在各家媒體進(jìn)行2015年盤(pán)點(diǎn)之際，Nature medicine也推出了2015年十個(gè)重大進(jìn)展，此處我們選編了腫瘤領(lǐng)域的四大進(jìn)展。進(jìn)展有很多，看看國(guó)際頂尖雜志怎么說(shuō)！
目前已經(jīng)明確腫瘤細(xì)胞可重塑其代謝途徑以適應(yīng)不同營(yíng)養(yǎng)環(huán)境保持快速增長(zhǎng)。2015年，兩篇論文研究了腫瘤如何抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而進(jìn)一步證明了代謝重編程在癌癥中的作用。
來(lái)自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究組證明了腫瘤微環(huán)境如何間接地抑制功能T細(xì)胞，即剝奪其重要營(yíng)養(yǎng)成分——葡萄糖。通過(guò)使用黑色素瘤小鼠模型，研究者證明腫瘤的高代謝率可限制附近T細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用 （Cell 162, 1217~1228,2015）。研究者進(jìn)一步定性了T細(xì)胞的葡萄糖剝奪效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)糖酵解代謝通路中的磷酸烯醇式丙酮酸 （PEP） 可調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流，后者對(duì)觸發(fā)效應(yīng)T細(xì)胞激活非常重要。外源性代謝物可通過(guò)增加PEP產(chǎn)生，提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。研究者推測(cè)可以利用這一策略增加T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療的療效。
同期發(fā)表的一篇論文，來(lái)自圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者驗(yàn)證了一種反式思維，即從腫瘤細(xì)胞角度針對(duì)代謝重編程提高抗腫瘤免疫和加強(qiáng)免疫治療的思路（Cell 162,1229~1241,2015）。研究者在小鼠肉瘤模型中證明腫瘤細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)可降低T細(xì)胞功能，與抗原是否刺激T細(xì)胞不相關(guān)。此外，研究顯示腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)由免疫檢查點(diǎn)信號(hào)調(diào)節(jié)。研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)程序死亡配體 1 （PD-L1,可使腫瘤細(xì)胞逃逸免疫介導(dǎo)的殺傷作用）的表達(dá)上調(diào)，可加強(qiáng)其糖酵解代謝。新研究結(jié)果表明這種免疫檢查點(diǎn)阻段（一種有前途的免疫治療）可以使?fàn)I養(yǎng)向有利于T細(xì)胞活化從而對(duì)抗腫瘤的方向傾斜。
DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如 5-阿扎胞苷在一些血液系統(tǒng)腫瘤已顯示療效，但尚不清楚其如何延緩腫瘤進(jìn)展。兩個(gè)研究組的新數(shù)據(jù)指出在多種腫瘤類(lèi)型中免疫反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)（Cell 162, 961~973,2015; Cell 162,974~986,2015）。研究者研究了5-阿扎胞苷對(duì)人類(lèi)大腸癌和卵巢癌細(xì)胞株的作用，發(fā)現(xiàn)這種藥物激活的炎癥反應(yīng)依賴(lài)于MDA5 [一種宿主防御蛋白，負(fù)責(zé)“監(jiān)視”病毒雙鏈 RNA（dsRNA）]。這種藥物也提高內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)證明，在腫瘤細(xì)胞系或原發(fā)性腫瘤樣本中抑制MDA5或其下游信號(hào)成分可消除5-阿扎胞苷對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和自我更新的能力。對(duì)已接受免疫檢查點(diǎn)阻斷劑抗-CTLA4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4）治療的黑色素瘤患者的腫瘤樣本的RNAseq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示，病毒防御性轉(zhuǎn)錄本的豐度與臨床反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間有很強(qiáng)的相關(guān)性，證明了患者對(duì)免疫治療反應(yīng)的相關(guān)性。
微生物在疾病調(diào)節(jié)中的作用近年受到重視。最近小鼠模型研究顯示腸道共生微生物可影響癌癥化療的療效。2015年11月，兩個(gè)研究組基于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究證明不同種類(lèi)的腸道菌群可以提高兩種癌癥免疫治療的效果 （Science.350,1084~9,2015; Science.350,1079~84, 2015）。
在一項(xiàng)基于小鼠的研究中，來(lái)自芝加哥大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)不同腸道菌群和腫瘤的生長(zhǎng)模式之間具有相關(guān)性。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究者將來(lái)自Jackson實(shí)驗(yàn)室養(yǎng)殖鼠的排泄物轉(zhuǎn)移至Taconic農(nóng)場(chǎng)的小鼠體內(nèi)（已知這兩組小鼠腸道微生物菌群不同）。研究發(fā)現(xiàn)糞便轉(zhuǎn)移可顯著提高抗-PD-L1免疫療法的抗腫瘤效果。對(duì)腫瘤控制效果的提高均與募集至腫瘤部位的T細(xì)胞增加相關(guān)，這與轉(zhuǎn)移菌群中所含的雙歧桿菌有關(guān)。使用雙歧桿菌類(lèi)混合物口服治療也可以提高療效，并且此效應(yīng)需要小鼠體內(nèi)的CD8+ T細(xì)胞參與。研究表明，雙歧桿菌可改善樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，使腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞增殖且活性增加。
在另一項(xiàng)研究中，法國(guó)古斯塔夫·魯西癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在無(wú)菌或廣譜抗生素治療的小鼠，抗-CTLA-4治療不能夠控制腫瘤生長(zhǎng)。然而，使用脆弱類(lèi)桿菌口服治療能夠挽救免疫治療的效果。其機(jī)制是離散的腸道菌可以對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生系統(tǒng)性影響——這些菌是否對(duì)免疫治療的患者具有相似的臨床效應(yīng)需要進(jìn)一步研究。
2015年，科學(xué)家利用基因工程新方法和新的仿生器官能夠更好地評(píng)價(jià)突變?nèi)绾斡绊懓┌Y的發(fā)展。由于大量無(wú)關(guān)緊要突變的存在，發(fā)現(xiàn)與腫瘤驅(qū)動(dòng)相關(guān)的突變現(xiàn)已成為越來(lái)越具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。仿生器官可以重現(xiàn)許多在常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)不能復(fù)制的人體器官的體系結(jié)構(gòu)特征，除了模擬相關(guān)的遺傳多樣性，也能夠提供動(dòng)物模型無(wú)法實(shí)現(xiàn)的人體環(huán)境。
來(lái)自荷蘭Hubrecht研究所的研究人員以腫瘤及正常胰腺組織構(gòu)建了胰腺仿生器官，成功地模擬了導(dǎo)管胰腺癌（Cell 160,324~338,201）。來(lái)自多倫多大學(xué)（Nature Med. 21,1364~71,2015）的研究者還在仿生器官研究了基因突變?nèi)绾斡绊懸认侔┙M織的生長(zhǎng)。
仿生器官也與CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)聯(lián)用以剔除在癌癥發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中起作用的個(gè)別基因。日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的研究者應(yīng)用人腸道仿生器官探討了驅(qū)動(dòng)腸癌的基因突變。研究發(fā)現(xiàn)，除了典型突變，這些突變對(duì)進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌也很必要。（Nature Med.21,256~262, 2015）。
參考文獻(xiàn)
Levinson R, Farrell A, Basson M, Da Silva K, Aranda V, Borowski C, Stower H, Benedetti B.Notable advances 2015. Nat Med. 2015,21(12):1384-6.
(來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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