肥厚型心肌病
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心臟血管星期一
CARDIOLOGY MONDAY
EPISODE 221
Eur Heart J 兒童期起病的肥厚型心肌病的臨床特點
LANCET 肌球蛋白ATP酶抑制劑治療肥厚性梗阻型心肌病
LANCET 新型的心肌肌球蛋白重鏈ATP酶抑制劑治療肥厚型心肌病
肥厚型心肌病
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是由心臟肌節(jié)蛋白基因突變引起的一種遺傳性心肌病。HCM的特點是各種形態(tài)的左心室肥厚，伴有一系列臨床表現(xiàn)和血流動力學異常。心肌肥厚的部位和程度決定了患者的不同臨床表現(xiàn)：乏力、呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥、猝死、心衰、卒中、左室流出道梗阻、舒張功能異常、心肌缺血、二尖瓣關(guān)閉不全。
肥厚型心肌病的臨床特點
兒童期起病的肥厚型心肌病的臨床特點
《SHaRe數(shù)據(jù)庫觀察性隊列研究：兒童期起病的肥厚型心肌病的臨床特點和預(yù)后》European Heart Journal，2021年5月 (1)
兒童期起病的肥厚型心肌病遠不如成人期起病的情況常見，該研究的目的是描述兒童期肥厚型心肌病的自然病程和臨床特點。研究納入了SHaRe登記數(shù)據(jù)庫中的、7677名肥厚型心肌病患者，根據(jù)診斷年齡分為：嬰兒組（184例<1歲），兒童組（1128例1-18歲），成人組（6365例>18歲）。
兒童組患者在每年發(fā)生心衰、房顫、室速室顫、卒中和死亡的總體事件率為2%。在診斷后第一個10年，室性心律失常最常見的事件；診斷后第二個10年，心衰和房顫最常見。在兒童期HCM中，存在肌球蛋白基因突變（Sarcomeric variants）更常見（63%），預(yù)后比不攜帶者更差，其中心衰風險增加2倍以上（風險比 2.39）、復(fù)合結(jié)局風險增加67%（風險比 1.67）。總得來說，兒童組患者發(fā)生危及生命的室性心律失常的可能性要高36%（風險比 1.36），需要移植或心室輔助裝置的風險高2倍（風險比 1.99）。
結(jié)論：兒童期起病的肥厚型心肌病患者存在肌球蛋白基因突變的可能性更高，發(fā)生危及生命的室性心律失常風險更高，更需要積極的抗心衰治療。
兒童肥厚型心肌病患者的臨床特點
《單中心、病例隊列研究：兒童肥厚性心肌病患者的臨床特征和長期預(yù)后》American Journal of Cardiology，2021年2月 (2)
該研究討論了當代兒童肥厚性心肌病患者的臨床特點和長期預(yù)后，研究共納入了某中心就診的398例兒童肥厚型心肌病患者，中位年齡14歲，65%為男孩。
其中1/3存在肥厚型心肌病相關(guān)癥狀：18%呼吸困難，19%心絞痛，5%暈厥。27%正在服用β-受體阻滯劑，45%有家族史。146例進行基因篩查的兒童患者中62%攜帶有相關(guān)致病基因。室間隔基底段平均厚度1.2cm、左室z-評分平均4.8，而23%的患者存在極度左室肥厚（z-評分>6），8%的患者存在左室流出道壓力階差>30mmHg。中位5.9年的隨訪中，6%植入ICD、2%死亡、7%接受心肌切除手術(shù)、2%接受心臟移植。以下因素與主要不良結(jié)局相關(guān)：癥狀性肥厚性心肌?。L險比 2.45）、室性心動過速（風險比 1.52）、室間隔基底部左室z評分高（風險比 1.10）。
結(jié)論：在經(jīng)驗充足的中心接受治療的兒童肥厚性心肌病患者的預(yù)后良好，存在相關(guān)癥狀以及左室間隔厚度與預(yù)后不良相關(guān)。
高敏肌鈣蛋白T與肥厚性心肌病遠期預(yù)后相關(guān)
《單中心、前瞻性研究5年隨訪結(jié)果：高敏肌鈣蛋白T對肥厚性心肌病遠期預(yù)后的預(yù)測作用》American Journal of Cardiology ，2021年8月 (3)
研究討論了心肌肌鈣蛋白T（TnT）與肥厚性心肌病的結(jié)局之間的關(guān)系，作者對135名肥厚型心肌病患者進行了前瞻性、長達5年的隨訪。其中高敏TnT濃度升高定義為≥14ng/L。研究中的135例患者中有33例高敏TnT升高，并記錄到18例患者出現(xiàn)心臟性猝死、心衰相關(guān)死亡、卒中相關(guān)死亡、心衰住院、卒中住院、自持續(xù)性室速或ICD植入等不良結(jié)局。
回歸分析顯示，高敏TnT升高與主要終點顯著相關(guān)（風險比 3.4）。此外，女性、既往暈厥史、非持續(xù)性室速、左室射血分數(shù)<50%和I型膠原的c端前肽（CICP）與主要終點事件有關(guān)。多變量分析，高敏TnT的升高仍然與預(yù)后獨立相關(guān)（風險比 4.7）。
結(jié)論：結(jié)果首次證明了高敏TnT升高與不良結(jié)局相關(guān)，這一結(jié)論應(yīng)在更大的前瞻性注冊研究中進行評估。
肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣-主動脈瓣肌性不連續(xù)現(xiàn)象
《單中心、前瞻性隊列研究：阻塞性肥厚性心肌病中二尖瓣-主動脈瓣肌性不連續(xù)現(xiàn)象的臨床特點》Journal of the American College of Cardiology，2020年11月 (4)
肥厚性心肌病患者經(jīng)常合并二尖瓣結(jié)構(gòu)異常，但發(fā)病機制仍有爭議。2016年作者在5例年輕的、肥厚型梗阻性心肌病患者的心肌切除組織中發(fā)現(xiàn)了二尖瓣-主動脈瓣肌性不連續(xù)性（muscular mitral-aortic discontinuity）。本研究旨在證實這一初步發(fā)現(xiàn)，并評估肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣-主動脈瓣肌性不連續(xù)的患病率。該中心對106例、連續(xù)接受二尖瓣前葉與主動脈瓣之間的區(qū)域心肌活檢的患者進行了分析，其中28例存在二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)的情況。
存在二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)的患者年齡更小（39歲 vs 58歲；P<0.001）；所有6例<30歲的患者均存在二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)，但37例≥60歲的患者中只有1例存在這種情況。28例患者中，22例有致病性、肌球蛋白基因突變，發(fā)生率高于沒有二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)的患者（79% vs 31%；P<0.001）。二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)的平均長度為7.3mm，與年齡呈負相關(guān)（P=0.022）。超聲心動圖顯示，此類患者的二尖瓣前葉更長（34mm vs 29mm；P<0.001）。
結(jié)論：文章首次報道了肥厚型心肌病中二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)的情況，其中大多數(shù)年輕患者的二尖瓣前葉移位到頂端，與肌球蛋白基因突變相關(guān)，老年患者中極為罕見。這些發(fā)現(xiàn)表明，二尖瓣-主動脈肌性不連續(xù)性可能導(dǎo)致了攜帶肌球蛋白基因突變的年輕患者發(fā)生流出道梗阻。
梗阻型HCM的組織病理學與臨床表現(xiàn)和間隔切除術(shù)后預(yù)后相關(guān)
《回顧性組織病理學研究：肥厚性阻塞型心肌病患者的心肌組織病理學特點》Journal of American College of Cardiology，2021年4月 (5)
肥厚性心肌病（HCM）的病理學以心肌細胞肥大、排列紊亂和間質(zhì)纖維化等為特征。本研究討論了肥厚性阻塞型心肌病的心肌組織病理學、與臨床特征及間隔肌切除術(shù)后結(jié)局之間的相關(guān)性。作者回顧了2000～2016年、接受間隔肌切除術(shù)的、1836例肥厚性阻塞型心肌病患者的心肌標本。中位年齡為54.2歲，男性58.1%。
手術(shù)時年齡越大，心肌細胞排列紊亂程度越低（P<0.001）。體內(nèi)植入除顫儀的患者，心肌細胞肥大、心肌細胞排列紊亂和間質(zhì)纖維化的情況更嚴重（P均< 0.001）。術(shù)前間質(zhì)纖維化和心內(nèi)膜增厚與房顫發(fā)生相關(guān)（P均< 0.001）。在生存模型中，間隔切除術(shù)后生存率低與以下因素相關(guān)：年齡大、心肌細胞肥大程度低、心內(nèi)膜增厚程度低。在256名進行基因型分析的患者中，有致病性/可能致病性突變的62例患者心肌細胞排列紊亂的程度更高，但有趣的是，這其中13例沒有心肌排列紊亂。
結(jié)論：組織病理學與發(fā)病年齡、心律失常等臨床表現(xiàn)相關(guān)。心肌細胞肥大和心內(nèi)膜增厚與間隔切除術(shù)后死亡率呈負相關(guān)。
肥厚性心肌病相關(guān)基因突變
ALPK3截斷型突變是常染色體顯性HCM的致病原因之一
《病例隊列研究：α-蛋白激酶3（ALPK3）截斷突變是常染色體顯性肥厚型心肌病的一個原因》European Heart Journal，2021年8月 (6)
本研究的目的是確定肥厚型心肌病患者中，α-蛋白激酶3（ALPK3）截斷型突變的頻率，并在獨立隊列中確認其致病性。
在770例肥厚型心肌病患者的組成的發(fā)現(xiàn)隊列中，有12例患者是ALPK3截斷型突變的雜合子攜帶者，發(fā)病率1.56%。在2047例患者組成的驗證隊列中，發(fā)現(xiàn)了32例雜合子患者，發(fā)病率也是1.56%。作者發(fā)現(xiàn)了攜帶ALPK3截斷型突變的7個家族譜系。與攜帶或不攜帶肌球蛋白基因突變的患者相比，ALPK3截斷型突變攜帶者中心尖肥厚和向心性肥厚的比例更高（60%，P<0.001）、PR間期縮短的比例更高（10%，P=0.009）。ALPK3截斷型突變攜帶者的診斷年齡、最大左室壁厚度、非持續(xù)性室速發(fā)生率，與攜帶肌球蛋白基因突變的患者相似。中位隨訪5.3年后，9%的ALPK3截斷型突變攜帶者死于心力衰竭或接受心臟移植，影像學和組織病理學顯示廣泛的心肌纖維化和心肌細胞空泡化。
結(jié)論：ALPK3截斷型突變雜合子具有致病性，并具有典型的肥厚型心肌病的表型。
肥厚性心肌病的致病基因
《綜述：肥厚性心肌病的致病基因》Nature Review Cardiology，2021年9月 (7)
肥厚性心肌病傳統(tǒng)上被描述為常染色體顯性遺傳病，但現(xiàn)在越來越多的人認識到其具有復(fù)雜的遺傳學病因。雖然8個編碼肌節(jié)蛋白的核心基因突變占>90%致病性變異，包括：肌球蛋白結(jié)合蛋白C（MYBPC3基因）、β-肌球蛋白重鏈（MYH7基因）、肌鈣蛋白T基因、肌鈣蛋白I基因、α原肌球蛋白基因、肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈基因、肌球蛋白必需輕鏈基因等。其他幾個編碼非肌動蛋白的基因變異也被證明與肥厚性心肌病的發(fā)生相關(guān)，這其中包括：α-肌動蛋白2（ACTN2基因）、α-蛋白激酶3（ALPK3基因）、富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白質(zhì)3（CSRP3基因）、fomin蛋白同源域3（FHOD3基因）、細絲蛋白C（FLNC基因）、連接蛋白-2（JPH2基因）、泛素連接酶（KLHL24基因）、受磷蛋白（PLN基因）和E3泛素蛋白連接酶trim63（TRIM63基因）。
有趣的是，許多位點都與肥厚性心肌病、擴張型心肌病有關(guān)，但不同的突變類型對左心室特征的影響方向相反。在這篇綜述評估了一系列突變類型，從單個低效應(yīng)的常見非編碼突變、到完整基因敲除，討論了這些基因突變對心肌病的貢獻，有助于了解心肌病的遺傳基礎(chǔ)。
瑪伐卡坦（Mavacamten）
瑪伐卡坦（Mavacamten）可以抑制心肌肌球蛋白重鏈ATP酶活性、調(diào)節(jié)心肌收縮力、改善心肌細胞能量代謝異?！，敺タㄌ梗?/span>mavacamten）治療符合室間隔切除手術(shù)的、肥厚型梗阻性心肌病的3期臨床試驗，以及上述研究的長期有效性、安全性研究正在進行中，尚未被批準。
瑪伐卡坦治療改善非梗阻型、肥厚型心肌病心肌應(yīng)力
《MAVERICK-HCM研究：瑪伐卡坦治療癥狀性非梗阻性肥厚性心肌病的II期臨床試驗》 Journal of American College of Cardiology，2020年6月 (8)
MAVERICK-HCM研究是一個多中心、雙盲對照研究，納入癥狀性非梗阻性肥厚性心肌病患者59名，要求射血分數(shù)≥55%，NYHA II-III級，NT-proBNP≥300 pg/ml，為期16周，隨后進行8周的洗脫。
59名患者中，5名治療組患者EF可逆性的降低至45%?，敺タㄌ怪委熃M與安慰劑相比，NT-proBNP分別下降53%和1%，肌鈣蛋白I分別下降34%和4%。
結(jié)論：瑪伐卡坦治療組顯著降低NT-proBNP和TnI，提示心肌壁應(yīng)力改善。
瑪伐卡坦治療改善了肥厚性梗阻型心肌病壓力階差
《EXPLORER-HCM：瑪伐卡坦治療梗阻性肥厚性心肌病的3期臨床試驗》LANCET，2020年9月 (9)
此項多中心、隨機對照、雙盲研究的目的是：在癥狀性肥厚性梗阻型心肌病中的監(jiān)測瑪伐卡坦的有效性和安全性。研究納入來自13個國家、68個中心、251例、肥厚性心肌病、左室流出道壓力階差（LVOT）≥50mmHg的患者，接受瑪伐卡坦或安慰劑治療，持續(xù)30周。
瑪伐卡坦組和安慰劑組相比，運動后左室流出道壓力階差顯著下降36mmHg（p<0·0001），氧耗峰值（pVO2）顯著增加1·4 mL/kg/min（p=0·0006），癥狀評分改善（KCCQ-CSS評分 9·1，HCMSQ-SoB評分 -1·8，p < 0·0001），紐約心功能分級顯著改善（65% vs 31%，p < 0·0001）。安全性和耐受性與安慰劑相似，安慰劑組一名患者猝死。
結(jié)論：瑪伐卡坦治療改善了肥厚型梗阻性心肌病患者的運動能力、左室流出道壓力階差、心功能分級。
瑪伐卡坦治療改善了肥厚性梗阻型心肌病整體健康狀況
《EXPLORER-HCM研究：瑪伐卡坦治療肥厚性梗阻型心肌病的3期研究》LANCET，2021年7月 (10)
文章分析了EXPLORER-HCM研究中，瑪伐卡坦對患者健康狀況的影響，這包括了癥狀、身體和社會功能以及生活質(zhì)量。
30周時，瑪伐卡坦組的患者健康狀況KCCQ-OS評分顯著優(yōu)于安慰劑組（14.9 分 vs 5.4分；P<0.0001），而且所有評分量表中的單項都有類似的獲益。KCCQ-OS評分≥20分的患者比例，瑪伐卡坦組也顯著高于安慰劑組（36% vs 15%）。經(jīng)過8周的藥物洗脫后，這些獲益恢復(fù)到基線水平。
結(jié)論：與安慰劑相比，瑪伐卡坦顯著改善了癥狀性、肥厚性梗阻型心肌病患者的健康狀況，包括癥狀改善、身體和社會功能以及生活質(zhì)量改善。
參考文獻
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