減少胰島素抵抗的作用，而且還能
象PPARa激動劑那樣改善脂質(zhì)代謝過程，包括降低甘油三
酯水平，改善脂蛋白比例。目前PPA 7雙重激動劑主要
有Tesaglitazar，MuraglJtaTzr等。Tesaglitazar化學(xué)名稱為(S)．3
(4-[2．(4．甲磺?；u苯)乙氧基]苯基)一2．乙氧基丙酸。
MuraglJtaTzr化學(xué)名稱為J7、r．[(4-甲氧基苯氧基)羰基]一，v-
[[4-[2一(5．甲基．2．苯基_4．革唑基)乙氧基]苯基]甲基]氨基
乙酸。許多研究發(fā)現(xiàn)，Tesaglha~zr呈劑量依賴性地改善2型
糖尿病患者的異常血糖和血脂，從而減輕其大血管及微血
管并發(fā)癥【2j 2。Frederich等發(fā)現(xiàn)對2型糖尿病患者單用
Muraglita~zr或與格列本脲、二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，HbAlc達(dá)標(biāo)
率均明顯高于對照組。Mohideen等【4J對652例單用二甲雙
胍血糖控制不良的2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，加用
Muragiitamr能明顯改善血糖控制情況。Nissen等[ 】最近研
究發(fā)現(xiàn)與安慰劑和羅格列酮相比，Muraglitazar治療組死亡
率、主要心腦血管事件(心肌梗塞．中風(fēng)，短暫性腦缺血發(fā)
作)及慢性心衰發(fā)生率增加。
1．3 PPAR．8受體激動劑
PPAR-~受體激動劑GW501516，化學(xué)名稱為2．甲基．4
[[[4．甲基2．[4(三氟甲苯基．1，3-噻唑基一5 烷基)．甲基]．磺
?；鵠．苯基]一乙酸，已證明可降低2型糖尿病動物模型血
糖、血脂，改善胰島素抵抗；并使分離的鼠骨骼肌游離脂肪
酸的氧化明顯增加。Bmnmair等[6]研究發(fā)現(xiàn)GW501516對
線粒體功能具有直接的非依賴PPAR的作用，可增加能量
消耗。
2 腸促胰島素及DPP 1V抑制劑
2．1 GIP
葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent
instdinotropic peptide，GIP)系胰高血糖素肽超家族成員，含有
42個氨基酸，主要由分布于十二指腸和空腸的K細(xì)胞分
泌。對狗和嚙齒動物的研究發(fā)現(xiàn)，GIP有強(qiáng)烈的葡萄糖依
賴的促胰島素分泌作用。對胰島B細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)，GIP
可以促進(jìn)B細(xì)胞增生和存活。GIP能抑制胃酸分泌。但不
能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。在正常嚙齒動物中，GIP
有強(qiáng)大的降糖作用，但在肥胖的息有糖尿病的嚙齒類動物
產(chǎn)生的促胰島素作用則要弱得多。糖尿病動物模型及患者
GIP的分泌雖受損較輕，其促胰島素分泌作用卻受損嚴(yán)重，
甚至消失【7,8 J，這大大限制了GIP治療糖尿病的臨床應(yīng)用。
2．2 G 1
胰高血糖素樣肽．1(ghcagons-like pepfide 1，GLP-1)主要
由腸道L細(xì)胞分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表達(dá)，在胰
島A細(xì)胞，胰高糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖
素，而在腸黏膜的L細(xì)胞，前激素轉(zhuǎn)換酶將胰高血糖素翦切
后，其羧基端的肽鏈序列為GLP-1。GLP-1有兩種生物活性
形式：GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)，它們僅有一個氨基酸不
同，其中約80％循環(huán)活性是由Gl_P_l(7．36)酰胺介導(dǎo)的。
許多實(shí)驗(yàn)證明，GLP-1以葡萄糖依賴地作用于胰島B
細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的合成和分泌；
刺激B細(xì)胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島B細(xì)胞數(shù)
量_9 ；強(qiáng)烈地抑制胰島A細(xì)胞的胰高血糖素的分泌；還促
進(jìn)胰島D細(xì)胞生長抑素分泌，生長抑素又作為旁分泌激素
參與抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及攝食；延緩胃內(nèi)容
物排空等。GLP-1通過多種機(jī)制良好控制2型糖尿病動物
模型及患者的血糖，其中促進(jìn)胰島B細(xì)胞的再生和修復(fù)，
增加胰島B細(xì)胞數(shù)量的作用是近年來最令人激動的研究
發(fā)現(xiàn)，從而為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。
然而，GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl
peptidase 1V，DPP-1V)降解而失去生物活性，其半衰期不足2
min，必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射，這大大限制了其
臨床應(yīng)用。因此，近年來人們致力于作用持久的長效GLP-
1受體激動劑及DPP-IV抑制劑的研發(fā)。
2．3 長效GLP-l受體激動荊
2．3．1 Exenatide Exenatide是人工合成的E】(endin4，后者
最初由毒蜥屬動物唾液中分離，是由毒蜥屬動物的一種與
哺乳動物胰高糖索原基因相關(guān)的同源基因表達(dá)產(chǎn)生，其有
53％的氨基酸序列與哺乳動物GLP-1重疊。動物實(shí)驗(yàn)表
明，Exendin-4可激活GLP-1受體，且可耐受DPP-Ⅳ的降解，
比GLP-1(不超過2 rain)血漿半衰期長。
Exenatide通過降低餐后血糖和空腹血糖而良好控制血
糖，并能使HbAlc維持在理想水平內(nèi)。Exenatide只在血糖
水平較高的時候才刺激胰島素的分泌，并恢復(fù)2型糖尿病
患者喪失的l相胰島素分泌反應(yīng)，在臨床研究中該藥還能
降低大部分患者的體重。Heine等[10]將Exenatide用于二甲
雙胍和磺脲類藥物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，與
胰島素Glarglne(甘精胰島素)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)總體血糖控制
相當(dāng)，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血
糖良好，夜間低血糖發(fā)生率低，且進(jìn)行性減輕患者體重。
FDA已批準(zhǔn)Exenatide注射劑用于二甲雙胍和磺脲類藥物
控制不理想的2型糖尿病患者。目前Exenatide已在美國上
市，其緩釋型注射劑Exenatide fIAR正在研制中。
2．3．2 Liraglutide和qC．1131 通過對天然GLP-1進(jìn)行化
學(xué)修飾，以延長其半衰期的化合物主要有tara~ 和cJc_
1131。Liraglutide是在GLP-1的賴氨酸殘基上加上16碳的
?；?，由精氨酸取代34位賴氨酸，從而在血漿中與白蛋
白結(jié)合，緩慢釋放。Liraglutide能抵抗DPP-IV的降解作用，
由皮下緩慢吸收，代謝穩(wěn)定，血漿半衰期長。實(shí)驗(yàn)表明單獨(dú)
及與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用Liraglu~ 能顯著降低2型糖尿病
患者空腹血糖，聯(lián)合用藥時顯著降低體重。Piper等.J發(fā)現(xiàn)
Liraghtide在人早期發(fā)育中增加B細(xì)胞數(shù)量。目前，
Liraglutide已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。CJC．1131也是GLP-1
化學(xué)修飾后的物質(zhì)，其與白蛋白共價結(jié)合的共價復(fù)合物，既
有與白蛋白同樣的半衰期，也具有GLP-l生理活性。
2．4 DPP-Ⅳ抑制劑
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一同源二聚體的跨膜絲氨酸
蛋白酶，屬脯氨酰寡肽酶家族。它能對體內(nèi)多種激素進(jìn)行
滅活，包括腸促胰島素(即GIP和GLP-I)。DPP-Ⅳ抑制劑主
要通過與DPP-Ⅳ活性部位的205位和206位谷氨酸形成鹽
橋而抑制DPP-IV的活性。研究發(fā)現(xiàn)，DPP-IV抑制劑可保護(hù)
內(nèi)源性GLP-1免受DPP-Ⅳ的迅速降解，使血清GLP-1水平
升高，導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌增加。在l臨床試驗(yàn)中，
諾華公司開發(fā)的DPP-Ⅳ抑制劑LA[237顯示出良好的療
效，而且，此藥似乎不會引起患者體重增加，其導(dǎo)致低血糖
的風(fēng)險也非常小。LAb-237正在進(jìn)行Ⅲ 期I臨床試驗(yàn)。
Cormack等j在Zuckerfa／fa大鼠(Zucker肥胖大鼠)和糖尿
糖尿病藥物治療新進(jìn)展——來自2005年歐洲糖尿病年會的最新信息107
病的多基因鼠研究中發(fā)現(xiàn)：PSN9301(DPP-1V抑制劑)單獨(dú)給
藥時(60 mg／kg)與二甲雙胍(125 mg／kg)作用相似，兩藥聯(lián)
用時明顯改善糖耐量，使體重下降明顯；在雄性糖尿病fa／
faZueker鼠，可恢復(fù)早相胰島素分泌。Hanefeld等13對552
例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MK-0431(DPP-IV抑制
劑)可明顯降低HbAlc，耐受性好，且無明顯體重改變。
3 非磺脲類胰島素促泌劑
非磺脲類胰島素促泌劑作用機(jī)制與磺脲類藥物相似，
是通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上的ATP依賴性K 通道，使
Ca' 內(nèi)流增加，從而刺激胰島素分泌；因結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類
不同，故其結(jié)合和解離快。其特點(diǎn)是可以有效模仿胰島素
生理性分泌，起效迅速，持續(xù)時間短。餐前服藥，可刺激胰
島B細(xì)胞在用餐時快速分泌胰島索，有效控制餐后高血
糖，且降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險，故此藥為餐時血糖調(diào)節(jié)劑。
研究發(fā)現(xiàn)，此類胰島索促泌劑不會加重胰島B細(xì)胞功能衰
竭。目前上市的藥物有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈為
苯甲酸衍生物，那格列奈是D．苯丙氨酸衍生物。臨床研究
表明，瑞格列奈和那格列奈的療效及安全性均較好，餐前服
用后能夠迅速引起餐后胰島素分泌，無論單用或是與其他
降糖藥物聯(lián)用，均有很好的控制血糖效果。
b等_1 j研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈和那格列奈能恢復(fù)餐后胰
島素早期分泌，可減少餐后血糖波動、降低空腹血糖和
HhAlc，對B細(xì)胞功能和胰島素抵抗有效。等_l J對20名
新確診的2型糖尿病患者治療發(fā)現(xiàn)，與格列本脲相比，瑞格
列奈可顯著降低餐后血糖，且血糖日波動幅度小。
4 胰島素類似物及胰島素用藥新途徑
傳統(tǒng)胰島素劑型的藥物代謝動力學(xué)特征不符合生理狀
況下胰島素分泌的特征，大多數(shù)患者的HbAle不能控制在
7％以下，且血糖水平波動較大，因而現(xiàn)有胰島素的療效并
不理想。人胰島素類似物的產(chǎn)生及新的胰島素給藥途徑為
糖尿病的治療提供更廣闊的前景。
4．1 胰島素類似物
4．1．1 速效胰島素類似物現(xiàn)有的速效胰島素類似物為
賴脯胰島素(1ispm，優(yōu)泌樂)和門冬胰島素(Aspart，諾和銳)。
賴脯胰島素為人胰島素B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次
序顛倒；f-lu．胰島素為人胰島素氨基酸鏈28位點(diǎn)的脯氨酸
由天門冬氨酸替代。它們雖然以六聚體形式存在，但皮下
注射后迅速分離，其吸收與單聚體相似。皮下注射40 min
后血漿濃度達(dá)到峰值，且其血漿特性與正常人餐后胰島素
分泌的特征相似，但與常規(guī)胰島素比較，其峰濃度高，吸收
變異率低，免疫原性相似。臨床研究表明，與常規(guī)胰島素相
比，速效胰島素類似物能更好地模擬正常人進(jìn)食后胰島素
分泌的情況，改善餐后血糖，且降低餐后血糖波動幅度，低
血糖發(fā)生率低。最近安萬特公司正研發(fā)一種新型快速作用
的胰島素類似物，用賴氨酸替代B3位天冬酰胺，谷氨酸替
代B29位賴氨酸，取名賴谷胰島索(Glulisine)，動物實(shí)驗(yàn)顯
示其對1型和2型糖尿病具有潛在的治療作用。Rayman
等_】6J對892例2型糖尿病受試者研究發(fā)現(xiàn)Glulsine比常規(guī)
胰島素能更好地控制餐后血糖，且夜間低血糖發(fā)生率更低。
4．1．2 長效胰島素類似物目前有兩種已應(yīng)用于臨床的
長效胰島素類似物：Glargine和Detennir。Glargine是首個長
效胰島素類似物，其特點(diǎn)是胰島素A鏈21位門冬氨酸替換
為甘氨酸，并在B鏈C末端加2分子精氨酸，使其等電點(diǎn)從
pH 5．4升至6．7，故其可溶于酸性溶液，但注射人體內(nèi)后，
pH值發(fā)生改變引起Glargine沉淀，從而延長其吸收入血的
時間，在皮下吸收緩慢，無明顯高峰。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與中
效胰島素相比，甘精胰島素使1型糖尿病患者空腹血糖下
降更多。Richter等【17]研究發(fā)現(xiàn)利用NPH進(jìn)行強(qiáng)化治療血
糖控制良好的2型糖尿病患者，改用Glargine治療后，血糖
控制進(jìn)一步改善，而低血糖發(fā)生率無增加。Determir是去除
普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點(diǎn)的賴氨酸上連
接一個游離脂肪酸鏈，經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延
長其作用。Detemir具有可溶性，吸收較NPH及Glargine更
為穩(wěn)定，對血糖控制的個體差異更小。兩種長效胰島素類
似物均沒有明顯的作用峰值，提供基礎(chǔ)胰島素，夜間低血糖
的危險性皆較小。
4．2 胰島素給藥的新途徑
近年來，胰島素制劑的研發(fā)越來越受國內(nèi)外醫(yī)藥界的
關(guān)注，并在吸入給藥、口服給藥和無針頭注射給藥等方面取
得了較大進(jìn)展。目前吸入給藥及口服給藥制劑已取得較為
滿意的成果。
4．2．1 吸入給藥主要有經(jīng)肺、經(jīng)口腔黏膜和經(jīng)鼻腔黏膜
吸收3種方式。以第一種方式研究為多，制劑有干粉狀和
可溶性液體兩種，使用時經(jīng)霧化由肺泡吸收。肺表面積大
且滲透性好，故肺成為胰島素給藥的理想途徑。通過吸入
給藥能有效地釋放大分子藥物，這些藥物可到達(dá)肺深部的
肺泡，在此可被迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)。目前主要的經(jīng)肺
吸人胰島素釋藥系統(tǒng)有以下幾種【18j。
Exubera胰島素釋藥系統(tǒng)Nektar治療公司／輝瑞公司／
安萬特公司的胰島素吸入劑Exubera已在歐洲申請上市。
Exebura系一作用迅速的胰島素干粉吸人劑，正在研究應(yīng)用
于1型和2型糖尿病的治療。Norwood等-l釗對226例1型
糖尿病患者進(jìn)行為期3個月的觀察中，發(fā)現(xiàn)Exubera耐受性
好，對血糖控制作用與皮下注射短效人胰島素相當(dāng)。
AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)AERx胰島素糖尿病治
療系統(tǒng)(AERx insulin Diabetes Management System，AERx
iDMs)通過將人胰島素氣霧化后釋至肺深部供全身性吸
收。該系統(tǒng)產(chǎn)生氣霧狀細(xì)液滴(平均氣動力學(xué)直徑為2—3
腳)，從具有數(shù)以百計激光打孔的噴嘴中噴出。吸人的胰
島素起效非常快。目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。Plank
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108 中圃獸卅太擎學(xué)報Journal ofChina Pharmaceutical Urdversity 第37卷
等』研究表明經(jīng)AERx iDMS吸入胰島素的起效時間與皮
下注射Aspart無明顯差異，但明顯比皮下注射常規(guī)人胰島
素短，而持續(xù)時間與皮下注射常規(guī)胰島素?zé)o明顯差異，但比
皮下注射Aspart長。
AIR吸入釋藥系統(tǒng)Alkermes公司的專利釋藥技術(shù)適
宜于千粉制劑。采用許多常用的輔料(如糖類、氨基酸和脂
質(zhì))制成微粒，幾何粒徑為5—3O岬，氣動力學(xué)粒徑為1 5
／an。AIR的大幾何粒徑和小氣動力學(xué)粒徑較其他普通肺部
給藥制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：在相同質(zhì)量的情況下，大粒子所需
分散力較小粒子小得多。
Aerodose胰島素吸入荊Aerodose為單劑或多劑液體
吸入劑，用于在肺部釋放一系列呼吸系統(tǒng)藥物、蛋白質(zhì)和肽
類藥物。Aerodose胰島素吸入器是一種小巧的、可攜帶的
手持產(chǎn)品，含有Aerogen專利的氣霧發(fā)生器，霧化效果好，可
達(dá)到80％以上，保證藥物能進(jìn)入下呼吸道或肺深部。釋放
大分子藥物優(yōu)于其他肺部釋藥新技術(shù)(如干粉吸入劑等)。
此外，目前正在研制階段的胰島素吸入系統(tǒng)還有
Technosphere，spiros，Microdose DPI等。
4．2．2 El'服給藥其他給藥途經(jīng)(皮下注射和靜脈應(yīng)用)
是將胰島素釋至周圍血液循環(huán)中，有別于胰腺將胰島素經(jīng)
門靜脈釋至血流的自然途徑。口服胰島素可能是最佳給藥
途徑。但其存在以下障礙：胰島素分子過大且為親水性，故
不能通過黏膜；胃腸道攝取胰島素的生物利用度極低；胃腸
道內(nèi)胰島素被酶分解并發(fā)生化學(xué)性降解。目前有多種措施
可克服以上問題，如采用腸溶包衣及結(jié)腸給藥，借助微粒載
體系統(tǒng)、脂質(zhì)體l2j、乳劑，添加消化道酶抑制劑和吸收促進(jìn)
劑等。
HIM．2口服制荊Nobex公司正在開發(fā)治療糖尿病的
己基胰島素單一聚合物(hexyl-insulin monoeonjug~ae 2，HIM-
2)口服制劑，由重組人胰島素經(jīng)位點(diǎn)特異的寡聚物修飾而
成，在胰島素B鏈29位點(diǎn)的賴氨酸處增加聚乙二醇7一已基
基團(tuán)。HIM 2含有助于胰島素分子吸收和增強(qiáng)釋放的聚乙
二醇和脂質(zhì)聚合物【22 J，可模擬胰腺自然產(chǎn)生的早相胰島素
脈沖式分泌。餐前12I服制劑可控制餐后血糖，臨睡前給藥
可控制整晚和清晨空腹的高血糖。Nobex公司目前在美國
進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究顯示：HIM一2吸收迅速，濃度峰值出現(xiàn)
在30 min內(nèi)。劑量一反應(yīng)曲線(胰島素血濃度與血中葡萄糖
濃度降低)可重復(fù)，與皮下注射胰島素等價。
Emisphere口服胰島素Emisphere公司的口服胰島素
能維持2型糖尿病患者病程早期階段的血糖控制。研究發(fā)
現(xiàn)，病人對此產(chǎn)品耐受性好，不會發(fā)生注射胰島素引起的低
血糖。
5 其他降糖藥物
此外，一些新的降糖藥物正在研制中，如鈉一葡萄糖同
向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(SGL0010)、胰高糖素受體拈抗劑(NNC25一
o926)、生長抑素受體亞型．2(sst-2)激動劑、AMPK激動劑、糖
異生抑制劑等。
5．1 AICAR(AMPK激動劑)
5氧基瞇唑4 甲酰胺核苷酸(5-aminoimida “
carboxamide ribodide，AICAR)為AMPK 的激活劑，可激活
AMPK，通過促進(jìn)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(GLUT4)的表達(dá)及
轉(zhuǎn)位促進(jìn)葡萄糖攝取，并可抑制肝糖的輸出、肝細(xì)胞中關(guān)鍵
的糖異生基因的轉(zhuǎn)錄及誘導(dǎo)脂肪酸氧化、脂肪生成[23]。目
前AMPK已處于臨床研究階段。
5．2 鈉．葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制荊
SGL0010為鈉．葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，
SGL0010可通過抑制Zucker及db／db糖尿病鼠腎近端小管
葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖的排泄，改善高血糖[24,25]。
目前該制劑尚處于動物實(shí)驗(yàn)階段。
5．3 胰高血糖素受體拮抗劑
胰高血糖素可增加肝糖輸出，其水平的升高與2型糖
尿病患者空腹血糖升高有關(guān)。Rivera等【26J發(fā)現(xiàn)，胰高血糖
素受體拮抗劑NNC25．O926通過阻斷胰高血糖素，減弱肝臟
葡萄糖的產(chǎn)生，而抑制其引起的空腹狗的血糖增高。目前
此藥尚處于動物研究階段。
5．4 生長抑素受體亞型，2(sst-2)激動荊
生長抑素(somatostain，ssI')可抑制胰高糖素和胰島素
從胰腺A細(xì)胞和B細(xì)胞釋放。K,CF對靶細(xì)胞的效應(yīng)由5個
藥理作用不同的生長抑素受體亞型(sst1．~sts)介導(dǎo)。在嚙
齒動物胰腺A細(xì)胞主要表達(dá)sst2而B細(xì)胞主要表達(dá)sst5。
生長抑素受體亞型．2(sst-2)激動劑對sst-2具有高度選擇
性，可選擇性地抑制胰高糖素的分泌，降低血糖水平，而不
影響胰島素水平[27]。目前sst-2受體激動劑處于臨床前研
究階段。
5．5 糖異生抑制劑
糖異生導(dǎo)致的肝糖產(chǎn)生增加是2型糖尿病的一個特
征。MB05032是糖異生關(guān)鍵酶(果糖1，6--"磷酸酶)的特異
性抑制劑，化學(xué)名稱為[5．[2一氨基一5一(2．甲丙基)-4_噻唑基]一
2-呋哺基]磷酸，MB06322為其前體，在人肝細(xì)胞轉(zhuǎn)換成
MB05~2，在2型糖尿病動物及患者中發(fā)現(xiàn)MB05032可降低
血糖，對2型糖尿病可能有療效[28]。然而，其安全性和有
效性尚未在人類試驗(yàn)中評價。
5．6 普蘭林肽
胰淀素的類似物普蘭林肽(PramLintide)是胰淀素
(Amylin)經(jīng)過3次氨基酸置換形成的無自凝傾向的多肽，
與內(nèi)源性胰淀素有著相同的生物學(xué)功能，與胰島素一起由
胰腺B細(xì)胞分泌，并可輔助胰島素的作用。普蘭林肽可抑
制胰高糖素的釋放，延緩胃排空及抑制攝食。普蘭林肽與
胰島素聯(lián)合應(yīng)用，能長期有效地控制血糖、減輕體重、減少
胰島素用量而不增加低血糖反應(yīng)的發(fā)生率[29]，相對于那些
單獨(dú)使用胰島素的病人來說，能夠更好的控制血糖。2005年歐洲糖尿病年會的最新信息109
林肽已獲FDA批準(zhǔn)用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療
的輔助治療。
總之，糖尿病的降糖藥物治療方面目前已取得較大進(jìn)
展．在未來研制方面有幾大趨勢，即尋找新的胰島素增敏
劑、胰島B細(xì)胞功能的修復(fù)劑、內(nèi)生糖抑制劑、更加符合生
理的胰島素補(bǔ)充、替代治療及更加簡便易行的胰島素給藥
方式。這將更加有效地控制血糖，糾正代謝紊亂，消除癥
狀，防止和延緩糖尿病急慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高生活
質(zhì)量和延長糖尿病患者壽命。
