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翻譯 by 王子軒，張亦欣，張?zhí)硐?，吳若晨，劉定一?/strong>

馬米陽，平佳樂，楊寬，李元翔，蔡琳果

如何延緩衰老是一個(gè)永恒的話題，隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退，細(xì)胞會(huì)逐漸衰老。對(duì)個(gè)體而言，衰老表現(xiàn)為生理完整性的漸進(jìn)性喪失，進(jìn)而導(dǎo)致功能損傷和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。這種衰退是人類多種疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等）的最大危險(xiǎn)因素。近年來，衰老研究取得了前所未有的進(jìn)展，特別是研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列衰老特征及標(biāo)志物。2023年1月，西班牙奧維耶多大學(xué)的Carlos López-Otín和法國古斯塔夫魯西研究所的Guido Kroemer等人在Cell上發(fā)表了題為“Hallmarks of aging: An expanding universe”的綜述文章，作者在2013年綜述的基礎(chǔ)上又總結(jié)了近十年來衰老特征研究的新成果，進(jìn)一步定義并詳細(xì)闡述了衰老的十二大特征，為未來探索衰老過程以及開發(fā)新的延緩衰老策略提供了切入點(diǎn)。

摘要

衰老是由符合以下條件的特征驅(qū)動(dòng)的: （1）隨年齡發(fā)生變化；（2）通過實(shí)驗(yàn)上增強(qiáng)該特征有加速衰老的可能；（3）通過對(duì)該特征的治療干預(yù)有減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)衰老的可能。作者認(rèn)為衰老有以下十二個(gè)特征：基因組穩(wěn)定性喪失、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬障礙、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。這些特征相互聯(lián)系，也與最近提出的健康特征有關(guān)，包括空間分區(qū)的組織特征、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、壓力充分響應(yīng)。

介紹

衰老研究主要探討的是有機(jī)體在成年期的功能衰退。自2013年第一篇衰老特征綜述在Cell上發(fā)表以來，已經(jīng)發(fā)表了近三十萬篇涉及衰老特征的文章，這與上個(gè)世紀(jì)的數(shù)量相當(dāng)。因此，現(xiàn)在是整合十年間主要發(fā)現(xiàn)的新版衰老特征綜述較為成熟的時(shí)機(jī)。

衰老特征之間的區(qū)別無法在本質(zhì)上區(qū)分，因?yàn)樗鼈兿嗷プ饔?，而不是各自?dú)立的。因此，對(duì)它們的分類不可避免地有些武斷，但作者提出了三個(gè)必須適用于每一個(gè)衰老特征的標(biāo)準(zhǔn): （1）隨年齡發(fā)生變化；（2）通過實(shí)驗(yàn)上增強(qiáng)該特征有加速衰老的可能；以及最重要的一點(diǎn)（3）通過對(duì)該特征的治療干預(yù)有減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)衰老的可能。本文中作者沒有詳細(xì)闡述與年齡相關(guān)的表型變化，而是將重點(diǎn)放在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)過程，以機(jī)制的方式解釋它們的表現(xiàn)。而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床醫(yī)療中，影響衰老個(gè)體的形態(tài)和功能衰退的客觀量化對(duì)于評(píng)估生物衰老是必要的。事實(shí)上，生物年齡和實(shí)際年齡之間的差異可以反映促進(jìn)或延緩衰老操作的效果，這些操作可以評(píng)估某一特征在衰老過程中的貢獻(xiàn)。為此，標(biāo)準(zhǔn)化生理測(cè)量（例如，用于測(cè)量基礎(chǔ)和最大能量消耗的呼吸測(cè)量）、功能測(cè)試（例如，在感覺、精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知水平上）以及更復(fù)雜的“組學(xué)”技術(shù)（例如，基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）通常應(yīng)用于單細(xì)胞水平，對(duì)于評(píng)估健康狀態(tài)衰退的時(shí)空模式和延緩衰老策略的效果是有用的。

在2013年，作者就提出了衰老在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)上的九個(gè)特征：基因組穩(wěn)定性喪失、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞間通訊改變。最近的研究證實(shí)并突出了所有這些特征的重要性。它們經(jīng)過了成千上萬衰老研究人員的檢驗(yàn)，但現(xiàn)在需要更新衰老特征以總結(jié)最新十年的發(fā)現(xiàn)。例如，2013年，大部分延緩衰老干預(yù)措施的證據(jù)僅限于非哺乳動(dòng)物模型，包括酵母、線蟲和果蠅。幸運(yùn)的是，涉及小鼠（在某些情況下，還包括非人靈長類動(dòng)物）的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了這些特征在哺乳動(dòng)物中的有效性。值得注意的是，從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，如果人類衰老相關(guān)疾病與同一特征存在因果聯(lián)系，那么它們基因組特征相似以及同時(shí)出現(xiàn)的可能性就會(huì)更高，而且在臨床上驗(yàn)證了作者的這一推斷。

圖1 衰老特征。該圖匯集了本文提出的12個(gè)衰老特征: 基因組穩(wěn)定性喪失、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬障礙、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。這些特征可分為三類:原發(fā)性、拮抗性和綜合性。

除了對(duì)以往的特征進(jìn)行必要的更新之外，在這篇綜述中作者還增添了一些內(nèi)容，包括以下三個(gè)額外的衰老特征：巨自噬障礙、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。巨自噬障礙最初被視為蛋白穩(wěn)態(tài)失衡的特殊情況。然而，巨自噬不僅會(huì)影響蛋白質(zhì)，還會(huì)靶向整個(gè)細(xì)胞器和非蛋白質(zhì)大分子，因此有理由將其作為一個(gè)單獨(dú)的特征進(jìn)行討論。此外，作者認(rèn)為2013年列出的最后一個(gè)標(biāo)志（細(xì)胞間通訊改變）太過寬泛，需要單獨(dú)討論慢性炎癥和年齡相關(guān)的生態(tài)失調(diào)（圖1）。

衰老特征的相互聯(lián)系意味著一種特征的實(shí)驗(yàn)性加重或減弱通常也會(huì)影響其他特征。這表明了一個(gè)事實(shí)，即衰老是一個(gè)復(fù)雜的過程，必須作為一個(gè)整體來看待。因此，應(yīng)將每一個(gè)特征視為未來探索衰老過程以及開發(fā)新延緩衰老藥物的切入點(diǎn)。

基因組穩(wěn)定性喪失

基因組的完整性和穩(wěn)定性普遍受到化學(xué)、物理和生物等外源性因素以及DNA復(fù)制錯(cuò)誤、染色體分離缺陷、氧化反應(yīng)和自發(fā)水解反應(yīng)等內(nèi)源性因素的威脅。由這些外源或內(nèi)源的損傷因素引起的廣泛的遺傳損傷包括點(diǎn)突變、缺失、易位、端?？s短、單鏈和雙鏈斷裂、染色體重排、核結(jié)構(gòu)缺陷以及病毒或轉(zhuǎn)座子的整合導(dǎo)致的基因破壞。所有這些分子改變和由此產(chǎn)生的基因組嵌合體可能導(dǎo)致生理性和病理性衰老。因此，生物體已經(jīng)進(jìn)化出一系列復(fù)雜的DNA修復(fù)和維持機(jī)制，以應(yīng)對(duì)細(xì)胞核DNA和線粒體DNA（mtDNA）損傷，并維持合適的染色體結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。這些DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)隨著年齡的增長而效率降低，這加劇了基因組損傷和胞質(zhì)中異常DNA的積累（圖2A）。

圖2 基因組穩(wěn)定性喪失、端粒損耗和表觀遺傳改變導(dǎo)致的細(xì)胞完整性喪失。（A）內(nèi)源性或外源性因素會(huì)導(dǎo)致各種DNA損傷，從而導(dǎo)致生理性和病理性衰老。此類損傷可以通過多種機(jī)制進(jìn)行修復(fù)，但這些機(jī)制往往會(huì)隨著年齡增長而降低效率。DNA過度損傷、DNA修復(fù)不足、核結(jié)構(gòu)改變和端粒磨損會(huì)促進(jìn)衰老過程。BER，堿基切除修復(fù)；HR，同源重組；NER，核苷酸切除修復(fù)；NHEJ，非同源末端連接；MMR，錯(cuò)配修復(fù)；SAC，紡錘體組裝檢查點(diǎn)；TERT，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶；TLS，跨損傷DNA復(fù)制。（B）DNA或組蛋白的乙酰化和甲基化變化，以及染色質(zhì)相關(guān)蛋白或非編碼RNA（ncRNA）的水平或活性的變化，會(huì)誘發(fā)導(dǎo)致衰老的表觀遺傳變化。沙漏的紅色部分表示衰老相關(guān)的變化，藍(lán)色部分表示避免它們的策略。

核DNA

來自老年人和老年模式生物的細(xì)胞在核DNA上積累體細(xì)胞突變。其他形式的損傷，例如染色體非整倍體和拷貝數(shù)變異，也與衰老有關(guān)。所有這些DNA改變都可能影響必需基因和轉(zhuǎn)錄途徑，導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)最終可能損害組織和機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。特別是，當(dāng)DNA損傷影響干細(xì)胞，即阻礙它們的自我更新或?qū)е滤鼈兒慕邥r(shí)，又會(huì)促進(jìn)衰老并增加對(duì)衰老相關(guān)疾病的易感性。組織學(xué)上正常的人體組織中的突變負(fù)荷是顯著的。例如，年輕個(gè)體的正常食管上皮細(xì)胞已經(jīng)顯示出數(shù)百個(gè)突變，到中年時(shí)每個(gè)細(xì)胞可能攜帶2,000多個(gè)突變。整個(gè)生命過程中DNA突變的積累可能是可以容忍的，因?yàn)橛赏庠葱院蛢?nèi)源性因素引起的所有基因組損傷的完全修復(fù)的能量成本過高。因此，細(xì)胞更傾向于生存而不是保持基因組完整。這些數(shù)據(jù)還表明，與致癌作用類似，僅靠驅(qū)動(dòng)突變可能不足以加速衰老，因?yàn)樗鼈冃枰粋€(gè)由非致突變的促進(jìn)因子產(chǎn)生的微環(huán)境來發(fā)揮作用。

對(duì)哺乳動(dòng)物突變情況的比較分析表明，物種特異性體細(xì)胞突變率與預(yù)期壽命呈負(fù)相關(guān)。迄今為止，盡管尚無明確證據(jù)表明正常的突變固定率是導(dǎo)致衰老的原因，但大量研究表明DNA修復(fù)缺陷有可能導(dǎo)致衰老。DNA修復(fù)機(jī)制的改變加速了小鼠的衰老，并成為幾種人類早衰綜合征的基礎(chǔ)。相反，過表達(dá)有絲分裂檢查點(diǎn)激酶BubR1的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出健康壽命的延長（表1）。此外，對(duì)人類和其他長壽物種的研究表明，增強(qiáng)的DNA修復(fù)機(jī)制會(huì)隨著壽命的延長而共同進(jìn)化。Sirtuin-6（SIRT6）可能在不同物種的修復(fù)效率中發(fā)揮重要作用。小鼠中SIRT6的過表達(dá)降低了基因組不穩(wěn)定性，改善了雙鏈斷裂修復(fù)，并延長了壽命（表1），盡管其他證據(jù)，例如改善葡萄糖代謝和恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)，也可解釋SIRT6的延長壽命效應(yīng)。值得注意的是，最近的研究表明，通過小分子激活8-氧鳥嘌呤DNA糖基化酶1促進(jìn)了氧化性DNA損傷的修復(fù)，并且可能在衰老和與過度氧化損傷相關(guān)的其他過程中具有治療應(yīng)用。這些發(fā)現(xiàn)表明，旨在減少核DNA突變負(fù)荷或者增強(qiáng)/改變其修復(fù)機(jī)制的干預(yù)措施可能會(huì)延緩衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)作，但在這方面仍然缺乏進(jìn)一步的因果證據(jù)。

線粒體DNA

影響mtDNA不穩(wěn)定性可能會(huì)導(dǎo)致衰老和衰老相關(guān)的病理學(xué)。mtDNA由于其高復(fù)制率、修復(fù)機(jī)制效率有限、線粒體內(nèi)氧化微環(huán)境，以及缺乏保護(hù)性組蛋白，尤其會(huì)受到衰老相關(guān)突變和缺失的影響。在衰老過程中，人體組織的mtDNA突變?cè)黾?，但尚不清楚這種增加是否在功能水平影響衰老過程。由于“異質(zhì)性”，即同一細(xì)胞內(nèi)突變基因組和野生型基因組共存，mtDNA突變?cè)隍?qū)動(dòng)衰老中的因果關(guān)系很難評(píng)估。然而，對(duì)衰老細(xì)胞的深度測(cè)序表明，它們的mtDNA突變負(fù)荷可能會(huì)通過克隆擴(kuò)增事件顯著增加。此外，在靈長類動(dòng)物卵母細(xì)胞和組織中、神經(jīng)退行性疾病患者的淋巴母細(xì)胞中，也觀察到線粒體突變隨年齡的增長而加速增加。值得注意的是，超靈敏測(cè)序表明，衰老細(xì)胞中的大多數(shù)mtDNA突變是由mtDNA聚合酶γ引起的復(fù)制錯(cuò)誤導(dǎo)致的，而不是由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的。

mtDNA突變可以引發(fā)疾病，并且部分表型和衰老相似，這些證據(jù)初步表明mtDNA突變可能直接參與衰老和衰老相關(guān)疾病。進(jìn)一步的證據(jù)來自對(duì)缺乏DNA聚合酶γ的小鼠的研究，這些小鼠表現(xiàn)出加速衰老和mtDNA缺失而不是點(diǎn)突變相關(guān)的壽命縮短（表1）。總體而言，這些數(shù)據(jù)表明，避免、減弱或糾正mtDNA突變可能有助于延長健康壽命和預(yù)期壽命。然而，與核DNA突變的情況一樣，證明促進(jìn)mtDNA修復(fù)機(jī)制中功能可以延緩衰老的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然在很大程度上缺失。

細(xì)胞核結(jié)構(gòu)

核纖層構(gòu)成了錨定染色質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體的支架，其缺陷會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。例如，Hutchison-Gilford早衰癥（HGPS）和Nestor-Guillermo早衰癥（NGPS）等加速衰老綜合癥就是由編碼核纖層蛋白組分的LMNA基因和BANF1基因突變引起的。除此之外，核纖層的改變以及Lamin A前體異構(gòu)體progerin的產(chǎn)生也是正常人類衰老過程中的顯著特征，并且在細(xì)胞衰老的過程中也可以看到Lamin B1水平的降低。動(dòng)物和細(xì)胞模型已經(jīng)促進(jìn)了對(duì)于衰老和早衰引起的核纖層異常引發(fā)的應(yīng)答機(jī)制和應(yīng)激途徑的識(shí)鑒定，其中包括腫瘤抑制因子p53（TP53）的激活，生長軸的失調(diào)以及成體干細(xì)胞的損耗等。

在HGPS小鼠模型中，通過全身注射反義寡核苷酸，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，他汀類藥物和氨基二膦酸鹽的混合劑，修復(fù)生長軸或阻斷NF-κB通路，可以降低Lamin A前體或progerin的水平，并可以延緩早衰癥狀的產(chǎn)生同時(shí)延長小鼠的生命周期。這證明了核纖層異常與早衰之間的因果關(guān)系，且這些干預(yù)措施中的一部分已經(jīng)被批準(zhǔn)用于早衰癥患者的臨床治療中了。除此之外，最近開發(fā)的基因編輯技術(shù)已經(jīng)被用于修正HGPS患者細(xì)胞和該疾病動(dòng)物模型中的LMNA基因突變。在未來，這些方法有望投入到早衰癥的臨床治療中，但到目前為止，仍沒有任何證據(jù)表明減少progerin可以延緩正常衰老。

端粒損耗

染色體末端（端粒）的DNA損傷會(huì)導(dǎo)致衰老以及衰老相關(guān)疾病。端粒損傷會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制酶無法完成端粒區(qū)域的真核DNA復(fù)制，因此在幾輪細(xì)胞分裂后，端粒大幅度縮短從而誘發(fā)基因組不穩(wěn)定，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或衰老。這些有害的影響可以通過端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄活性來消除，端粒酶是一種活性核糖核蛋白，其可以延長端粒來保證它們具有足夠的長度。然而，大多數(shù)哺乳動(dòng)物體細(xì)胞并不表達(dá)端粒酶，這導(dǎo)致隨著細(xì)胞壽命的增加，端粒序列會(huì)受到持續(xù)不斷的累積性損傷。有研究表明，端粒損耗可以通過限制癌細(xì)胞的復(fù)制來減緩癌變過程。因此，與基因組不穩(wěn)定性明顯有利于腫瘤發(fā)生相反，端粒損耗可能具有拮抗惡性腫瘤的作用。出于這個(gè)原因，作者認(rèn)為端粒損耗是一個(gè)獨(dú)立于基因組不穩(wěn)定性的衰老標(biāo)志。

人類端粒酶缺乏與肺纖維化，再生障礙性貧血和先天性角化不良等疾病的過早發(fā)生有關(guān)，所有這些疾病都阻礙了受影響組織的再生能力。端?？s短也在包括人類和小鼠在內(nèi)的多個(gè)物種的衰老過程中被觀察到。端粒損耗率受到年齡，遺傳變異，生活方式和社會(huì)因素的影響，且取決于受影響細(xì)胞的增殖活力，并可以用于預(yù)測(cè)許多物種的壽命長度。端粒脫帽也可能是缺乏端粒蛋白復(fù)合體的結(jié)果，端粒蛋白復(fù)合體是一類具有阻斷染色體末端DNA損傷反應(yīng)并且調(diào)節(jié)端粒長度能力的蛋白。端粒蛋白復(fù)合體的幾種功能喪失模型表明，即使端粒長度正常，組織的再生能力也會(huì)下降且表現(xiàn)出加速衰老。

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型解釋了端粒損耗、細(xì)胞衰老和機(jī)體衰老之間的因果關(guān)系。端?？s短或延長的小鼠分別表現(xiàn)出壽命的縮短或延長。值得注意的是，當(dāng)端粒酶被基因編輯重新激活后，端粒酶缺陷小鼠的早衰癥狀可以被逆轉(zhuǎn)（表1）。除此之外，通過藥物激活或者病毒激活端粒酶可以延緩小鼠的正常衰老，而端粒超長的小鼠則顯示出壽命的延長和代謝健康的改善（表1）。類似地，在阿爾茨海默癥的小鼠模型中，經(jīng)過改造使得成體神經(jīng)元可以維持生理水平端粒酶的小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)元的存活以及認(rèn)知功能的維持（表1）。因此，衰老可以通過控制端粒酶的激活來調(diào)節(jié)。

端粒酶活化可以延緩衰老并治療端粒疾病

在人類中，許多研究已經(jīng)證明了端粒長度縮短與衰老相關(guān)疾病之間的因果關(guān)系。尤其是利用端?？s短的小鼠模型已經(jīng)證明端粒損耗是端粒綜合征和主要的衰老相關(guān)疾病（如肺和腎纖維化）的原因。這些端粒動(dòng)力學(xué)和機(jī)體衰老之間的聯(lián)系使得研究人員可以設(shè)計(jì)新的干預(yù)措施來延緩衰老以及衰老相關(guān)疾病。例如，使用基因治療方法激活端粒酶的策略已經(jīng)在肺纖維化和再生障礙性貧血的小鼠模型中取得了治療效果。

表觀遺傳學(xué)改變

導(dǎo)致衰老的各種表觀遺傳變化包括DNA甲基化模式的改變，組蛋白翻譯后修飾異常，異常染色質(zhì)的重塑以及非編碼RNA（ncRNAs）的功能失調(diào)等（圖2B）。這些調(diào)節(jié)和可逆的變化影響了基因表達(dá)和其他細(xì)胞活動(dòng)，并最終引起了癌癥、神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征以及骨科疾病等一些與衰老相關(guān)的疾病的發(fā)展和惡化。大量的酶系統(tǒng)地參與了表觀遺傳模式的產(chǎn)生與維持，這些酶包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白乙?；?、去乙?；?、甲基化酶，去甲基化酶以及涉及染色質(zhì)重塑或ncRNA合成和成熟的蛋白復(fù)合體。

DNA甲基化

人類DNA甲基化修飾的模式隨著時(shí)間的推移積累了多種多樣的變化。早期研究描述了與衰老相關(guān)的整體低水平甲基化，但進(jìn)一步的分析顯示包括一些腫瘤抑制基因和Polycomb靶基因在內(nèi)的特定位點(diǎn)會(huì)隨著衰老過程甲基化水平逐漸升高。早衰綜合癥患者和小鼠的細(xì)胞也表現(xiàn)出DNA甲基化的變化，這一變化部分重現(xiàn)了正常衰老過程中發(fā)現(xiàn)的甲基化改變。但是，由于大多數(shù)這些與衰老相關(guān)的表觀突變影響了內(nèi)含子和基因間區(qū)域，導(dǎo)致這些表觀突變產(chǎn)生的功能結(jié)果是不確定的。

基于特定部位DNA甲基化狀態(tài)的表觀遺傳時(shí)鐘已經(jīng)被用于預(yù)測(cè)實(shí)際年齡和死亡風(fēng)險(xiǎn)，以及評(píng)估可能延長人類壽命的干預(yù)措施。針對(duì)胸腺再生的方案已經(jīng)證明了這一點(diǎn)，實(shí)施該方案后，許多與衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得到改善。同時(shí)在1年的治療后，患者平均表觀遺傳年齡比基線低1.5年左右。此外，人類發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)顯示，表觀遺傳年齡比實(shí)際年齡低2年，并且這一狀況一直持續(xù)到停止治療6個(gè)月后。類似地，連續(xù)補(bǔ)充α-酮戊二酸7個(gè)月也使得表觀遺傳時(shí)鐘撥回了8年。綜上所述，DNA甲基化變化與衰老有關(guān)，但是尚沒有確切證據(jù)表明其會(huì)導(dǎo)致衰老。目前仍需要進(jìn)一步研究來證明DNA甲基化維持的缺陷是否會(huì)導(dǎo)致衰老，以及DNA甲基化維持的保真度提高能否延長壽命。鑒定負(fù)責(zé)調(diào)控衰老過程中DNA甲基化發(fā)生變化的分子驅(qū)動(dòng)因素是必須的。

組蛋白修飾

組蛋白的整體丟失以及組蛋白翻譯后修飾的組織依賴性變化也與衰老密切相關(guān)。組蛋白表達(dá)的增加延長了果蠅的壽命，而組蛋白H4K16ac或者H3K4me3水平的增加以及H3K9me3或H3K27me3水平的降低在老年人和早衰癥患者的成纖維細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。這些組蛋白修飾會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本改變，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)丟失以及衰老相關(guān)代謝水平的下降。值得注意的是，端粒上異染色質(zhì)標(biāo)記的丟失已被證明會(huì)導(dǎo)致端粒的延長。

組蛋白去甲基化酶通過靶向關(guān)鍵長壽路徑的成分（如胰島素/胰島素樣生長因子-1（IGF-1）信號(hào)通路）調(diào)節(jié)壽命。其他組蛋白修飾酶，例如蛋白質(zhì)去乙?；窼IRT家族成員和ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶也有助于健康衰老。盡管沒有增加壽命，但過表達(dá)SIRT1提高了小鼠衰老過程中的基因組穩(wěn)定性和代謝效率。過表達(dá)SIRT3可以逆轉(zhuǎn)衰老造血干細(xì)胞（HSC）喪失的再生能力，并介導(dǎo)了利于長壽的飲食限制的有益影響。類似地，小鼠體內(nèi)Sirt6敲除會(huì)導(dǎo)致加速衰老，而Sirt6過表達(dá)則可以延長壽命。其影響壽命的機(jī)制是由于Sirt6是一種多功能蛋白，具有將染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)與代謝和DNA修復(fù)相互連接的能力。最后，Sirt7缺失會(huì)導(dǎo)致全基因組不穩(wěn)定，代謝功能障礙和早衰。總之，這些發(fā)現(xiàn)與去乙酰化酶活性降低會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)松弛，DNA損傷增加和基因組不穩(wěn)定性增加的觀點(diǎn)是一致的。相反地，人類干細(xì)胞中組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT7失活降低了組蛋白H3K14ac，并延緩了細(xì)胞衰老的表型。此外，靜脈注射編碼Cas9/sg-Kat7的的慢病毒可以改善正常小鼠和早衰小鼠的肝細(xì)胞和肝臟衰老，并延長了兩種小鼠的壽命。抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶可以改善早衰癥小鼠的表型并延長其壽命，而組蛋白去乙?；讣せ顒┛梢圆糠值赝ㄟ^上調(diào)SIRT1活性來延長壽命?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，組蛋白修飾子應(yīng)該被作為部分延緩衰老相關(guān)的治療策略的一部分進(jìn)一步深入研究，盡管尚不清楚這些干預(yù)措施是通過純粹的表觀遺傳機(jī)制，通過影響DNA修復(fù)和基因組穩(wěn)定性還是通過影響代謝或信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄變化來影響衰老和壽命。

染色質(zhì)重塑

除了DNA和組蛋白修飾，一些染色體蛋白和染色質(zhì)重塑因子，例如影響基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)的異染色質(zhì)蛋白1α（HP1α）和Polycomb家族蛋白，可能具有調(diào)節(jié)衰老的作用。這些表觀遺傳因子的改變可能會(huì)導(dǎo)致包括全基因組異染色質(zhì)丟失和重新分配在內(nèi)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，而這在衰老細(xì)胞中也很常見。

這些染色質(zhì)改變?cè)谒ダ线^程中的因果關(guān)系已經(jīng)在無脊椎動(dòng)物中被大量研究，例如HP1α的功能喪失會(huì)減少壽命，而其過表達(dá)則會(huì)促進(jìn)健康并延長壽命（表1）。雖然在哺乳動(dòng)物中類似的研究仍然有限，但大多數(shù)研究已經(jīng)表明異染色質(zhì)松弛會(huì)導(dǎo)致衰老和衰老相關(guān)疾病，而異染色質(zhì)的維持則會(huì)促進(jìn)長壽。例如，在從果蠅到哺乳動(dòng)物的不同物種中，對(duì)于保持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)所必須的PIN1-脯氨酸異構(gòu)酶的缺失與早衰和神經(jīng)退行性病變有關(guān)（表1）。然而，仍然缺少通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑因子的功能來延長脊椎動(dòng)物壽命的實(shí)驗(yàn)。

非編碼RNAs

數(shù)量龐大且不斷增長的ncRNAs群體，包括長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs，IncRNAs，如端粒RNAs或TERRA），微RNA（microRNAs，miRNAs），和環(huán)狀RNAs已成為可以影響衰老進(jìn)程的表觀遺傳因子。ncRNAs通過靶向轉(zhuǎn)錄后的長壽網(wǎng)絡(luò)組分或通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為調(diào)節(jié)健康壽命和壽命。一種環(huán)狀RNA調(diào)節(jié)胰島素/IGF-1信號(hào)通路來影響果蠅壽命，但大多數(shù)研究都集中在miRNAs上，對(duì)于其他ncRNA可能在多大程度上源自轉(zhuǎn)錄噪聲仍存在爭議，其在人類生理和病理中的調(diào)節(jié)作用僅限于少數(shù)特定情況。

功能增益和功能缺失研究首先證實(shí)了幾種miRNAs調(diào)節(jié)無脊椎動(dòng)物壽命的能力。對(duì)小鼠的后續(xù)研究提供了miRNAs在衰老中的功能相關(guān)性的因果證據(jù)（表1）。例如，miRNA-188-3p隨衰老在骨骼內(nèi)皮中表達(dá)上調(diào)，并導(dǎo)致與衰老相關(guān)的血管問題。小鼠中miR-188的缺失可以延緩對(duì)骨有益的毛細(xì)血管的隨衰老減少，而miR-188的內(nèi)皮特異性過表達(dá)可以降低骨質(zhì)量并抑制骨再生。相反，小鼠中miR-455-3p的缺失表現(xiàn)出對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)、認(rèn)知行為和壽命的有害效果，而它的過表達(dá)保留了這些功能并延長壽命。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明miRNAs可能導(dǎo)致衰老和衰老相關(guān)病理，并可作為延緩衰老及衰老相關(guān)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的去抑制

最近的研究揭示了逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在包括人類在內(nèi)的復(fù)雜后生動(dòng)物衰老過程中的作用。這些逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座元件是可移動(dòng)的遺傳單元，可以使用一種涉及RNA中間體的分子機(jī)制，從一個(gè)基因組位置移動(dòng)到另一個(gè)。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子由長散在核元件（LINEs）和短散在核元件（SINEs）組成，前者編碼逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座所需的蛋白質(zhì)，后者是短的非編碼RNAs，劫持LINE蛋白機(jī)器。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在衰老細(xì)胞中被重新激活，并通過遺傳和表觀遺傳變化或識(shí)別逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子核酸為外源DNA后激活免疫通路的激活而產(chǎn)生有害影響。對(duì)LINE-1 RNA的表觀遺傳去抑制抑制了表觀遺傳閱讀器Suv39H1,2導(dǎo)致H3K9me3和異染色質(zhì)的整體減少，而LINE-1 RNA的逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生雙鏈cDNA，激活cGAS/STING/干擾素通路。

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）抑制或減弱逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座，可延長Sirt6缺失小鼠的壽命，改善健康壽命，改善骨骼和肌肉表型（表1）。同樣，用NRTIs治療老年野生型小鼠可降低DNA損傷標(biāo)記物的水平。此外，在體內(nèi)用反義寡核苷酸靶向逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子可以增加早衰小鼠的壽命。值得注意的是，百歲老人中一種罕見的SIRT6變體是LINE1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的更強(qiáng)抑制因子，增強(qiáng)了基因組的穩(wěn)定性，并且可以比野生型SIRT6更強(qiáng)有力地殺死癌細(xì)胞。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子促進(jìn)了衰老過程，而對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活動(dòng)的干預(yù)措施可能會(huì)改善健康長壽效果。針對(duì)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子不同功能的藥物在老年人群中的進(jìn)一步臨床研究可能會(huì)給出針對(duì)衰老和衰老相關(guān)疾病的新干預(yù)策略。

基因表達(dá)變化

以上這些表觀遺傳因子的作用機(jī)制主要集中在基因表達(dá)水平的調(diào)控上。衰老導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄噪聲的增加和許多mRNAs的異常生成和成熟。對(duì)人類和其他物種年輕和年老組織基于基因芯片的比較分析已經(jīng)確定了衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征，這些轉(zhuǎn)錄特征是由衰老過程中發(fā)生的表觀遺傳變化引起的。環(huán)境暴露也可以通過調(diào)控DNA甲基化和組蛋白修飾引起基因調(diào)控的改變，并促進(jìn)與衰老相關(guān)的表觀遺傳變化，包括表觀遺傳時(shí)鐘的加速。

在整個(gè)小鼠生命周期中不同年齡的多種細(xì)胞類型和器官的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和血漿蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了衰老過程中顯著變化的基因。這些變化特異地影響某些生物學(xué)過程，如炎癥、蛋白質(zhì)折疊、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）調(diào)節(jié)和線粒體功能，這些過程在衰老過程中逐漸失調(diào)。不同組織在衰老過程中被觀察到的共同表達(dá)模式可能有助于未來指導(dǎo)開發(fā)旨在改善健康壽命和壽命的干預(yù)措施（表1）。同樣，在衰老過程中觀察到的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后效率和保真度的下降，及其對(duì)蛋白質(zhì)組的負(fù)面影響也可能為延長壽命策略的開發(fā)帶來新的機(jī)遇。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)丟失

衰老和一些衰老相關(guān)疾病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默癥、帕金森病和白內(nèi)障，與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損有關(guān)，導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊、氧化、糖化或泛素化蛋白質(zhì)的積累，這些蛋白質(zhì)通常形成聚集體，如細(xì)胞內(nèi)包涵體或細(xì)胞外淀粉樣斑塊。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩解

由于錯(cuò)誤翻譯、錯(cuò)誤折疊或不完整蛋白質(zhì)的產(chǎn)生增多，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)可能被破壞（圖3）。通過對(duì)核糖體蛋白R(shí)PS23的基因操縱來提高RNA到蛋白質(zhì)翻譯的準(zhǔn)確性，可以延長酵母菌、秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅的壽命，而一種導(dǎo)致翻譯錯(cuò)誤的RPS9突變，會(huì)致使小鼠過早衰老。另一種導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩解的機(jī)制是蛋白質(zhì)翻譯延伸的減慢和氧化損傷的積累，這會(huì)分散用于蛋白質(zhì)折疊的分子伴侶而蛋白質(zhì)的正常折疊是維持細(xì)胞正常功能所必須的。此外，許多與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，包括漸凍癥和阿爾茨海默癥，都可能是由蛋白質(zhì)突變引起的，這些蛋白質(zhì)突變使蛋白容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集，從而影響維持健康狀態(tài)所需的蛋白質(zhì)修復(fù)、清除和更新機(jī)制。

當(dāng)保證質(zhì)量控制的機(jī)制失效時(shí)，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)也會(huì)崩解，例如由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）功能下降，正確折疊的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性受損或用于降解蛋白質(zhì)的蛋白酶體或溶酶體機(jī)制變得不足時(shí)（圖3）。例如，在包括短壽命的弗氏假鰓鳉的大腦等衰老的器官中觀察到蛋白酶體活性的降低。此外，一些單泛素化蛋白在蒼蠅、小鼠、猴子和人類的衰老組織中積累，如組蛋白2A。

溶酶體對(duì)蛋白質(zhì)的降解可以通過分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）以特定的方式實(shí)現(xiàn)，其中暴露類似KFERQ的五肽模體的蛋白質(zhì)首先與熱休克蛋白HSC70結(jié)合，然后與溶酶體相關(guān)的膜蛋白2A （LAMP2A）結(jié)合，這有助于將靶蛋白轉(zhuǎn)位到溶酶體的腔內(nèi)。小鼠肝臟LAMP2A的表達(dá)隨著年齡的增長而下降，促進(jìn)其表達(dá)可延緩肝臟衰老。蛋白質(zhì)聚集物也可以包含在雙膜囊泡，即自噬體中，隨后與溶酶體融合而被巨自噬去除。由于自噬體可以包裹非蛋白質(zhì)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，這一過程將與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)分開在后面討論。然而，刺激自噬構(gòu)成了一種有效的清除細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集物的策略。

圖3 蛋白質(zhì)與細(xì)胞器的周轉(zhuǎn)功能丟失。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和巨自噬功能喪失的特征是偏離年輕平衡狀態(tài)，其中廢物的積累是由各種年齡相關(guān)的改變引起的，同時(shí)廢物的清除通過各種機(jī)制受到損害。這些改變對(duì)功能的影響已列舉。左圖和右圖舉例說明了一些重建蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬的策略。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，衰老與長壽

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的劇烈擾動(dòng)會(huì)加速衰老。例如，用糖基化終產(chǎn)物（AGEs）或脂褐素（共價(jià)交聯(lián)蛋白質(zhì)、糖和脂質(zhì)的聚集物）喂養(yǎng)果蠅會(huì)導(dǎo)致AGE修飾和羰基化蛋白質(zhì)的積累，從而縮短健康壽命和壽命，這在溶酶體蛋白酶組織蛋白酶D被敲低時(shí)進(jìn)一步加劇。蛋白酶ZMPSTE24的缺失破壞了prelamin A的正常成熟，并在小鼠中引起早衰綜合征，在ZMPSTE24功能缺失突變的人類中已觀察到相似表型。在小鼠中，敲除神經(jīng)元中的LAMP2A（對(duì)CMA至關(guān)重要）會(huì)深刻地影響蛋白質(zhì)組，產(chǎn)生與阿爾茨海默癥患者相似的變化。事實(shí)上，在小鼠中抑制CMA會(huì)加劇實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默癥，而CMA激活劑則會(huì)緩解疾病表型。

通過實(shí)驗(yàn)改善蛋白穩(wěn)態(tài)可延緩衰老進(jìn)程（表1）。小鼠經(jīng)鼻內(nèi)應(yīng)用重組人HSP70蛋白可增強(qiáng)蛋白酶體活性，降低腦脂褐素水平，增強(qiáng)認(rèn)知功能，延長壽命。同樣地，給老年小鼠服用化學(xué)分子伴侶4-苯基丁酸鹽可以減少大腦中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，提高認(rèn)知能力。在線蟲和果蠅中，過表達(dá)蛋白酶體亞基可以改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并延長壽命。在小鼠中，通過在造血干細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因LAMP2a表達(dá)刺激CMA，可以提高目標(biāo)細(xì)胞群的存活率，這與CMA的藥理學(xué)增強(qiáng)可以緩解阿爾茨海默癥和動(dòng)脈硬化的結(jié)果相一致。因此，CMA的激活可能是延緩衰老的有效策略。

一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)顯示，在最近被診斷為ALS的患者中，使用降壓藥guanabenz可抑制病情向危及生命的延髓期的進(jìn)展。Guanabenz可能會(huì)刺激真核生物翻譯起始因子2α （eIF2α）的磷酸化（或抑制去磷酸化），這發(fā)生在作為UPR一部分的“整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）”中，盡管guanabenz的作用在多大程度上是由ISR的刺激介導(dǎo)的仍存在爭議。重要的是，eIF2α的磷酸化RNA翻譯從5’帽依賴的轉(zhuǎn)變?yōu)榉?’帽依賴的，一些延緩衰老的操作可以增強(qiáng)后者。此外，eIF2α磷酸化對(duì)于應(yīng)激顆粒的誘導(dǎo)是必不可少的，應(yīng)激顆粒對(duì)于限制飲食延長線蟲壽命是必需的。最后，eIF2α磷酸化對(duì)于誘導(dǎo)自噬是不可或缺的，這是一種主要的延緩衰老機(jī)制，這表明UPR和自噬在延長壽命通路中存在串?dāng)_。未來的研究必須確定guanabenz減弱神經(jīng)退行性病變的能力是否通過ISR刺激或替代機(jī)制介導(dǎo)。事實(shí)上，有人提出，ISR抑制劑也可以用于神經(jīng)退行性疾病的治療。

巨自噬障礙

巨自噬（我們將稱為“自噬”）包括將細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)隔離在雙膜小泡中，即自噬體，自噬體與溶酶體融合以消化腔內(nèi)的內(nèi)容物。因此，自噬不僅參與蛋白穩(wěn)態(tài)，還可以影響非蛋白大分子（如異位胞質(zhì)DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原）和整個(gè)細(xì)胞器（包括因“線粒體自噬”而功能失調(diào)的線粒體，以及其他導(dǎo)致“溶性自噬”、“網(wǎng)狀自噬”或“前自噬”的細(xì)胞器），以及入侵病原體（“異種”）。衰老相關(guān)的自噬行為減少是細(xì)胞器更新減緩的重要機(jī)制之一，證明其可以作為衰老的新標(biāo)志。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白質(zhì)也參與了其他降解過程，如LC3相關(guān)的細(xì)胞外物質(zhì)的吞噬以及細(xì)胞內(nèi)廢物（例如，功能失調(diào)的線粒體）排出，其隨后被巨噬細(xì)胞清除。也就是說，有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，自噬的核心過程與衰老有關(guān)（圖3）。

自噬抑制加速衰老

在人類中，自噬相關(guān)基因如ATG5、ATG7, 以及BECN1的表達(dá)都隨著年齡增長而下調(diào)。與年齡相近的對(duì)照組細(xì)胞相比，從長壽老人的后代中分離出來的CD4⁺淋巴細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的自噬活性。來自老年供體的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的自噬減少的同時(shí)，促自噬代謝物亞精胺的含量也下降。同樣，在嚙齒類動(dòng)物中，一些細(xì)胞的自噬行為隨著衰老逐漸退化，這一發(fā)現(xiàn)支持自噬隨著年齡而變化的觀點(diǎn)。自噬行為的減少可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集物和失活細(xì)胞器的積累，抑制細(xì)胞對(duì)病原體的消除作用，并且增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，因?yàn)樽允汕宄搜装Y小體及上游的蛋白質(zhì)。

自噬的基因抑制加速了模式生物的衰老。這一過程是部分可逆的，在小鼠中，Atg5在強(qiáng)力霉素誘導(dǎo)的shRNA影響下表達(dá)下調(diào)。Atg5的敲除會(huì)導(dǎo)致多器官系統(tǒng)的過早退化和衰老，從而導(dǎo)致個(gè)體過早死亡。停用強(qiáng)力霉素后，自噬行為恢復(fù)的同時(shí)伴隨著全身炎癥減弱，并在一定程度上延緩衰老。值得注意的是，在這個(gè)模型中，短暫的抑制自噬導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)病率大幅增加。因此，推測(cè)自噬具有抑制腫瘤的作用，可能涉及細(xì)胞自主過程和癌癥免疫監(jiān)測(cè)。在患者中，調(diào)節(jié)或執(zhí)行自噬的基因功能喪失可能導(dǎo)致心血管疾病、感染、神經(jīng)退行性疾病、代謝疾病、肌肉骨骼疾病、眼部和肺部疾病，其中許多疾病在組織病理學(xué)和功能水平上類似于早衰。

自噬刺激延緩衰老

有充分的證據(jù)表明，刺激自噬可以增加模式生物的壽命（表1）。過表達(dá)Atg5可以延長小鼠壽命、改善代謝和運(yùn)動(dòng)功能。此外，敲入突變的beclin 1（Becn1^F121A/F121A）以減少Bcl-2的抑制作用，可以使自噬能力增強(qiáng)，達(dá)到延壽的目的。這種結(jié)果與衰老相關(guān)疾病和自發(fā)性腫瘤發(fā)生的減少，以及增加神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。

小鼠口服亞精胺可誘導(dǎo)多種細(xì)胞自噬，可延長約25%的壽命，同時(shí)延緩心臟衰老。后一種效應(yīng)在心肌細(xì)胞特異性敲除Atg7時(shí)消失，這表明其延緩衰老的作用依賴于自噬。從機(jī)制上講，亞精胺的促自噬作用與乙酰轉(zhuǎn)移酶EP300的抑制作用（導(dǎo)致幾個(gè)核心自噬蛋白的乙酰化減少）或與eIF5A的羥腐胺賴氨酸羥化作用有關(guān)，這對(duì)于自噬轉(zhuǎn)錄因子TFEB的合成有重要意義。在這些因素中，EP300是延壽藥物去甲二氫愈創(chuàng)木酸和水楊酸的靶標(biāo)。用C646抑制EP300可以模擬亞精胺對(duì)自噬和癌癥免疫監(jiān)測(cè)的激活作用。當(dāng)老年循環(huán)B淋巴細(xì)胞或CD8⁺ T細(xì)胞在含亞精胺的條件下培養(yǎng)時(shí)，這些細(xì)胞的TFEB和eIF5A水平恢復(fù)到青少年時(shí)期，并伴有自噬能力的恢復(fù)。小鼠T細(xì)胞中的脫氧羥丁賴氨酸合成酶缺乏可以引發(fā)嚴(yán)重的腸道炎癥，并伴有三羧酸循環(huán)的表觀遺傳重塑和重新連接，而用亞精胺處理野生型小鼠可預(yù)防結(jié)腸炎和結(jié)腸癌。因此，EP300抑制和eIF5A賴氨酸修飾可能都是亞精胺在體內(nèi)作用的靶點(diǎn)。

誘導(dǎo)線粒體自噬并可以延長小鼠壽命的藥物包括NAD⁺前體（如煙酰胺、煙酰胺單核苷酸和煙酰胺核糖苷）和尿石素A。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了NAD⁺前體在預(yù)防非黑色素瘤皮膚癌、降低糖尿病患者的胰島素抗性，以及減少帕金森病患者的神經(jīng)炎癥等方面的療效。此外，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)揭示了尿石素A增強(qiáng)肌肉力量和減少C反應(yīng)蛋白（CRP）的能力。

營養(yǎng)感知失衡

營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)在進(jìn)化過程中是高度保守的。它包括細(xì)胞外配體，如胰島素和IGFs，與它們相互作用的受體酪氨酸激酶，以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)。這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及PI3K-AKT和Ras-MEK-ERK通路，以及轉(zhuǎn)錄因子，包括FOXOs和E26因子，它們可以反式激活參與各種細(xì)胞活動(dòng)的基因。MTOR復(fù)合物1（MTORC1）的靶點(diǎn)能對(duì)包括葡萄糖和氨基酸在內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，也可以對(duì)缺氧和低能量等壓力源產(chǎn)生反應(yīng)，以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，如SREBP和TFEB。該網(wǎng)絡(luò)是細(xì)胞活動(dòng)的核心調(diào)節(jié)器，包括自噬、mRNA和核糖體產(chǎn)生、蛋白質(zhì)合成、葡萄糖、核苷酸和脂質(zhì)代謝、線粒體發(fā)生和蛋白酶體活動(dòng)。營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)通過以下方式對(duì)營養(yǎng)和壓力狀態(tài)做出反應(yīng)，如果營養(yǎng)物質(zhì)充足且壓力水平較低，該網(wǎng)絡(luò)通過激活合成代謝來利用營養(yǎng)，也可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞防御途徑來應(yīng)對(duì)外來壓力和營養(yǎng)短缺。營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)與其他細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路不僅可以互相影響，還存在廣泛的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)反饋。在不同的動(dòng)物模型中，組成營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)的基因活性降低可以增加壽命和改善健康（表1）。此外，對(duì)人類的遺傳研究還涉及了FOXO3轉(zhuǎn)錄因子，以及影響人類壽命的營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)的基因變體。表觀遺傳年齡也與人類細(xì)胞的營養(yǎng)感知有關(guān)。在青年時(shí)期，此網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)促進(jìn)了有益的合成代謝過程，但在成年期，它開始表現(xiàn)促進(jìn)衰老的特性（圖4）。

生長營養(yǎng)軸是第一個(gè)已知的可調(diào)控衰老的軸，它是一個(gè)生長刺激級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在其頂端，是由垂體產(chǎn)生的生長激素（GH）。生長激素作用于肝細(xì)胞的生長激素受體，刺激IGFs的分泌，特別是IGF1的分泌。IGF1通過IGF1R促進(jìn)生長發(fā)育，通過激活PI3K-AKT和MTORC1網(wǎng)絡(luò)來刺激營養(yǎng)信號(hào)。在多種模式生物中，該途徑的自發(fā)或人為突變可以延長壽命，并緩解伴隨衰老的功能退化（表1）。生長營養(yǎng)軸的先天缺陷會(huì)導(dǎo)致侏儒癥，但從成年早期開始抑制這一軸會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生有益的影響（圖4）。

另一種參與營養(yǎng)感知的信號(hào)通路依賴于受體酪氨酸激酶ALK（圖4），在小鼠中，攝食可以促進(jìn)ALK在下丘腦中的表達(dá)，并由配體augmentor ɑ and β (Augɑ and Augβ)激活。在果蠅中，ALK的敲低可以降低甘油三酯水平和一些胰島素樣肽的表達(dá)，而通過基因或藥物手段抑制ALK可以延長壽命，在雌性小鼠中表現(xiàn)更明顯。在小鼠中，全身或下丘腦特異性的ALK缺失，以及Augα和Augβ的雙敲除，都可以增強(qiáng)對(duì)肥胖的抵抗作用，而在人類中，ALK的失活突變也與減重有關(guān)。因此，該途徑可能為干預(yù)代謝衰老提供額外的靶點(diǎn)。

針對(duì)癌癥和代謝性疾病等疾病的藥物往往與營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，因此，這類藥物可以作為延緩衰老的候選藥物。雷帕霉素和雷帕洛格，可以抑制MTORC1復(fù)合物，已經(jīng)證明即使在成年后期開始治療，也可以延長模式生物的壽命。在小鼠中，盡管雷帕霉素加劇了一些與衰老相關(guān)的特征，如白內(nèi)障，但是它可以在其他方面改善健康，而且它對(duì)神經(jīng)退行性疾病和其他與衰老相關(guān)疾病具有一定的治療作用。

老年人易受病毒性呼吸道感染。MTORC1抑制劑的預(yù)治療增加了老年志愿者對(duì)流感的免疫應(yīng)答，并在隨后的冬季減少了病毒性呼吸道感染，因此發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)免疫衰老的策略。

機(jī)制

在人類中，IGF1在生命的第二個(gè)十年達(dá)到頂峰，但隨著年齡的增長而下降。在成年或成年后期抑制GH/IGF1通路可以延長小鼠等模式生物的壽命。通過表達(dá)PI3K的陰性亞型p110α來抑制心臟IGF1R，可增加雄性小鼠的最大壽命，并改善老年小鼠的心臟功能。此外，酪氨酸激酶抑制劑可以抑制IGF1R酶，以此來改善腫瘤細(xì)胞中需要誘導(dǎo)自噬的免疫監(jiān)測(cè)機(jī)制。長期使用IGF1R抗體可以提高雌性（但不是雄性）小鼠的壽命，同時(shí)減少炎癥和腫瘤的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，IGF1/IGF1R信號(hào)軸可能成為延緩衰老的一個(gè)靶點(diǎn)。同時(shí)，在老年婦女（不低于95歲）以及老年綜合人群（平均年齡76歲）中，低IGF1水平與認(rèn)知障礙和低死亡率相關(guān)，這也支持上述猜想。此外，在英國生物樣本庫中，高IGF1與衰老相關(guān)疾病如癡呆、糖尿病、血管疾病、骨質(zhì)疏松以及總死亡率之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。在百歲老人中，IGF1BP2和IGFBP6的含量上升。未來研究將探索，尚未開發(fā)的抗體或小分子是否可以在不影響其他受體酪氨酸激酶（特別是胰島素受體）的情況下選擇性地抑制IGF1R信號(hào)傳導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)生長激素軸的脈動(dòng)抑制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)副作用可控的健康益處。

圖4 代謝改變。這是交叉營養(yǎng)途徑的簡化版本，其展示了解除限制的營養(yǎng)感知過程及恢復(fù)營養(yǎng)感知的方法。值得注意的是，如果營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)活性降低，衰老過程中除代謝外的許多過程都會(huì)受到影響，包括對(duì)不同應(yīng)激源的反應(yīng)、修復(fù)機(jī)制的激活、自噬激活和炎癥控制。類似地，對(duì)于線粒體功能障礙，文章列出了一系列衰老相關(guān)的改變和可能有效的藥物。衰老相關(guān)代謝改變引起的功能后果，其中一些與衰老的其他特征有關(guān)，在圖表的下部舉例說明。

營養(yǎng)影響

飲食是干預(yù)人類衰老最實(shí)際的靶標(biāo)之一。從機(jī)制上講，營養(yǎng)過剩：（1）觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)感應(yīng)器，如mTORC1（由亮氨酸和其他氨基酸激活）和乙?；D(zhuǎn)移酶EP300（由乙酰輔酶A激活）；（2）抑制檢測(cè)營養(yǎng)缺乏的感應(yīng)器，如AMPK和乙酰轉(zhuǎn)移酶SIRT1和SIRT3（對(duì)NAD⁺反應(yīng)）；以及（3）抑制分解代謝反應(yīng)（糖原分解、與糖異生相關(guān)的蛋白分解和與酮生成相關(guān)的脂肪分解），從而抑制適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，包括自噬、抗氧化防御和DNA修復(fù)。相反，禁食和飲食限制會(huì)抑制mTORC1和EP300；激活A(yù)MPK、SIRT1和SIRT3；并刺激適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，因?yàn)樗鼈円种屏松L營養(yǎng)軸，延長了包括靈長類在內(nèi)的多種模式生物的壽命。

營養(yǎng)傳感器是潛在的長壽藥物的靶標(biāo)（圖4），飲食限制也可能益于健康和延長壽命。從機(jī)制上講，這可以通過減少總的卡路里攝入量、控制飲食組成或限時(shí)飲食來實(shí)現(xiàn)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雄性C57BL/6J小鼠在白天完全沒有攝入營養(yǎng)，其生命長度則會(huì)得到延長，證明飲食限制方案在延長壽命方面有作用。但是，飲食限制方案并不能延長所有小鼠的壽命，這支持了該方案必須適應(yīng)每個(gè)個(gè)體的基因構(gòu)成的論點(diǎn)。在人類中，基于飲食限制的臨床測(cè)試因依從性差而變得復(fù)雜，但對(duì)免疫和炎癥有積極作用。

在臨床試驗(yàn)中，間歇禁食（例如，禁食1天，然后自由進(jìn)食1天）可以避免由熱量限制引起的長期體重減輕，目前在小鼠中表現(xiàn)為延長壽命，以及在臨床試驗(yàn)中改善與健康有關(guān)的生物標(biāo)志物。類似的間歇禁食方案在果蠅中的壽命延長被歸因于自噬刺激基因在夜間的特異上調(diào)，但這尚未在哺乳動(dòng)物中進(jìn)行研究。雷帕霉素誘導(dǎo)的壽命延長（在果蠅中部分依賴于自噬誘導(dǎo)）可以通過持續(xù)長期以及間歇性方案獲得，這表明脈沖性抑制這一信號(hào)軸足以獲得延長壽命的好處。臨床上這種間歇治療的最佳間隔尚未確定，不過每3-4周進(jìn)行4-7天的部分熱量限制可能足以改善代謝綜合征和抗癌免疫監(jiān)測(cè)。

另一種可能有益的飲食是生酮飲食，這是一種低碳水化合物、高脂肪和充足蛋白質(zhì)的飲食。禁食和生酮飲食都會(huì)增加酮體（特別是3-羥丁酸）的產(chǎn)生，酮體是由肝臟中的乙酰輔酶A以自噬依賴的方式合成的，在血漿中可以達(dá)到毫摩爾濃度，并取代葡萄糖作為維持大腦功能的基本燃料。在飲用水中長期但不是循環(huán)地服用3-羥丁酸可以延長小鼠的壽命和健康壽命。表明這種酮體介導(dǎo)了生酮飲食的一些有益效果。從機(jī)制上講，3-羥丁酸可誘導(dǎo)血管擴(kuò)張并激活作用于GTP蛋白偶聯(lián)受體109A的免疫反應(yīng)，而它直接抑制NLRP3，表明其潛在的多效性作用模式。

線粒體功能障礙

線粒體不僅是細(xì)胞的動(dòng)力源，也是炎癥（當(dāng)活性氧[ROS]或mtDNA從細(xì)胞器中泄漏并分別導(dǎo)致炎癥小體或胞漿DNA傳感器激活時(shí)）和細(xì)胞死亡（當(dāng)半胱天冬酶、核酸酶或其他致命酶的激活劑從膜間隙釋放出來時(shí)）的潛在觸發(fā)因素。隨著年齡的增長，線粒體功能因多種相互交織的機(jī)制而惡化，包括mtDNA突變的積累、蛋白穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合體的不穩(wěn)定性、細(xì)胞器的周轉(zhuǎn)減少、線粒體動(dòng)力學(xué)的變化。這種情況降低了線粒體對(duì)細(xì)胞生物能量的貢獻(xiàn)度，增加了ROS的產(chǎn)生，并可能觸發(fā)導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡的線粒體膜的透化。從邏輯上講，線粒體的功能是維持健康，其逐漸退化會(huì)導(dǎo)致衰老表型（圖4）。

線粒體功能與長壽

延長健康壽命的干預(yù)措施可能會(huì)刺激線粒體功能。例如左旋肉堿能夠通過線粒體限制脂肪酸氧化，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示對(duì)虛弱前期受試者和老年男性補(bǔ)充左旋肉堿都有積極影響（表1），這種作用可能是通過抵消與年齡相關(guān)的左旋肉堿水平的下降來實(shí)現(xiàn)的。但是與預(yù)期不同的是，在模式生物中損害線粒體的功能（線粒體低毒興奮效應(yīng)）能夠延長壽命，前提是這種抑制是局部的并且發(fā)生在發(fā)育早期。在線蟲中，部分抑制線粒體蛋白質(zhì)的合成或輸入是通過涉及線粒體UPR（UPR^mt）的機(jī)制來延長壽命。在果蠅中，肌肉中特異性地敲除復(fù)合體I NDUFS1/ND75亞單位后會(huì)以UPR^mt依賴的方式延長壽命。使用TPP-噻唑輕度抑制線粒體ATP的合成可以改善衰老小鼠的代謝健康，減少內(nèi)臟脂肪，改善葡萄糖耐量、線粒體質(zhì)量和氧化代謝。通過控制釋放線粒體質(zhì)子載體（CRMP）的方式部分解偶聯(lián)肝臟線粒體也可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的年齡相關(guān)代謝綜合征。在非人類靈長類動(dòng)物模型中，包括自發(fā)性肥胖的恒河猴和高脂、高果糖喂養(yǎng)的食蟹猴中，CRMP可以逆轉(zhuǎn)代謝綜合征的表現(xiàn)并改善脂肪酸氧化。這些作用與肝臟乙酰輔酶A水平降低有關(guān)，這是一種已知的刺激自噬的現(xiàn)象。CRMP誘導(dǎo)有絲分裂，這可能也解釋了它們對(duì)新陳代謝的積極影響。二甲雙胍，一種復(fù)合體I弱抑制劑，是一種抗糖尿病藥物，已經(jīng)作為延緩衰老的藥物被人們廣泛討論。然而到目前為止，還沒有證據(jù)表明通過調(diào)節(jié)線粒體可以延長人類的健康壽命或壽命。

由于缺乏血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶-1，線粒體膜通透性（MMP）增加從而減少了壽命，當(dāng)自噬增強(qiáng)時(shí)，線粒體膜通透性進(jìn)一步增加，但當(dāng)自噬因基本的自噬相關(guān)基因敲除而被抑制時(shí)，線粒體膜通透性恢復(fù)正常。因此，線粒體膜通透性可能構(gòu)成威脅生命的情況，自噬加劇了這種情況。已經(jīng)開發(fā)出一種針對(duì)線粒體內(nèi)膜雙磷脂酰甘油的修飾后的四肽，Elamipretie，其與線粒體內(nèi)膜蛋白腺嘌呤-核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1結(jié)合以抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變，這是導(dǎo)致MMP的一個(gè)特殊機(jī)制。Elamipreide對(duì)小鼠多種與衰老相關(guān)的表型具有積極作用，并在Barth綜合征患者的臨床試驗(yàn)中取得了積極的結(jié)果（表1）。Elamipretie是否可以與包括自噬增強(qiáng)劑在內(nèi)的其他延長壽命的藥物聯(lián)合使用并產(chǎn)生有利效果，這一點(diǎn)很重要。除了這些研究進(jìn)展，還有幾項(xiàng)臨床前研究和臨床研究評(píng)估抗氧化劑親脂陽離子MitoQ和SkQ1的潛在益處。未來的研究將進(jìn)一步確定這些化合物在與其他干預(yù)措施聯(lián)合的情況下，對(duì)改善衰老相關(guān)的線粒體功能障礙的效用。

線粒體微蛋白與衰老

血漿中線粒體DNA編碼的小分子蛋白humanin的水平隨著衰老而下降。然而，百歲老人及其后代表現(xiàn)出高水平的小分子蛋白。值得注意的是，humanin的水平與IGF1負(fù)相關(guān)，用GH或IGF1治療GH功能不全的患者會(huì)降低humanin水平。humanin在線蟲中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)通過誘導(dǎo)自噬延長壽命，humanin類似物HNG治療中年小鼠可改善代謝健康并減少全身炎癥。另一種mtDNA編碼的小分子蛋白MOTS-c隨著年齡的增加而下降，但可以通過運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)。MOTS-c促進(jìn)代謝物AICAR的產(chǎn)生，其作為內(nèi)源性AMPK激動(dòng)劑，從而防止年齡依賴和高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，以及飲食誘導(dǎo)的肥胖。因此，線粒體微蛋白作為潛在的延緩衰老因子，將細(xì)胞器功能與生物動(dòng)態(tài)平衡聯(lián)系起來。

細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是一種由急性或慢性損傷引起的反應(yīng)。衰老細(xì)胞在多種組織中的累積速度不同。和年輕人相比，老年人組織中衰老細(xì)胞累積到2-20倍，其中主要影響成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞。盡管在衰老過程中所有類型的細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞衰老，這一過程在某種程度上是由端粒隨年齡增長而縮短引發(fā)的。事實(shí)上，即使大腦或心臟等緩慢增殖的組織也可能含有衰老細(xì)胞。此外，衰老細(xì)胞在許多疾病中出現(xiàn)局部或特定組織的積累。通過遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段持續(xù)消除衰老細(xì)胞延長了自然衰老小鼠的健康壽命，這是細(xì)胞衰老在衰老中的因果作用最令人信服的證據(jù)。此外，消除衰老細(xì)胞對(duì)許多以小鼠為模型的疾病具有治療作用，目前至少已完成3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，15項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

引發(fā)原發(fā)性衰老的損傷類型包括癌基因信號(hào)、遺傳毒性損傷、端粒過短、線粒體損傷、病毒或細(xì)菌感染、氧化損傷、營養(yǎng)失衡和機(jī)械應(yīng)激。此外，繼發(fā)性或旁分泌衰老可由細(xì)胞外炎癥和纖維化介質(zhì)包括CCL2、IL-1β、IL-6、IL-8和TGF-β觸發(fā)。有證據(jù)表明原發(fā)性衰老和繼發(fā)性衰老在生物學(xué)方面有所不同，但這種區(qū)別的分子基礎(chǔ)仍不清楚。目前為止，細(xì)胞衰老最顯著的特征是穩(wěn)定的增殖停滯，可能由腫瘤抑制基因TP53和CDKN2A/p16及其下游效應(yīng)蛋白CDKN1A/p21，以及RB1家族蛋白的激活所介導(dǎo)。這些蛋白共同抑制驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的CDK和轉(zhuǎn)錄激活因子（E2F家族）。衰老過程中的另一個(gè)重要事件是核纖層蛋白B1（Lamin B1）的耗盡。這導(dǎo)致Lamin相關(guān)的異染色質(zhì)的丟失和富含H3K9me3的異染色質(zhì)的重新形成，這一過程可通過HP1α或SAHFs（Senescence Associated Heterochromatin Foci）灶觀察到，最終結(jié)果是長期的增殖停滯和低自發(fā)逃逸率。根據(jù)它們的分子組成，暴露于基因毒性治療的癌細(xì)胞可能會(huì)經(jīng)歷具有高度穩(wěn)定的細(xì)胞周期阻滯的典型衰老反應(yīng)，或者可以經(jīng)歷具有高度可逆的類似衰老反應(yīng)，甚至可以完全繞過衰老。值得注意的是，在胚胎發(fā)生期間，衰老也在特定細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的程序性消除中發(fā)揮作用。

衰老和人類疾病

細(xì)胞衰老與多種非傳染性疾病有關(guān)，包括肺纖維化、腎臟疾病、肝脂肪變性、肥胖相關(guān)代謝綜合征、I型和II型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默癥和帕金森癥。細(xì)胞衰老在這些疾病中的致病性可以通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）來解釋。SASP源于衰老細(xì)胞的三個(gè)特征：（1）內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄去抑制，尤其是LINE-1，導(dǎo)致雙鏈DNA泄漏到胞漿，進(jìn)而激活cGAS/STING和TLR通路；（2）線粒體ROS的大量產(chǎn)生；（3）自噬-溶酶體系統(tǒng)的擾動(dòng)導(dǎo)致溶酶體含量增加，輔助溶酶體衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SABG）的組化檢測(cè)。

SASP是高度異質(zhì)性的，依賴于先天免疫信號(hào)通路（cGAS/STING、TLRs和NLRPs）、mTORC1和轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB、CBPs、GATA4等）的細(xì)胞類型特異性激活。SASP通常同時(shí)對(duì)微環(huán)境有部分矛盾的影響：（1）通過分泌趨化因子（CCL2、CXCL2和CXCL3）和細(xì)胞因子（IL-1β、IL-2、IL-6和IL-8）招募和激活免疫細(xì)胞；（2）通過分泌TGF-β抑制免疫系統(tǒng)；（3）通過促纖維化因子（TGF-β、IL-11和PAI1）激活成纖維細(xì)胞活化和膠原沉積；（4）通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶重塑ECM；（5）通過分泌生長因子（EGF和PDGF）促進(jìn)祖細(xì)胞的激活和增殖；（6）觸發(fā)鄰近細(xì)胞的旁分泌衰老（TGF-β,TNF-α和IL-8）。在多種疾病中，SASP的凈效應(yīng)是導(dǎo)致慢性炎癥和促進(jìn)纖維化。

雖然沒有單一明確的細(xì)胞衰老marker，但這一過程可以通過共同存在的特征組合來識(shí)別，這些特征組合是特異性的，并為這些特征組合提供了分子定義：（1）由SABG檢測(cè)的溶酶體擴(kuò)張；（2）CDK抑制劑上調(diào)，特別是p16和/或p21；（3）核膜中LMNB1蛋白丟失；（4）染色質(zhì)成分HMGB1從細(xì)胞核中丟失，并作為一種預(yù)警蛋白在細(xì)胞外釋放；（5）異染色質(zhì)灶，顯像為HP1γ灶或SAHFs灶；（6）ROS水平升高；（7）DNA損傷加重，可見γH2AX灶；（8）高水平的SASP因子，特別是IL-6、TGF-β、PAI1等。

鑒于細(xì)胞衰老與多種病理之間的聯(lián)系，目前提出了關(guān)于這種細(xì)胞反應(yīng)的生物學(xué)目的的問題。細(xì)胞衰老是一種強(qiáng)有力的腫瘤抑制機(jī)制，但越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞衰老與組織修復(fù)過程有關(guān)，在這個(gè)過程中，衰老細(xì)胞促進(jìn)局部纖維化，并募集免疫細(xì)胞，清除受損和衰老細(xì)胞。在這方面，組織修復(fù)被認(rèn)為是一個(gè)兩步走的過程：細(xì)胞衰老，然后是免疫細(xì)胞招募和免疫清除衰老細(xì)胞（圖5A）。在這種情況下，衰老是一種暫時(shí)的受限制反應(yīng)，它的自我消除是一個(gè)有益結(jié)果。只有當(dāng)?shù)诙降拿庖咔宄龥]有實(shí)現(xiàn)時(shí)，衰老的病理特征才變得明顯，衰老細(xì)胞的積累和SASP對(duì)組織微環(huán)境的作用最終導(dǎo)致纖維化。

清除衰老細(xì)胞（Senolytics）

細(xì)胞衰老與多種病理之間的密切聯(lián)系促使人們尋找選擇性殺死衰老細(xì)胞的小化合物，即所謂的“延緩衰老類藥物”。值得注意的是，senolysis（衰老細(xì)胞的清除）與衰老反應(yīng)的清除有很大的不同，例如p16或p21的突變可以導(dǎo)致后者。senolysis不能阻止衰老的發(fā)生，而是重現(xiàn)了衰老細(xì)胞的天然免疫性清除（圖5A）。為了支持這一觀點(diǎn)，使用長期遺傳誘導(dǎo)或藥物誘導(dǎo)的衰老小鼠表現(xiàn)出壽命的延長，而沒有增加癌癥發(fā)病率或出現(xiàn)組織修復(fù)缺陷的現(xiàn)象。

目前senolytic療法的數(shù)量仍然有限，但一些藥物已廣泛應(yīng)用于疾病的臨床前模型，如維奈托克、達(dá)沙替尼和槲皮素的聯(lián)合治療（D/Q）、非瑟酮、強(qiáng)心苷等。衰老細(xì)胞的存活和抗凋亡能力強(qiáng)烈依賴于BCL2蛋白家族，特別是BCLXL、BCL2和BCLW。這使得靶向這三種蛋白質(zhì)的BCL-2抑制劑對(duì)清除衰老細(xì)胞非常有效。BCL-2抑制劑已在臨床試驗(yàn)中評(píng)估了抗腫瘤活性，預(yù)計(jì)該藥物（或?qū)ρ“鍩o毒性的衍生物）將進(jìn)入衰老相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)。其它潛在的延緩衰老類藥物，如D/Q和非瑟酮已被批準(zhǔn)用于人體，并正在針對(duì)多種適應(yīng)癥進(jìn)行各種臨床試驗(yàn)，但它們的機(jī)制尚不清楚。達(dá)沙替尼是一種混雜激酶抑制劑，而槲皮素和非瑟酮是具有多靶點(diǎn)的天然類黃酮。D/Q已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，對(duì)治療肺和腎纖維化有很好的結(jié)果。強(qiáng)心苷抑制所有細(xì)胞中存在的細(xì)胞質(zhì)膜Na⁺/K⁺-ATPase，導(dǎo)致陽離子失衡并降低細(xì)胞內(nèi)pH值。強(qiáng)心苷的衰老溶解機(jī)制可能與衰老細(xì)胞對(duì)細(xì)胞內(nèi)低pH值的脆弱性有關(guān)。因此，對(duì)谷氨酰胺酶的化學(xué)抑制使細(xì)胞喪失了抵抗低pH值的能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶解。所有上述討論的延緩衰老類化合物均在較多的衰老相關(guān)小鼠疾病模型上發(fā)揮治療活性。senolysis也可以通過免疫方法實(shí)現(xiàn)，靶向出現(xiàn)在衰老細(xì)胞表面的蛋白能夠改善小鼠衰老相關(guān)疾病模型，特別是通過靶向糖蛋白NMB（GPNMB）的抗體和靶向受體uPAR的CAR-T細(xì)胞。

綜上所述，細(xì)胞衰老是對(duì)應(yīng)激和損傷的重要反應(yīng)，在正常生理學(xué)中，免疫清除緊隨其后，但在衰老或慢性損傷時(shí)無法被免疫機(jī)制消除，因此由于促炎和促纖維化因子的大量分泌而致病。旨在清除衰老細(xì)胞的治療策略已在動(dòng)物模型中進(jìn)行了廣泛的探索，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（表1）。

圖5 細(xì)胞衰老和干細(xì)胞耗竭。（A）細(xì)胞衰老通常促進(jìn)損傷后的組織修復(fù)，保護(hù)機(jī)體免受致癌損傷。這是通過兩個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)的：（1）建立衰老和（2）招募免疫細(xì)胞以消除衰老細(xì)胞，從而促進(jìn)組織修復(fù)。如果這些步驟中的任何一步失敗了，有機(jī)體就容易患上疾病。（B）干細(xì)胞耗竭是由于組織修復(fù)所需的細(xì)胞可塑性喪失造成的。組織修復(fù)需要通過分泌細(xì)胞因子（部分與于衰老相關(guān)的分泌反應(yīng)相關(guān)）、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的調(diào)節(jié)劑來改善微環(huán)境，這有利于來自不同組織區(qū)域細(xì)胞獲得去分化和可塑性。這些損傷誘導(dǎo)的可塑性細(xì)胞可能獲得多能干細(xì)胞功能。OSKM因子的瞬時(shí)表達(dá)抑制細(xì)胞身份程序的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致全局去分化（OSKM^on）和可塑性的獲得。為了恢復(fù)活力，這個(gè)過程必須在這個(gè)點(diǎn)中斷（OSKM^off），以允許細(xì)胞重新分化并恢復(fù)其原始細(xì)胞身份。

干細(xì)胞耗竭

衰老與穩(wěn)定狀態(tài)下的組織更新衰退有關(guān)，也與損傷后的組織修復(fù)受損有關(guān)，每個(gè)器官都有自己的更新和修復(fù)策略。例如，在骨骼肌中，一種處于單能和單向?qū)哟谓Y(jié)構(gòu)頂端的衛(wèi)星細(xì)胞，用于組織更新和修復(fù)。在暴露于損傷處和高更新頻率的皮膚表皮，有多個(gè)干細(xì)胞niche，特別是在毛囊，每個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生自己的子細(xì)胞和占據(jù)自己的位置。然而在損傷后，多個(gè)細(xì)胞可以獲得干細(xì)胞特性并破壞邊界。肝臟、肺或胰腺等其它器官在正常情況下表現(xiàn)出較低的更新頻率，與獲得的干細(xì)胞特性（包括不同細(xì)胞類型的增殖和多能性）形成對(duì)比（圖5B）。事實(shí)上，組織修復(fù)在很大程度上被認(rèn)為依賴于損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞去分化和可塑性。例如，在腸、腦和肺中，損傷誘導(dǎo)非干細(xì)胞去分化，從而重新激活通常沉默的干性轉(zhuǎn)錄程序，從而獲得組織修復(fù)所需的可塑性。在正常的穩(wěn)態(tài)條件下，損傷誘導(dǎo)的可塑性（隨年齡增長逐漸喪失）可能比常駐干細(xì)胞的可塑性更與衰老相關(guān)。干細(xì)胞和祖細(xì)胞與沒有干細(xì)胞潛能的細(xì)胞一樣，都具有相同的衰老特征，因此本文在這里不討論關(guān)于衰老的每個(gè)特征對(duì)干細(xì)胞功能影響的大量文獻(xiàn)。相反，關(guān)注于一種基于“細(xì)胞重編程”概念的對(duì)抗干細(xì)胞功能隨衰老而衰退的策略。這個(gè)過程被認(rèn)為以細(xì)胞自主的方式作用于多種細(xì)胞類型；然而，由于它的長期影響，其對(duì)干細(xì)胞和祖細(xì)胞的影響被認(rèn)為具有更高的相關(guān)性。

通過重編程實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)再生

細(xì)胞向多能性的重編程包括通過四種外部轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，即OCT4、SOX2、KLF4和MYC（OSKM），將成體體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胚胎多能細(xì)胞（被稱為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞或iPSC）。重編程過程通常需要數(shù)周時(shí)間，在此期間，細(xì)胞首先通過細(xì)胞身份基因的轉(zhuǎn)錄抑制失去其分化表型，隨后激活多能性基因。完全重編程不僅意味著細(xì)胞身份的改變，還意味著細(xì)胞再生，其特征在于許多衰老特征被重置為胚胎狀態(tài)，如p16減少、端粒延長和DNA甲基化時(shí)鐘的重置。有趣的是，在去分化開始后不久，這種恢復(fù)以漸進(jìn)的方式發(fā)生。事實(shí)上，可以使用OSKM啟動(dòng)重編程，在中間狀態(tài)中斷過程，并允許細(xì)胞恢復(fù)其原始身份。這種短暫的細(xì)胞擾動(dòng)，也被稱為“部分”、“短暫”或“中間”重編程，能夠在體內(nèi)外使衰老的細(xì)胞標(biāo)志物恢復(fù)到年輕化的狀態(tài)，例如DNA甲基化時(shí)鐘、DNA損傷、表觀遺傳模式和轉(zhuǎn)錄組中的衰老相關(guān)變化。因此，去分化和再生過程可以認(rèn)為是耦合的。具體來說，去分化意味著表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄程序的消除，這也可能消除與衰老相關(guān)的變化。部分重編程中斷后，細(xì)胞在重新分化過程中重新建立其原始的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，有趣的是，細(xì)胞不會(huì)重新建立已消除的衰老相關(guān)變化，因此將表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組重置為更年輕的狀態(tài)。

小鼠的瞬時(shí)重編程賦予了老年組織修復(fù)能力，因此后續(xù)的損傷可以像在年輕個(gè)體中一樣得到有效修復(fù)。這種增強(qiáng)的修復(fù)能力已經(jīng)在胰腺（內(nèi)分泌部）、骨骼肌、神經(jīng)纖維、眼、皮膚、心臟和肝臟的組織損傷模型中得到證實(shí)。此外，自然衰老的組織功能障礙特征，如視力下降、海馬體中神經(jīng)發(fā)生和長期記憶的喪失，也可以通過瞬時(shí)重編程而部分逆轉(zhuǎn)。在少數(shù)情況下，瞬時(shí)重編程在組織修復(fù)過程中也是有益的（而不僅僅是在受傷之前），創(chuàng)傷性腦損傷和皮膚傷口愈合就是這種情況。最后，應(yīng)該提及的是，早衰小鼠的壽命可以通過瞬時(shí)重編程來延長，但尚未有野生型小鼠通過OSKM延長壽命的報(bào)道。

部分重編程重現(xiàn)了自然組織修復(fù)的特征（圖5B）。在這兩種情況下，細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷一個(gè)短暫的去分化過程，獲得胚胎和祖細(xì)胞特征，隨后再分化。因此，去分化和再分化可以解釋組織再生，這與觀察到的肌細(xì)胞的瞬時(shí)去分化，然后再分化，繼而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄組的年輕化現(xiàn)象一致。組織修復(fù)的自然過程可能意味著某種程度的細(xì)胞再生，這與表觀遺傳甲基化時(shí)鐘在組織損傷后很快加速并在組織修復(fù)過程中部分逆轉(zhuǎn)的發(fā)現(xiàn)一致。此外，據(jù)報(bào)道，組織損傷會(huì)產(chǎn)生一個(gè)組織微環(huán)境，該微環(huán)境非常適合IL-6驅(qū)動(dòng)的重編程。最后，轉(zhuǎn)錄因子FOXM1的循環(huán)表達(dá)延長了早衰小鼠和野生型小鼠的壽命。雖然詳細(xì)機(jī)制尚未探明，但FOXM1在腎臟損傷后被誘導(dǎo)，并在修復(fù)過程中參與觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞的去分化和增殖。因此，自然組織修復(fù)和人工重編程的幾個(gè)特征可能會(huì)趨于一致，或許可以改進(jìn)恢復(fù)衰老組織修復(fù)能力的策略。

細(xì)胞間通訊的改變

衰老與細(xì)胞間通訊的逐漸改變有關(guān)，這會(huì)增加系統(tǒng)中的噪音并損害穩(wěn)態(tài)和激素調(diào)節(jié)。因此，衰老會(huì)伴隨神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和激素信號(hào)通路的缺陷，包括腎上腺素能、多巴胺能和基于胰島素/IGF1和腎素-血管緊張素的系統(tǒng)，以及與生殖功能喪失相關(guān)的性激素。雖然在SASP中清楚地表明這種改變的主要原因源于細(xì)胞內(nèi)，但細(xì)胞間通訊的紊亂最終總結(jié)為一個(gè)標(biāo)志，將細(xì)胞內(nèi)在標(biāo)志與系統(tǒng)性細(xì)胞標(biāo)志聯(lián)系起來，包括炎癥反應(yīng)的長期化、對(duì)病原體和癌前細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力下降，以及人類基因組和微生物組之間雙向通訊的改變最終導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。這方面的許多研究都集中在尋找具有促衰老或延長壽命特性的血源性系統(tǒng)因素、細(xì)胞間不同通訊系統(tǒng)的作用，以及對(duì)衰老過程中ECM破壞的功能相關(guān)性的評(píng)估。

促衰老的血源性因子

單次輸注老年血液可在數(shù)日內(nèi)誘發(fā)年輕小鼠衰老，而用含5%白蛋白的生理鹽水緩沖液簡單稀釋老年小鼠的血液可誘發(fā)多種組織年輕化，這說明存在加速衰老進(jìn)程的循環(huán)因子。在促衰老血源性因子中，趨化因子CCL11/eotaxin和炎癥相關(guān)蛋白β2-微球蛋白抑制神經(jīng)發(fā)生，IL-6和TGF-β?lián)p害造血功能，補(bǔ)體因子C1q損害肌肉修復(fù)。從理論上講，中和這些因素可能具有強(qiáng)大的延緩衰老作用。事實(shí)上，上述因素中的幾個(gè)是在SASP的背景下分泌的，并且可能是“傳染性”衰老現(xiàn)象的共同原因，這也涉及細(xì)胞外囊泡。因此，所謂的“senomorphics” （又被稱為SASP抑制劑和Senostatics）可能被用來抑制SASP和延緩衰老。

延緩衰老的血源性因子

年輕小鼠血液中存在的可溶性因子可有效恢復(fù)老年小鼠的更新和修復(fù)能力（表1）。異體共生實(shí)驗(yàn)和廣泛的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實(shí)了年輕血液能夠使多個(gè)組織恢復(fù)活力，并恢復(fù)與衰老相關(guān)的下調(diào)表達(dá)基因，特別是參與電子傳遞鏈的線粒體基因。趨化因子CCL3/MIP-1α作為造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的再生因子；金屬蛋白酶抑制劑TIMP2與海馬體再生相關(guān)；抗炎白細(xì)胞介素IL-37（在老年人的單核細(xì)胞中減少）提高了老年小鼠耐力運(yùn)動(dòng)并改善其全身新陳代謝；細(xì)胞因子GDF11能使一些組織（肌肉、大腦和胰腺內(nèi)分泌部）恢復(fù)活力，盡管它由于其促纖維化的副作用而損害其他組織的功能和修復(fù)；遺傳增強(qiáng)的VEGF過表達(dá)小鼠表現(xiàn)出肝臟和肌肉修復(fù)能力增強(qiáng)，整體健康狀況改善，平均壽命延長約40%。

遠(yuǎn)程和短程通訊系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制影響周圍器官衰老的多個(gè)方面，這解釋了大腦特異性基因操作（如過表達(dá)SIRT1、UCP1，或敲除IKBKB和TRPV1）如何延長小鼠壽命（表1）。這些遠(yuǎn)程活動(dòng)的確切機(jī)制尚待確定。值得注意的是，細(xì)胞間通訊還涉及細(xì)胞外分子（如ROS、一氧化氮、核酸、前列腺素和其他親脂性分子）、從白色脂肪組織（adipokines）、棕色脂肪組織（baptokines）、心臟（cardiokines）、肝臟（hepatokines）和骨骼肌（myokines，包括運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的“運(yùn)動(dòng)因子”）等各種組織中釋放的可溶性因子、細(xì)胞結(jié)合的配體和其他細(xì)胞上的受體（如可以維持細(xì)胞結(jié)合的IL-1α）之間的互作，以及由緊密連接或間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞間直接相互作用。所有這些通訊系統(tǒng)在衰老過程中都可能發(fā)生變化，因此其潛在的促進(jìn)和延緩衰老的特性正被細(xì)致研究。

細(xì)胞外基質(zhì)

衰老會(huì)對(duì)ECM的長效蛋白質(zhì)成分造成大量損害，包括AGEs、羰基化和氨基甲?；?、彈性蛋白斷裂和膠原蛋白交聯(lián)，從而導(dǎo)致組織纖維化（纖維化衰老）。這一有害過程部分是由于過度釋放TGF-β和其他生長因子，以及轉(zhuǎn)錄因子TAZ和YAP的核轉(zhuǎn)位，它們作為機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)器，觸發(fā)了促纖維化基因（如轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶-2、賴氨酰氧化酶（LOX）和LOX樣酶）的表達(dá)。ECM剛性也會(huì)影響衰老細(xì)胞的功能，而衰老細(xì)胞又會(huì)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，放大ECM的損傷，并通過蛋白水解產(chǎn)生損傷相關(guān)的分子以激活促衰老、促纖維化和促炎癥通路。衰老基質(zhì)的剛性增加也可能有利于WNT信號(hào)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的激活和促纖維化基因的表達(dá)。該通路與其他促纖維化通路（如NOTCH、RAS、TGF-β/SMAD和hedgehog/GLI）表現(xiàn)出廣泛的串?dāng)_，從而證明了年齡相關(guān)的纖維化發(fā)展機(jī)制的復(fù)雜性和相互聯(lián)系。值得注意的是，由基質(zhì)剛性引起的機(jī)械變化足以導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞年齡相關(guān)的功能喪失，這一過程由機(jī)械響應(yīng)性離子通道PIEZO1介導(dǎo)。

已有研究提供了ECM剛性對(duì)衰老影響的因果證據(jù)，并提出了改善健康衰老的方法（表1）。使用AAV載體對(duì)Piezo1進(jìn)行體內(nèi)抑制，可使老年小鼠大腦中的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞恢復(fù)活力。基質(zhì)細(xì)胞中YAP/TAZ的基因失活會(huì)加速衰老，盡管維持YAP功能可使衰老細(xì)胞恢復(fù)活力，并通過控制cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)防止衰老特征的出現(xiàn)。此外，可產(chǎn)生抗膠原酶I型膠原蛋白（Col1a1r/r）的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出血管細(xì)胞衰老、加速衰老和壽命縮短。膠原蛋白對(duì)人類長壽的重要性已經(jīng)在COL25A1（編碼大腦特有的膠原蛋白）中的罕見變異而得到加強(qiáng)，這種膠原蛋白可能對(duì)阿爾茨海默病有保護(hù)作用。此外，由年輕的人類成纖維細(xì)胞制備的ECM可誘導(dǎo)老年人的衰老細(xì)胞進(jìn)入年輕狀態(tài)。硫酸軟骨素和透明質(zhì)酸等ECM化合物可恢復(fù)與衰老相關(guān)的膠原蛋白下調(diào)，并延長線蟲的壽命。相反，透明質(zhì)酸酶TMEM2的異位表達(dá)可通過改變p38/ERK MAPK信號(hào)通路來促進(jìn)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抵抗，并延長線蟲的壽命。在小鼠中，軟骨素6-磺基轉(zhuǎn)移酶的缺失導(dǎo)致大腦中ECM異常、早期記憶喪失并加速大腦衰老，而過表達(dá)這種酶則能改善老年小鼠的記憶力。回顧性分析表明，口服氨基葡萄糖/硫酸軟骨素可降低人類的全因死亡率。然而，到目前為止，還沒有前瞻性證據(jù)表明這種延長壽命的效果可以通過ECM的改善來調(diào)節(jié)。

慢性炎癥

炎癥在衰老過程中增加（'炎性衰老'），伴有全身性表現(xiàn)以及病理性局部表型，包括動(dòng)脈硬化、神經(jīng)炎癥、骨關(guān)節(jié)炎和椎間盤退化。相應(yīng)地，炎性細(xì)胞因子和生物標(biāo)志物（如CRP）的濃度隨著年齡的增長而增加。血漿中IL-6水平的升高是老齡人群全因死亡率的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。隨著炎癥加劇，免疫功能下降，這種現(xiàn)象可以通過對(duì)患者和小鼠組織血液中的髓系細(xì)胞和淋系細(xì)胞進(jìn)行高維監(jiān)測(cè)來捕捉。例如，與年齡相關(guān)的T細(xì)胞群（稱為Taa細(xì)胞）由耗竭狀態(tài)的記憶細(xì)胞組成，這些細(xì)胞通過顆粒酶介導(dǎo)促炎作用。T細(xì)胞群的變化引起促炎癥的TH1和TH17細(xì)胞功能亢進(jìn)，免疫監(jiān)視功能缺陷（對(duì)消除病毒感染、惡性或衰老細(xì)胞有負(fù)面影響），自我耐受性喪失（隨之而來的是與年齡相關(guān)的自身免疫性疾病的增加），以及生物屏障的維持和修復(fù)減少，這些都有利于系統(tǒng)性炎癥（圖6A）。

圖6 細(xì)胞外功能紊亂。細(xì)胞間通訊的改變將細(xì)胞內(nèi)在特征與包括慢性炎癥在內(nèi)的系統(tǒng)性細(xì)胞特征（包括慢性炎癥），以及人類基因組和微生物組之間串?dāng)_的改變聯(lián)系起來，最終導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。（A）衰老過程中的慢性炎癥是源于其他所有特征引起的多種紊亂。圖中右側(cè)展示了幾個(gè)具有代表性的對(duì)健康壽命和壽命有積極影響的抗炎干預(yù)措施的例子。（B）生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致了與衰老相關(guān)的多種病理狀況。人類腸道微生物群落在衰老過程中發(fā)生顯著變化，最終導(dǎo)致了生態(tài)多樣性普遍下降。右圖下部展示了這些微生物群變化機(jī)制的主要特點(diǎn)，以及可以促進(jìn)健康衰老的腸道微生物群組成的干預(yù)示例。CVDs，心血管疾??；SCFAs，短鏈脂肪酸。

炎癥和其他衰老特征之間的聯(lián)系

炎癥是源于衰老其他的特征的多種紊亂導(dǎo)致的結(jié)果。例如，炎癥可以由細(xì)胞核和線粒體DNA易位到胞漿中引發(fā)，特別是當(dāng)自噬失效、無法攔截異位DNA時(shí)，在那里它們可以刺激促炎DNA感受器?；蚪M的不穩(wěn)定性有利于不確定潛能的克隆造血（CHIP），通常伴隨著具有促炎表型的髓系細(xì)胞的擴(kuò)張，導(dǎo)致心血管老化。有趣的是，最常見的CHIP相關(guān)突變影響表觀遺傳修飾酶DNMT3（使DNA中的胞嘧啶殘基甲基化）和TET2（催化甲基胞嘧啶氧化為5-羥甲基胞嘧啶）。從機(jī)理上講，影響TET2的CHIP會(huì)增強(qiáng)髓系細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β和IL-6，并促進(jìn)心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD），這個(gè)效應(yīng)在IL-6受體功能缺失突變或用IL-1β中和抗體治療的個(gè)體中減弱。

促炎蛋白的過度表達(dá)可繼發(fā)于表觀遺傳失調(diào)、蛋白穩(wěn)態(tài)失衡或自噬功能受損。過度的營養(yǎng)信號(hào)導(dǎo)致GH/IGF1/PI3K/AKT/mTORC1軸的激活，從而引發(fā)炎癥。此外，繼發(fā)于衰老細(xì)胞積累的SASP以及細(xì)胞外碎片和感染性病原體的積累（由于衰老和髓系細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的衰竭而無法清除）也會(huì)促進(jìn)炎癥。后一種現(xiàn)象涉及衰老相關(guān)的胸腺退化、胸腺生成的降低，從而導(dǎo)致T細(xì)胞庫的減少，無法對(duì)新抗原產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。值得注意的是，人類的胸腺細(xì)胞生成可以通過CR改善，并且在小鼠中可以敲除CR下調(diào)基因PLA2G7來對(duì)抗胸腺萎縮。最后，晝夜節(jié)律紊亂和腸屏障功能障礙也會(huì)加劇炎癥。

抗炎、延緩衰老干預(yù)手段

盡管全身炎癥與上述所有衰老相關(guān)的改變有機(jī)制聯(lián)系，但炎癥本身就是一個(gè)衰老的標(biāo)志。事實(shí)上，通過對(duì)炎癥和免疫系統(tǒng)進(jìn)行特定處理可以加速或延緩不同器官系統(tǒng)的衰老過程。例如，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）中T細(xì)胞特異性缺陷足以驅(qū)動(dòng)心血管、認(rèn)知、代謝和身體衰老，并伴隨循環(huán)細(xì)胞因子增加。TNF-α抑制劑依那西普部分逆轉(zhuǎn)了這種表型。小鼠造血細(xì)胞中DNA修復(fù)蛋白ERCC1的雜合缺失足以誘導(dǎo)非淋巴器官的免疫衰退和老化，以及許多與壽命縮短相關(guān)的器官損傷跡象，這種表型可以通過非瑟酮緩解。這些結(jié)果支持了免疫系統(tǒng)老化可能導(dǎo)致機(jī)體衰老的觀點(diǎn)。值得注意的是，將TFAM缺失的T細(xì)胞、年輕ERCC缺陷型脾細(xì)胞或年老的野生型脾細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到年輕小鼠中會(huì)誘導(dǎo)衰老，而將年輕免疫細(xì)胞移植到ERCC缺陷小鼠中可減緩衰老，這表明免疫細(xì)胞有調(diào)節(jié)機(jī)體衰老的能力。

抗炎治療延長壽命例子有很多。因此，阻斷TNF-α可防止小鼠的肌細(xì)胞減少，并改善衰老大鼠的認(rèn)知能力。阻斷常見的1型干擾素受體（type 1 interferon receptor，IFNAR1）可逆轉(zhuǎn)衰老小鼠肺中單核細(xì)胞的積聚。敲除骨髓細(xì)胞中前列腺素E2受體EP2或用EP2藥物抑制劑治療老年小鼠可改善認(rèn)知。敲除炎癥小體蛋白NLRP3可改善代謝生物標(biāo)志物、葡萄糖耐受、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力，延長小鼠壽命。NLRP3或其下游酶胱冬肽酶-1的藥理學(xué)抑制劑對(duì)正常和加速衰老模型具有令人鼓舞的臨床前效應(yīng)。最重要的是，卡那單抗對(duì)胱冬肽酶-1產(chǎn)物IL-1β的抑制是適用于患者的延緩衰老治療的例證。第III期臨床試驗(yàn)CANTOS評(píng)估了卡那單抗預(yù)防有心肌梗死病史和明顯炎癥跡象的患者復(fù)發(fā)CVD的能力。除了達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)外，卡那單抗還降低了糖尿病和高血壓的發(fā)病率，以及肺癌的發(fā)病率和死亡率。最后，盡管長期使用非甾體抗炎藥（如阿司匹林）可能對(duì)人體健康產(chǎn)生積極影響，特別是在預(yù)防CVD和胃腸道癌癥方面，但一項(xiàng)大型的III期臨床試驗(yàn)（對(duì)70歲以上的受試者服用阿司匹林）產(chǎn)生了負(fù)面結(jié)果。因此，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以探討在年輕時(shí)使用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防性治療的價(jià)值，或?qū)⑺酒チ峙c其他藥物結(jié)合使用，或用毒性較小的抗炎藥替代阿司匹林。

腸道生態(tài)失調(diào)

近年來，腸道微生物已成為多種生理過程中的一個(gè)關(guān)鍵因素，如營養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體和生產(chǎn)必需代謝產(chǎn)物（例如維生素、氨基酸衍生物、次級(jí)膽汁酸和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs））。腸道微生物群還向外周/中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他遠(yuǎn)處的器官發(fā)出信號(hào)，并對(duì)宿主健康的總體維持產(chǎn)生強(qiáng)烈的影響。細(xì)菌-宿主雙向交流的擾亂導(dǎo)致了腸道生態(tài)失調(diào)，并導(dǎo)致多種病理狀況，如肥胖、2型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、CVD和癌癥。這一領(lǐng)域的進(jìn)展引起了人們對(duì)探索衰老過程中腸道微生物群變化的極大興趣。

衰老過程中的微生物群變化

由于宿主遺傳多樣性（種族）、飲食因素、生活習(xí)慣（文化）以及地理環(huán)境條件，腸道內(nèi)的微生物在個(gè)體之間高度多變，這使得人們難以揭示微生物群與多效性年齡相關(guān)疾病表現(xiàn)之間的關(guān)系。盡管如此，一些Meta分析揭示了微生物群與疾病的相關(guān)性，這些相關(guān)性已在不同的疾病和國家得到驗(yàn)證。對(duì)人類和動(dòng)物模型的研究提供了有關(guān)臨床、流行病學(xué)、社會(huì)學(xué)和分子基礎(chǔ)方面（老年微生物組對(duì)人類健康和疾病的復(fù)雜影響）的寶貴信息。一旦在兒童時(shí)期建立了菌群的多樣性，在成年時(shí)期其就保持相對(duì)穩(wěn)定。然而，在衰老過程中菌群的結(jié)構(gòu)和活性逐漸發(fā)生變化，最終導(dǎo)致多樣性的總體下降。因此，對(duì)百歲老人進(jìn)行的幾項(xiàng)研究表明，豐度大的幾個(gè)核心菌群（如擬桿菌屬和羅氏菌屬）減少了，但雙歧桿菌屬和阿克曼菌屬等幾個(gè)屬的菌群增加了，這似乎具有延長壽命的作用。

人們通過對(duì)最近來自三個(gè)年齡跨度為18-101歲的獨(dú)立隊(duì)列的9000多名個(gè)體的腸道微生物組和表型數(shù)據(jù)的分析，拓展了這方面的研究。值得注意的是，隨著年齡的增長，每個(gè)人的腸道微生物群變得越來越獨(dú)特，這種獨(dú)特性與參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥和衰老的微生物代謝產(chǎn)物有關(guān)。在老年人中，健康的個(gè)體表現(xiàn)出對(duì)獨(dú)特微生物成分的持續(xù)偏移，而在健康狀況較差的個(gè)體中，這種偏移減少或消失。健康衰老的微生物群模式的特征是核心類群的耗竭，如大多數(shù)人中存在的擬桿菌。此外，在接近極端年齡的個(gè)體中，擬桿菌高水平的保留和低腸道微生物組的獨(dú)特性與生存率下降顯著相關(guān)。然而，百歲老人和超百歲老人的微生物群研究結(jié)果并不總是與老年人群的結(jié)果一致。一項(xiàng)名為ELDERMET的研究發(fā)現(xiàn)，與年輕對(duì)照組相比，老年人的核心屬擬桿菌屬、另枝桿菌屬和擬副桿菌屬的優(yōu)勢(shì)增加。這項(xiàng)研究還確定了與虛弱、認(rèn)知、抑郁和炎癥相關(guān)的腸道微生物群組成的年齡相關(guān)性變化。另一項(xiàng)研究揭示了不同種族人群中的微生物群與年齡相關(guān)的軌跡，以及腸道微生物群中普遍的衰老相關(guān)的性別依賴性差異減少。值得注意的是，老年人中幾種促進(jìn)健康的細(xì)菌種類表現(xiàn)出的更高豐度，包括阿克曼菌。這些結(jié)果表明，除了老年人的飲食變化和生活方式外，與衰老相關(guān)的生理變化可能會(huì)對(duì)人體腸道微生物群產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

所有這些研究結(jié)果的異質(zhì)性表明，衰老可能存在多種腸道微生物組軌跡。然而，微生物群產(chǎn)生的氨基酸衍生物的血漿濃度有一個(gè)有趣的趨同。這些代謝產(chǎn)物包括由腸道細(xì)菌降解色氨酸產(chǎn)生的吲哚，以及苯丙氨酸/酪氨酸的幾種發(fā)酵產(chǎn)物，如對(duì)甲酚硫酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺和對(duì)甲酚葡萄糖醛酸。這一發(fā)現(xiàn)與ELDERMET的數(shù)據(jù)一致，表明糞便中對(duì)甲酚的濃度與虛弱程度的增加相關(guān)，并可能導(dǎo)致該人群年齡相關(guān)的機(jī)能下降。相反，某些吲哚代謝產(chǎn)物的血漿濃度與老年人健康狀況的改善相關(guān)。吲哚代謝產(chǎn)物至少部分地通過與芳香烴受體結(jié)合來減輕炎癥反應(yīng)，從而增加小鼠的健康期和壽命。

對(duì)百歲老人腸道微生物組的進(jìn)一步代謝組學(xué)和功能分析表明，它富含一些特定的細(xì)菌，如Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus。這些細(xì)菌中的一些能夠產(chǎn)生獨(dú)特的次級(jí)膽汁酸，包括異丙膽酸，它對(duì)艱難梭菌和糞腸球菌等革蘭氏陽性多藥耐藥病原體具有強(qiáng)大的抗菌作用。因此，特定的膽汁酸代謝可能降低病理生物感染的風(fēng)險(xiǎn)，并有助于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而降低年齡相關(guān)慢性疾病的易感性。

糞便菌群移植與衰老

病理性衰老的多組學(xué)研究表明，兩種不同的早衰小鼠模型表現(xiàn)出腸道生物失調(diào)，其主要特征是變形桿菌和藍(lán)細(xì)菌的豐度增加，以及疣狀菌的水平降低。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，患有HGPS或NGPS的人類早衰患者也表現(xiàn)出腸道生物失調(diào)，而長壽的人表現(xiàn)出變形桿菌的顯著減少和疣微菌的顯著增加。糞便微生物群移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）在體內(nèi)證明了這些變化的因果關(guān)系。野生型小鼠的腸道微生物移植到兩種早衰小鼠模型中能提高早衰小鼠的健康期和壽命，而給予嗜黏蛋白阿克曼菌Akkermansia muciniphila也足以達(dá)到這種效果。相反，從早衰供體到野生型小鼠的FMT誘導(dǎo)了有害的代謝改變。早衰小鼠體內(nèi)次級(jí)膽汁酸和其他代謝產(chǎn)物的恢復(fù)表現(xiàn)出重建健康微生物群的有益效果。

FMT還揭示了腸道生態(tài)失調(diào)在慢性全身炎癥和與衰老相關(guān)疾病相關(guān)的適應(yīng)性免疫下降中的致病作用。將腸道微生物群從老年小鼠轉(zhuǎn)移到年輕無菌小鼠引發(fā)炎癥反應(yīng)，其特征是脾臟中CD4⁺ T細(xì)胞分化增強(qiáng)，炎性細(xì)胞因子上調(diào)，細(xì)菌來源的炎性因子增加。FMT也為腸道微生物群在衰老過程中維持大腦健康和免疫力提供了證據(jù)。年輕小鼠供體的微生物群逆轉(zhuǎn)了海馬代謝產(chǎn)物和大腦免疫力中與衰老相關(guān)的差異，并在移植到老年宿主中時(shí)改善了與年齡相關(guān)的認(rèn)知行為障礙。這些工作為使用益生菌、益生元制劑影響腸道微生物群以恢復(fù)免疫系統(tǒng)和衰老大腦提供了可能性。異時(shí)的糞便轉(zhuǎn)移證實(shí)了微生物組成的年齡依賴性變化與宿主免疫系統(tǒng)功能下降之間的因果關(guān)系。事實(shí)上，老年小鼠派伊爾淋巴結(jié)中有缺陷的生發(fā)中心可以通過從年輕動(dòng)物中FMT挽救，而不會(huì)影響外周淋巴結(jié)中的生發(fā)中心反應(yīng)。最后，來自年輕供體小鼠的FMT改善了老年小鼠的卵巢功能和生育能力。這些有益作用與老年卵巢免疫微環(huán)境的改善有關(guān)，包括巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞衍生的多核巨細(xì)胞減少、促炎性IFNγ水平降低、抗炎細(xì)胞因子IL-4的豐度增加。

其他延長腸道微生物群的干預(yù)措施

益生菌植物乳桿菌GKM3在加速衰老的SAMP8小鼠模型中促進(jìn)長壽并緩解與衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙。針對(duì)腸道微生物群組成的干預(yù)措施也恢復(fù)了小膠質(zhì)細(xì)胞成熟和功能的衰老相關(guān)性下降，這會(huì)導(dǎo)致大腦可塑性變化并促進(jìn)神經(jīng)退化。腸道微生物群代謝產(chǎn)物如SCFA的再克隆實(shí)驗(yàn)或給藥，防止了有益雙歧桿菌的年齡相關(guān)性下降，增加了阿克曼氏菌的豐度，并恢復(fù)了中年小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞功能。此外，熱量限制飲食會(huì)導(dǎo)致腸道微生物組的結(jié)構(gòu)變化，增加乳酸桿菌和其他影響健康衰老的物種的豐度。通過恢復(fù)老年小鼠和獼猴體內(nèi)有益的SCFA產(chǎn)生細(xì)菌（嗜黏蛋白阿克曼菌）的豐度，腸道微生物引起的炎癥和隨后胰島素抵抗的增加也可以逆轉(zhuǎn)。同樣，在超重/肥胖胰島素抵抗志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)研究表明，口服巴氏殺菌法處理的嗜黏蛋白阿克曼菌改善了胰島素敏感性，降低了胰島素血癥和血漿總膽固醇水平，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了衰老和生物失調(diào)之間的因果關(guān)系，并表明恢復(fù)年輕微生物組的干預(yù)措施可以延長健康壽命和壽命。

總結(jié)

衰老的所有12個(gè)特征都彼此密切相關(guān)（圖7）。例如，基因組不穩(wěn)定性（包括由端?？s短引起的不穩(wěn)定性）與表觀遺傳改變（通過表觀遺傳修飾物如TET2的功能缺失突變）、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失（產(chǎn)生突變、錯(cuò)誤折疊的蛋白）、巨自噬障礙（通過自噬的能力去除多余的中心體、核外染色質(zhì)和胞質(zhì)DNA）、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（因?yàn)镾IRT6是一種NAD⁺傳感器，參與DNA修復(fù)，但也對(duì)營養(yǎng)缺乏作出反應(yīng)）、線粒體功能障礙（mtDNA突變）、細(xì)胞衰老（DNA損傷觸發(fā)衰老）、細(xì)胞間通訊的改變（通過阻礙通訊途徑的激活）、慢性炎癥（因?yàn)镃HIP和DNA泄漏到胞漿中導(dǎo)致炎癥）和生態(tài)失調(diào)（由于腸細(xì)胞中的突變有利于生態(tài)失調(diào)，而特定的微生物蛋白和代謝產(chǎn)物充當(dāng)誘變劑）密切相關(guān)。類似的功能關(guān)系可以列出大多數(shù)而不是所有衰老特征，表明它們之間的強(qiáng)大相互聯(lián)系。

圖7 本研究中提出的所有12個(gè)衰老特征在功能上相互關(guān)聯(lián)。衰老的這些決定因素也與健康的八個(gè)特征相互關(guān)聯(lián)，這八個(gè)特征包括空間劃分的組織特征、隨著時(shí)間的推移保持體內(nèi)平衡以及對(duì)擾動(dòng)的一系列反應(yīng)。最后，衰老的特征與提出的八個(gè)組織層次相互關(guān)聯(lián)，并創(chuàng)造了一個(gè)多維的交互空間，這可能有助于解釋衰老過程的一些重要特征。

衰老特征之間這種密切關(guān)聯(lián)在實(shí)驗(yàn)性延緩衰老干預(yù)措施的水平上也很明顯，這些干預(yù)措施往往同時(shí)針對(duì)幾個(gè)特征。因此，包括NAD⁺前體在內(nèi)的SIRT激活劑減弱了基因組不穩(wěn)定性（通過DNA修復(fù)）、表觀遺傳改變（通過組蛋白去乙?；⒌鞍追€(wěn)定性喪失（通過去除蛋白質(zhì)聚集體）、巨自噬障礙（通過自噬增強(qiáng)）、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（通過激活營養(yǎng)缺乏傳感器）、線粒體功能障礙（通過線粒體吞噬依賴性質(zhì)量控制的增加）。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物亞精胺與DNA絡(luò)合（抵消基因組不穩(wěn)定性）、影響翻譯（避免蛋白停滯）、刺激巨自噬、逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞衰老、防止肌肉干細(xì)胞耗竭、維持晝夜節(jié)律、抑制炎癥、刺激癌癥免疫監(jiān)測(cè)。二甲雙胍具有多效性作用模式，包括誘導(dǎo)自噬、激活營養(yǎng)缺乏傳感器AMPK、抑制線粒體呼吸、減緩脂肪細(xì)胞衰老、抑制炎癥和促進(jìn)腸道微生物群的有利變化。同樣，通過口服補(bǔ)充嗜黏蛋白阿克曼菌維持生態(tài)平衡、刺激腸道自噬、減少代謝綜合征、抑制炎癥、增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。事實(shí)上，降低胰島素/IGF-1信號(hào)和破壞TORC1復(fù)合物等能夠有效延緩衰老的干預(yù)措施的顯著特征是具有針對(duì)不同組織不同衰老特征的多樣性機(jī)制，從而維持整個(gè)機(jī)體健康壽命。

盡管衰老的12個(gè)特征中的每一個(gè)都可以逐一針對(duì)，為健康壽命和壽命帶來了切實(shí)的好處（表1），但它們之間存在某種層次結(jié)構(gòu)（圖1）。因此，正如作者最初提出的，反映影響基因組、端粒、表觀基因組、蛋白質(zhì)組和細(xì)胞器的損傷的主要特征，隨著時(shí)間的推移逐漸積累，并明確地促進(jìn)衰老過程。對(duì)損傷產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)的對(duì)抗性特征在衰老過程中扮演著更微妙的角色。例如，營養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)激活的營養(yǎng)信號(hào)和合成代謝反應(yīng)在年輕時(shí)具有有益的作用，但在以后很大程度上促進(jìn)衰老。因此，在對(duì)抗性多效性的典型案例中，營養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)有助于器官發(fā)育直到個(gè)體成年，但在這一階段之后發(fā)揮有害作用。此外，可逆的和低劑量的線粒體功能障礙可以刺激有益的逆反應(yīng)（通過促分裂），而有限的和空間受限的細(xì)胞衰老水平有助于抑制腫瘤發(fā)生并改善傷口愈合。最后，當(dāng)原發(fā)性和對(duì)抗性特征造成的累積損傷不能再得到補(bǔ)償時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)綜合性特征，導(dǎo)致干細(xì)胞衰竭、細(xì)胞間通訊改變，包括ECM損傷、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)，這些共同決定了衰老的速度。

最近，作者假設(shè)了健康的八個(gè)特征，其中包括空間分區(qū)的組織特征（屏障的完整性和局部擾動(dòng)的遏制）、穩(wěn)態(tài)長時(shí)間維持（循環(huán)和周轉(zhuǎn)、回路整合和節(jié)律振蕩）以及對(duì)擾動(dòng)的一系列適當(dāng)反應(yīng)（穩(wěn)態(tài)彈性、興奮調(diào)節(jié)、修復(fù)和再生）。毫無疑問，老齡化與健康的這八個(gè)特征的逐漸退化有關(guān)，這意味著越來越無法保持空間劃分（伴隨著導(dǎo)致內(nèi)部和外部障礙的完整性喪失，以及無法控制這些障礙在空間和時(shí)間上的擾動(dòng)），以確保長期的穩(wěn)態(tài)（伴隨著循環(huán)和周轉(zhuǎn)能力降低，不同系統(tǒng)之間通過“集成電路”的低效協(xié)調(diào)，以及超晝夜節(jié)律或亞晝夜節(jié)律的失同步），并通過完全修復(fù)和再生、穩(wěn)態(tài)彈性和興奮調(diào)節(jié)充分應(yīng)對(duì)壓力（圖7）。這種下降影響了所有八個(gè)器官組織層，跨越不同類別的分子（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物）、細(xì)胞器（如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體）、細(xì)胞類型（如實(shí)質(zhì)細(xì)胞、輔助/基質(zhì)細(xì)胞和炎性/免疫細(xì)胞）、構(gòu)成器官最小功能實(shí)體的超細(xì)胞單位、解剖邊界內(nèi)的整個(gè)器官、器官系統(tǒng)（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統(tǒng)回路（及其內(nèi)分泌、神經(jīng)、淋巴和血管連接）以及元有機(jī)體（包括微生物群）。結(jié)果顯示，衰老的12個(gè)特征與健康衰退的8個(gè)特征和組織的8個(gè)層次相互關(guān)聯(lián)（圖7），創(chuàng)造了一個(gè)多維的互動(dòng)空間，可以解釋衰老過程的一些特征。

異時(shí)異體共生實(shí)驗(yàn)中，年輕和年老小鼠的血管系統(tǒng)連接在一起，可以最好地說明系統(tǒng)調(diào)節(jié)因素（如激素和循環(huán)細(xì)胞）在衰老過程中的重要性。這種現(xiàn)象已經(jīng)在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)水平上得到了廣泛的表征，產(chǎn)生了年輕個(gè)體中延緩衰老因子使年老個(gè)體“返老還童”的時(shí)空?qǐng)D，反之亦然，促衰老因子加速年輕細(xì)胞衰老。這種類型的實(shí)驗(yàn)表明，衰老依賴于細(xì)胞自主和非細(xì)胞自主機(jī)制的整合，果蠅（腸內(nèi)自噬的刺激足以延長整個(gè)生物體的壽命）和小鼠（注射數(shù)千個(gè)衰老的成纖維細(xì)胞足以引發(fā)無效的骨關(guān)節(jié)炎）也揭示了這種機(jī)制。因此，促衰老和延緩衰老機(jī)制可以在不同的細(xì)胞類型之間進(jìn)行溝通，也許可以解釋“正常”衰老通常以接近同步的方式影響多個(gè)器官。在“病理性”衰老中，時(shí)間依賴性疾病以最初孤立的心血管、腫瘤或神經(jīng)退行性疾病的形式，在特定位置過早地表現(xiàn)出來。然而，正常和病理性衰老之間的區(qū)別是有爭議的，并且一些類激素綜合征表現(xiàn)出不完全或節(jié)段性衰老的跡象，例如HGPS中缺乏中樞神經(jīng)表型。

鑒于在哺乳動(dòng)物模型生物和初步臨床試驗(yàn)中制定長壽策略的驚人進(jìn)展（表1），制定干預(yù)人類衰老的合理策略將非常重要。問題是，延長人類健康壽命的戰(zhàn)略應(yīng)該在多大程度上針對(duì)于避免加速衰老的環(huán)境因素（如污染、壓力、體力活動(dòng)不足和不健康的飲食，這些因素在貧困、不穩(wěn)定和戰(zhàn)時(shí)環(huán)境中往往不可避免）、采用促進(jìn)健康的生活方式因素（如飲食、鍛煉、規(guī)律的睡眠模式和社交活動(dòng)）、服用相對(duì)非特異性的多效性藥物（例如NAD⁺前體、二甲雙胍、精胺或MTORC1抑制劑）或更具體的醫(yī)療干預(yù)措施。這種特定的治療可能涉及具有廣泛應(yīng)用前景的藥理學(xué)藥物、具有相當(dāng)復(fù)雜的邏輯和高成本的基因或細(xì)胞療法，或用于外科組織置換的生物工程方法，這些方法很可能主要停留在實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域?？紤]到提供減緩、停止或逆轉(zhuǎn)衰老的治療策略的多重特征，評(píng)估聯(lián)合療法的最大效益和最小副作用將是有趣的。這種延長健康壽命和壽命的預(yù)防性治療是否會(huì)受益于根據(jù)衰老時(shí)鐘的基因組、表觀基因組、代謝組或表型評(píng)估確定的個(gè)體患者個(gè)性化特征，這個(gè)問題仍然懸而未決。

衰老尚未成為藥物開發(fā)或治療的公認(rèn)目標(biāo)。因此，評(píng)估延緩衰老干預(yù)措施的第一個(gè)臨床試驗(yàn)必須涉及預(yù)防或減輕與年齡相關(guān)的病理，而不是衰老本身。一個(gè)值得關(guān)注的問題是，盡管此類試驗(yàn)旨在針對(duì)高危人群（如CANTOS試驗(yàn)中的心肌梗死和實(shí)驗(yàn)室炎癥癥狀患者，或未來二甲雙胍相關(guān)試驗(yàn)中的虛弱或心血管事件患者），并為了測(cè)量繼發(fā)性心血管事件或虛弱加重的表現(xiàn)，這類試驗(yàn)存在過晚干預(yù)或規(guī)劃的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，在這一點(diǎn)上，學(xué)術(shù)認(rèn)知可能會(huì)隨著第一次隨機(jī)、雙盲III期試驗(yàn)的結(jié)果而升高或降低。老齡化特征的新方向可能為制定旨在延長健康壽命的有效干預(yù)措施提供了一個(gè)改進(jìn)的框架。

表1 哺乳動(dòng)物中靶向衰老特征延緩衰老示例

責(zé)編：李蘭竹，燕浩騰

排版：嘉明

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