Advances in the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy
趙夢(mèng)林 于婕 祖凌云
作者單位：100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)研究所，衛(wèi)生計(jì)生委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
通訊作者：祖凌云，電子信箱：dr_zly@126.com
流行病學(xué)和病因
肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種病因不明的左室壁增厚且不伴有心腔擴(kuò)大為特征的心臟疾病(已排除其他可致心肌肥厚的心臟及系統(tǒng)性原因)。HCM是最常見的遺傳性心臟病，可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，男女發(fā)病率相等，約0.2%～0.5%[1]。HCM可以繼發(fā)于30多種不同基因的突變，約60%的青少年與成人患者的病因?yàn)榫幋a心臟主要肌節(jié)蛋白的基因突變，主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，常呈散發(fā)型或交替遺傳型。除此之外，約5%～10%成人患者的病因?yàn)槠渌愋偷倪z傳性疾病，包括染色體異常、代謝和神經(jīng)肌肉遺傳病、遺傳綜合征、線粒體遺傳??；也可以繼發(fā)于非遺傳疾病，如衰老或淀粉樣變性[2]。HCM的病理生理學(xué)復(fù)雜，涉及舒張功能障礙、心肌缺血和重構(gòu)、流出道梗阻、心律失常和心力衰竭。臨床表現(xiàn)有很強(qiáng)的異質(zhì)性，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀、心絞痛、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力下降、暈厥和猝死等。盡管心臟死亡率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)每年低于1%[3]，但HCM仍然是青年人及運(yùn)動(dòng)員心原性猝死的最常見原因[4]。由于HCM起病隱匿和進(jìn)展緩慢，對(duì)其進(jìn)行早期診斷和防治可直接改善患者預(yù)后。近年來(lái)，基因檢測(cè)已用于HCM的早期診斷和危險(xiǎn)分層，其與輔助生殖技術(shù)的結(jié)合還可以指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。
診斷
2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)最新公布的2014 ESC指南，HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)在成人中為：任意成像(超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描)檢測(cè)顯示，并非完全因心臟負(fù)荷異常引起的左心室心肌某節(jié)段或多個(gè)節(jié)段室壁厚度≥15 mm；在兒童中為左心室室壁厚度≥預(yù)測(cè)平均值＋2×標(biāo)準(zhǔn)差[5]。對(duì)于HCM患者的一級(jí)親屬，若心臟成像檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無(wú)其他已知原因的左心室室壁某節(jié)段或多個(gè)節(jié)段厚度≥13 mm，即可確診HCM。
2.2 基因檢測(cè)在診斷方面的重要作用
通過(guò)基因檢測(cè)方法確定HCM的致病基因，可以為HCM提供分子診斷依據(jù)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)編碼心肌肌節(jié)蛋白的20多個(gè)基因的1 400多個(gè)突變[6]，大量線粒體相關(guān)基因和修飾蛋白基因也被發(fā)現(xiàn)與HCM存在關(guān)聯(lián)?；蚝Y查能夠篩選出家系中有可能發(fā)病的親屬，并有助于HCM與擬表型疾病(如Fabry病、LEOPARD綜合征)[7]、運(yùn)動(dòng)員型心臟和高血壓心肌肥厚的鑒別診斷[8]。2014ESC肥厚型心肌病指南強(qiáng)調(diào)遺傳檢測(cè)的必要性，對(duì)于確診患者強(qiáng)烈建議遺傳咨詢和遺傳檢測(cè)(Ⅰ類推薦)，對(duì)成年親屬和兒童建議遺傳檢測(cè)和臨床檢測(cè)(Ⅰ類和Ⅱa類推薦)[9]。但是并不推薦健康人群和存在室壁輕度肥厚的高血壓患者進(jìn)行基因檢測(cè)[10]。
第一代DNA測(cè)序技術(shù)具有成本高、速度慢等缺點(diǎn)，對(duì)于沒有候選基因或候選基因數(shù)量較多的大樣本病例篩查難以完成。對(duì)于大樣本測(cè)序還要依靠具有高通量測(cè)序能力的新一代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)，主要包括全基因重組測(cè)序(whole-genome sequencing，WGS)、全外顯子測(cè)序(whole-exome sequencing，WES)和目標(biāo)區(qū)域測(cè)序(targeted regions sequencing，TRS)，它們具有通量大、時(shí)間短、精度高和信息量豐富等優(yōu)點(diǎn)，可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行精確定位，不僅能夠檢出肌節(jié)蛋白突變及非肌節(jié)蛋白突變[11]，還能夠發(fā)現(xiàn)大片段DNA的拷貝數(shù)變異、倒位和平衡易位等結(jié)構(gòu)變異，以及表觀遺傳學(xué)中DNA甲基化水平和組蛋白修飾因子的改變，這些結(jié)果將有助于解釋HCM的異質(zhì)性及預(yù)后，并指導(dǎo)臨床治療。NGS亦可檢出擬表型基因突變，如Fabry病的α半乳糖苷酶基因突變，有助于HCM的鑒別診斷[12]。
薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，ANK2突變與心肌過(guò)度肥厚相關(guān)；SCN5A突變與流出道梗阻和左房擴(kuò)大程度正相關(guān)；攜帶PLN突變則存在室性心律失常的高風(fēng)險(xiǎn)[13]。同時(shí)，目前一般認(rèn)為致病突變陽(yáng)性患者預(yù)后相對(duì)較差[14]，攜帶TNNT2突變的患者臨床表現(xiàn)常較隱匿，但心原性猝死風(fēng)險(xiǎn)高；攜帶MYBPC3突變的患者常發(fā)病較早、心臟移植和惡性心律失常機(jī)率更高[15]。基因劑量效應(yīng)可能與HCM預(yù)后相關(guān)，雖然多文獻(xiàn)報(bào)道了雙突變或三突變的患者癥狀更重、預(yù)后較差，但突變數(shù)量與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚未明確[16]。到目前為止，已確定的與某種表型明確相關(guān)的基因突變尚少，基于基因檢測(cè)和臨床表型的HCM治療和預(yù)防策略的制定，仍需要大樣本多中心的基因型隨訪研究。
治療
HCM的治療以緩解癥狀和防治并發(fā)癥為主，主要包括藥物治療和非藥物治療。
3.1 藥物治療
藥物治療是目前臨床最常見的治療方式，主要類型包括各種抗心律失常藥物、抗凝劑及利尿劑。
3.1.1 抗心律失常藥物
(1)β受體阻滯劑
β受體阻滯劑能抑制交感神經(jīng)興奮，降低心肌細(xì)胞自律性和傳導(dǎo)速度，從而起到抗心律失常的作用。同時(shí)可以改善左室舒張功能和流出道梗阻，從而緩解因流出道梗阻造成的心絞痛、呼吸困難、暈厥等癥狀，是治療HCM的一線藥物。有資料顯示，β受體阻滯劑有一定的延緩和抑制心肌重構(gòu)的作用[17]。
(2)非二氫吡啶類鈣拮抗劑
鈣拮抗劑可通過(guò)抑制心肌攝取鈣，從而減輕流出道梗阻，改善心室舒張功能。主要用于不能耐受β受體阻滯劑或存在β受體阻滯劑禁忌證的患者。近期，在一項(xiàng)關(guān)于地爾硫治療攜帶肌節(jié)基因突變的HCM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)地爾硫治療組在左室舒張末期內(nèi)徑、左心室壁厚度方面有所改善；在MYBPC3突變攜帶者中，服用地爾硫的患者左心室壁厚度和質(zhì)量，舒張期充盈和心肌肌鈣蛋白I水平較安慰劑組均有所改善，且試驗(yàn)過(guò)程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[18]。該研究提示地爾硫在早期可以安全有效地改善心室重塑。
(3)鈉通道阻滯劑
丙吡胺屬于Ⅰa類抗心律失常藥物，負(fù)性肌力作用較強(qiáng)，可減輕左室流出道梗阻，適用于對(duì)β受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣拮抗劑均不耐受的HCM患者。對(duì)來(lái)自491例HCM患者多中心隊(duì)列的118例丙吡胺治療的患者進(jìn)行回顧性分析，未發(fā)現(xiàn)丙吡胺相關(guān)的室性心律失常及猝死風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。對(duì)于難治性患者，丙吡胺聯(lián)合β受體阻滯劑或維拉帕米具有良好的效果和較高的安全性，但當(dāng)丙吡胺單獨(dú)用于HCM的治療時(shí)可因其增強(qiáng)房室傳導(dǎo)而增加房顫患者的心室率[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雷諾嗪(晚期鈉電流阻滯劑)可以延緩攜帶HCM突變小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能的惡化，包括室間隔增厚、左心室容積減少、左心室超收縮、舒張功能障礙、左心房擴(kuò)大和左心室纖維化[21]。未來(lái)，晚期鈉電流阻滯劑有望成為攜帶HCM高風(fēng)險(xiǎn)突變患者的早期預(yù)防性治療的選擇。
(4)胺碘酮
胺碘酮不僅具有輕度Ⅰ、Ⅳ類抗心律失常藥物的作用，還可以延長(zhǎng)心肌組織的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，有助于消除折返、延緩傳導(dǎo)速度并降低竇房結(jié)自律性。其次，胺碘酮可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，從而改善心肌缺血狀態(tài)。有研究結(jié)果顯示，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療肥厚型心肌病伴惡性心律失?；颊撸捎行Ц纳菩墓δ?，降低再住院率及猝死率，且安全性較高[22]。
3.1.2 抗凝劑
對(duì)于合并房顫的HCM患者，服用華法林可以降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[23]。華法林在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面療效確切，且優(yōu)于抗血小板藥物[24]。目前，沒有數(shù)據(jù)顯示新型口服抗凝藥能夠降低HCM患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)所有HCM伴有心房顫動(dòng)的患者推薦抗凝治療。
3.1.3 利尿劑
對(duì)使用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑治療后心力衰竭癥狀仍未明顯緩解的患者，加用利尿劑有望改善患者癥狀，但利尿劑的使用可導(dǎo)致回心血量減少，繼而加重梗阻癥狀及電解質(zhì)紊亂，甚至可導(dǎo)致心律失常，故應(yīng)慎重使用利尿劑。
3.1.4 藥物治療新進(jìn)展
最近，在一項(xiàng)關(guān)于血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑用于HCM終末期(LVEF 30%，NYHA Ⅳ級(jí))治療的研究，顯示了血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑能夠明顯改善癥狀、降低左室舒張末內(nèi)徑和提高射血分?jǐn)?shù)，且并未出現(xiàn)直立性低血壓或任何其他與藥物有關(guān)的不良影響[25]。
由特定HCM致病突變轉(zhuǎn)基因所建立的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)：辛伐他汀、氯沙坦、螺內(nèi)酯以及N-乙酰半胱氨酸等可以減輕HCM小鼠心肌纖維化程度和減少膠原成分；進(jìn)一步研究表明，在MYH7-Arg403Gln或MYH7-Arg719Trp轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生左心室肥厚前，分別給予地爾硫卓和氯沙坦可以減輕心肌纖維化程度并延緩室壁肥厚的進(jìn)程[14]。
目前，由攜帶遺傳性錯(cuò)義突變(pArg663His)患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell，iPS)衍生的心肌細(xì)胞，已經(jīng)應(yīng)用于揭示HCM的遺傳背景與新型臨床療法的分子靶點(diǎn)，提示細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異常是影響心肌肥厚進(jìn)展的關(guān)鍵因素。此外，該研究結(jié)果顯示，來(lái)源于HCM iPS衍生的心肌細(xì)胞存在鈣循環(huán)能力下降和細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，而鈣信號(hào)通路與細(xì)胞增殖和活化T細(xì)胞核因子相關(guān)；與正常細(xì)胞相比，異常心肌細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的基因廣泛上調(diào)。同時(shí)，該研究將曲古抑菌素A應(yīng)用于HCM iPS衍生的心肌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，曲古抑菌素A可以改善鈣調(diào)節(jié)失衡、活化T細(xì)胞核因子的核轉(zhuǎn)位及細(xì)胞肥大，但這些結(jié)論仍有待于臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[26]。相信在不久的將來(lái)，基因檢測(cè)結(jié)果可以指導(dǎo)特定HCM致病基因突變的治療。
3.2 非藥物治療
HCM的非藥物治療主要包括：室間隔減容術(shù)、植入雙腔起搏器、埋藏式心臟復(fù)律除顫器和心臟移植。
3.2.1 室間隔減容術(shù)
對(duì)于左心室流出道階差超過(guò)50 mmHg，且充分藥物治療下仍存在嚴(yán)重癥狀(紐約心臟協(xié)會(huì)功能Ⅲ-Ⅳ級(jí))和(或)反復(fù)發(fā)作性暈厥的肥厚型梗阻性心肌病患者，需要考慮侵入性治療來(lái)改善流出道梗阻，包括外科室間隔切除術(shù)(surgical myectomy，SM)和室間隔酒精消融術(shù)(alcohol septal ablation，ASA)。SM通常用于年輕患者，而ASA更適用于疾病晚期及合并有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。相對(duì)于SM組，ASA組術(shù)后永久性起搏器植入、早期持續(xù)室速、室顫以及再干預(yù)等并發(fā)癥的發(fā)生率較高。總的來(lái)說(shuō)，兩種技術(shù)在大多數(shù)情況下都是安全有效的，因此應(yīng)根據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化治療[27]。近年來(lái)，也報(bào)道了一些新興替代方法，包括非酒精室間隔栓塞技術(shù)(線圈、聚乙烯醇泡沫顆粒和氰基丙烯酸酯)和射頻消融(射頻和冷凍療法)。Guerrero等[28]的臨床試驗(yàn)表明，通過(guò)微線圈栓塞間隔支進(jìn)行室間隔消融改善流出道梗阻安全可行，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看仍具有改善癥狀和臨床療效的潛力。這些試驗(yàn)結(jié)論仍需要的大規(guī)模臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。
3.2.2 雙腔起搏器
植入雙腔起搏器后，心室激動(dòng)從右室心尖部開始，室間隔激動(dòng)提前至整個(gè)心室收縮射血之前，減輕收縮期二尖瓣前葉前向運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而減輕流出道梗阻并改善癥狀。在2014 ESC肥厚型心肌病的診治指南中，對(duì)于單純肥厚型梗阻性心肌病的治療，只有當(dāng)合并房室阻滯時(shí)才考慮應(yīng)用雙腔起搏器，單純左室流出道梗阻不建議使用。
3.2.3 埋藏式心臟復(fù)律除顫器
肥厚型心肌病是心原性猝死的主要病因之一，猝死率每年約為1%，多見于青少年或運(yùn)動(dòng)員。埋藏式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)能夠有效終止患者出現(xiàn)的惡性心律失常，從而改善癥狀并延長(zhǎng)壽命。2014ESC肥厚型心肌病指南推出一種新的HCM患者猝死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，即HCM Risk-SCD方程式，為植入ICD預(yù)防猝死和延長(zhǎng)HCM患者壽命提出更科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[29]。使用HCM Risk-SCD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型初次預(yù)測(cè)未來(lái)5年內(nèi)心原性猝死的概率≥6%且預(yù)期壽命>1年的患者，指南建議植入ICD(Ⅱa類推薦)，若患者5年后心原性猝死的概率<>[20]。
3.2.4 射頻消融術(shù)
對(duì)于HCM合并心房顫動(dòng)的患者，常伴有心力衰竭相關(guān)病死率和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加?？刂菩穆墒С＜邦A(yù)防血栓形成是主要的治療方法，而心室率的控制可使用選擇性射頻消融術(shù)。此外，射頻消融術(shù)也可用于治療左心室流出道梗阻，這是近年來(lái)發(fā)展頗有前景的方法。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已初步驗(yàn)證射頻消融術(shù)消融實(shí)驗(yàn)犬心室流出道間隔心肌具有一定的安全性和有效性[30]。
3.2.5 心臟移植
在HCM終末期，由于廣泛心肌缺血、缺氧、繼發(fā)纖維化和瘢痕形成，可致室壁變薄和心腔進(jìn)行性擴(kuò)大，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭。經(jīng)規(guī)范的內(nèi)科治療或外科手術(shù)治療均無(wú)法明顯改善癥狀、預(yù)測(cè)壽命<>[31]。
優(yōu)生優(yōu)育
HCM的遺傳性和心原性猝死風(fēng)險(xiǎn)較高，因此指導(dǎo)HCM患者優(yōu)生優(yōu)育，從而在根源上對(duì)HCM進(jìn)行預(yù)防，具有非常重要的社會(huì)意義。首先，直接對(duì)HCM患者進(jìn)行基因檢測(cè)有助于指導(dǎo)患者選擇合適的生育方式，最大程度的減輕后代患病的風(fēng)險(xiǎn)。胡金柱等[32]對(duì)女性HCM患者進(jìn)行詳細(xì)臨床評(píng)估及遺傳基因檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)患者選擇合適受孕方式，體現(xiàn)了基因檢測(cè)在指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育方面的巨大優(yōu)勢(shì)。
其次，對(duì)計(jì)劃妊娠的HCM女性患者進(jìn)行產(chǎn)前遺傳診斷，可指導(dǎo)患者優(yōu)生優(yōu)育和采取早期預(yù)防猝死的防范措施。產(chǎn)前遺傳診斷是指在妊娠初期對(duì)患者外周血、羊水及臍帶血等進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于早期發(fā)現(xiàn)胎兒是否攜帶致病基因，由于HCM的基因-表型關(guān)系存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，并非所有致病基因攜帶者在其一生中均會(huì)出現(xiàn)臨床表型，因此該方法在倫理學(xué)、檢測(cè)時(shí)機(jī)、準(zhǔn)確性和安全性等方面仍存在諸多問題。其他手段如體外授精、使用捐贈(zèng)的配子以及胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD)的優(yōu)點(diǎn)是既不會(huì)影響胚胎的進(jìn)一步發(fā)育又避免了遺傳性疾病胎兒的出生，可使因?yàn)檫z傳問題而不能生育的夫婦順利生育健康嬰兒[32]。
Kuliev等[33]對(duì)9組患有遺傳性心肌病的夫妻進(jìn)行了PGD，明確了其在遺傳性心肌病中應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)及安全性，但其適應(yīng)證及其所帶來(lái)的倫理學(xué)問題仍值得我們進(jìn)一步深入研究。
結(jié)語(yǔ)
肥厚型心肌病是一種遺傳異質(zhì)性疾病，主要是由編碼肌節(jié)蛋白的基因突變引起?；驒z測(cè)技術(shù)為揭示其基因型-表型關(guān)系提供了可能，并有助于疾病危險(xiǎn)分層和早期診治。將基因檢測(cè)技術(shù)與輔助生殖技術(shù)結(jié)合可以指導(dǎo)患者優(yōu)生優(yōu)育，是從根源上對(duì)HCM進(jìn)行防治，為具有遺傳高風(fēng)險(xiǎn)的夫婦帶來(lái)了福音，具有廣闊的社會(huì)需求和發(fā)展前景。但其有效性和安全性仍有待于進(jìn)一步證實(shí)。
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本文來(lái)源：趙夢(mèng)林, 于婕, 祖凌云. 肥厚型心肌病的診斷和防治進(jìn)展[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2017, 22(5): 364-368.
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