摘要：附子以其力專(zhuān)效宏而為臨床要藥，但用之不當(dāng)易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。本文試從藥材因素、臨床診療因素及煎煮、制備方法因素等角度對(duì)附子毒性的影響因素進(jìn)行初步探討，為附子的安全、有效用藥提供思路。
關(guān)鍵詞：附子；毒性；影響因素；毒理；臨床
附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性辛、大熱，有毒，具有回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛之功效。歷代醫(yī)家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不當(dāng)，易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》即將附子列為“多毒，不可久服”之下藥，并記載其有致“墮胎”作用。為促進(jìn)臨床安全有效的運(yùn)用附子，本文試對(duì)其毒性的影響因素進(jìn)行初步探討如下：
1 藥材因素
1.1品種及采收因素
附子為毛莨科多年生草本植物烏頭Aconitum carmichaeliDebx.子根的加工品，主產(chǎn)于四川、湖北、湖南等地，尤以四川省江油、彰明兩地所產(chǎn)者為道地藥材。附子常因產(chǎn)地、采收季節(jié)不同及加工過(guò)程不規(guī)范等因素，導(dǎo)致其質(zhì)量和藥效差異很大，造成臨床應(yīng)用中毒性反應(yīng)的發(fā)生[1]。故唐·《新修本草》謂：“離其本土，則質(zhì)同而效異；乖于采摘，乃物是而實(shí)非。”附子的采摘季節(jié)，各地因客觀(guān)條件不同，挖掘時(shí)間有早晚不同。日本學(xué)者研究表明，9～10月采集的附子其總生物堿、次烏頭堿及烏頭堿含量高并且穩(wěn)定，主要成分中烏頭堿含量11月達(dá)峰值。因此9月中旬至10月中旬為適宜的收獲時(shí)間[2]。
1.2炮制因素
古人已深刻認(rèn)識(shí)到附子辛、熱、有大毒的峻猛之性，內(nèi)服一般需經(jīng)過(guò)炮制。生、炮附子的臨床應(yīng)用不同，明·李時(shí)珍總結(jié)出“生用則發(fā)散，熟用則峻補(bǔ)”的規(guī)律，得到許多醫(yī)家的推崇。附子的炮制方法自漢代演變至今約有70余種。如梁·陶弘景曰:“凡用附子、烏頭、天雄，皆熱灰微炮令拆，勿過(guò)焦”。唐·孟冼在《食療本草》中云:“黑豆煮食之，殺烏頭、附子毒”。由漢代至唐代，附子的炮制均沿用“炮”、“燒”、“煨”、“炒”等火炮方法為主；至宋代在沿用火炮法的基礎(chǔ)上發(fā)展到用液體輔料制及藥汁制；明代以后基本沿用古法，但以蒸煮等濕法為主。因“炮”法的火候和時(shí)間不易掌握，常致影響療效，現(xiàn)幾乎已被浸漂法和濕熱法代替[3]。楊明等[4]采用多種藥理學(xué)方法比較附子不同炮制品毒性和藥效，發(fā)現(xiàn)微波附子毒性最低，但仍具有較緩的強(qiáng)心、抗心肌缺血作用和耐缺氧能力，表明恰當(dāng)?shù)呐谥品椒ㄓ休^好的減毒增效作用。附子炮制的目的皆為減毒，合理炮制后毒性可降低70%～80%。附子中含有的二萜雙酯類(lèi)生物堿水解后含量下降而苯甲酰烏頭原堿含量升高，心臟毒性大大降低，按生藥計(jì)其LD50值提高10－100倍不等[5]。
2 臨床診療因素
2.1劑量過(guò)大
在《素問(wèn)·五常政大論》中早有“大毒治病十去其六，……，傷其正也”等論述，揭示了有毒藥物治病應(yīng)中病即止及結(jié)合飲食調(diào)養(yǎng)的規(guī)律?，F(xiàn)代研究表明，藥物劑量大小與有無(wú)毒性反應(yīng)及毒副反應(yīng)的強(qiáng)弱程度均有直接關(guān)系。瑞士毒理學(xué)家Paracelsus早就指出“所有的物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有不是毒物的物質(zhì)，只是劑量區(qū)別它是毒物還是藥物。”[6]。甚至有學(xué)者認(rèn)為[7]，藥物能否充分發(fā)揮治療作用而不引起中毒反應(yīng)，主要取決于用藥劑量。附子中毒問(wèn)題有短期內(nèi)大量應(yīng)用所致者，如有人分析國(guó)內(nèi)因服用烏頭類(lèi)藥物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量過(guò)大[8]。也有因長(zhǎng)期少量應(yīng)用附子而致蓄積中毒者，如王新月[9]報(bào)道連續(xù)服用制附片8g一個(gè)月而出現(xiàn)手指麻木等神經(jīng)末梢損害癥狀。因此應(yīng)當(dāng)注意長(zhǎng)期應(yīng)用附子的蓄積中毒問(wèn)題，以避免其對(duì)組織器官的早期無(wú)癥狀性損害。
2.2藥不對(duì)證
中醫(yī)辨證論治的過(guò)程就是醫(yī)者根據(jù)患者疾病的性質(zhì)，以中藥之偏性對(duì)其進(jìn)行糾正的過(guò)程。如果辨證失誤，運(yùn)用毒性較大的中藥即會(huì)出現(xiàn)中毒反應(yīng)，即使是公認(rèn)安全的中藥，也可能導(dǎo)致毒副反應(yīng)的發(fā)生。故明·倪朱謨《本草匯言》云：“若病陰虛內(nèi)熱或陽(yáng)極似陰證，誤用之，禍不旋踵”。由此可見(jiàn)，中醫(yī)藥辨證論治的準(zhǔn)確與否是導(dǎo)致藥物作用向“效”或“毒”轉(zhuǎn)化的重要條件。中藥的毒副作用是隨著機(jī)體狀態(tài)或疾病狀態(tài)而發(fā)生變化的。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》運(yùn)用有毒中藥“有故無(wú)殞?zhuān)酂o(wú)殞也”的指導(dǎo)原則，在中藥毒性研究中應(yīng)牢固樹(shù)立“證”和“辨證論治”的概念，研究機(jī)體在“證”狀態(tài)下中藥毒性產(chǎn)生的規(guī)律是中藥毒理學(xué)研究的特色?，F(xiàn)代毒理學(xué)也認(rèn)為：“藥物的任何作用對(duì)健康人和非適應(yīng)證的人都是有毒性作用的；在這種情況下，藥物具有毒物的性質(zhì)。”應(yīng)準(zhǔn)確掌握附子適應(yīng)證與禁忌證，凡現(xiàn)脈實(shí)數(shù)或洪大、大便熱結(jié)、高熱、內(nèi)熱外寒、真熱假寒的陰虛和熱證患者應(yīng)忌用；房室傳導(dǎo)阻滯患者及孕婦應(yīng)禁用；年老體弱、心功能減退及肝腎功能不全者應(yīng)慎用。
2.3配伍不當(dāng)
恰當(dāng)?shù)呐湮榭梢詼p低附子毒性，如梁·陶弘景《本草經(jīng)集注》有附子配伍以減毒的論述:“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也”。同時(shí)，古人也認(rèn)識(shí)到附子配伍應(yīng)用不當(dāng)也會(huì)產(chǎn)生劇烈的毒副作用，如明·李時(shí)珍在《本草綱目》記載附子：“畏綠豆、烏韭、童溲、犀角。忌豆豉、稷米，”若配伍應(yīng)用不當(dāng)則易于中毒。據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為附子辛熱有“墮胎”、損害胎元及助陽(yáng)劫陰的作用，故孕婦及陰虛陽(yáng)亢者忌用附子。附子與麻黃、吳茱萸、威靈仙、蟾酥等配伍時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎。如有報(bào)道34例附子或?yàn)躅^中毒病例中就有附子與麻黃配伍中毒或服藥期間飲酒中毒，分別停用麻黃、停飲白酒后再服用等量附子而未發(fā)生中毒[10]。
3煎煮、制備方法因素
附子毒性的大小與煎煮時(shí)間的長(zhǎng)短密切相關(guān)，煎煮時(shí)間不足與煎煮方法不當(dāng)已被公認(rèn)為附子中毒的原因之一。如羅顯田等[11]即有附子6g煎煮5min內(nèi)服而致惡性心律失常的報(bào)道。“據(jù)統(tǒng)計(jì)[12]《傷寒論》運(yùn)用生附子的方劑中煎煮時(shí)間平均用水3.4L，煮取藥汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而運(yùn)用炮附子的方劑中平均用水6L，煮取藥汁2L，煎煮耗水3.8L。朱禎祿等[13]對(duì)不同水解時(shí)間的4種附子液進(jìn)行比較研究表明，隨附子液水解時(shí)間的延長(zhǎng)有毒成分含量降低，毒性隨之減小，而有效成分總烏頭堿含量不變?，F(xiàn)代藥理研究[14]表明附子中所含的生物堿毒性較大，但經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間煎煮后，可使毒性很強(qiáng)的雙酯類(lèi)生物堿水解成毒性較小的單酯類(lèi)生物堿等，而所含強(qiáng)心成份卻變化不大。
4 患者稟賦體質(zhì)因素
機(jī)體因先天稟賦差異、過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ω阶拥哪褪苄圆煌?，也可致中毒。年老體弱者使用附子，即使是按規(guī)定劑量有時(shí)也可發(fā)生中毒，故用時(shí)宜從最小劑量開(kāi)始[15]。不同個(gè)體對(duì)附子的耐受性不同，如《本草綱目》即記載了多例“體瘦而冷”、稟賦虛寒者長(zhǎng)期服用附子湯、丸制劑未見(jiàn)中毒跡象，而“有人才服錢(qián)匕，即發(fā)躁不堪”，并明確指出“此皆臟腑稟賦之偏，不可以常理概論也”?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究[16]也表明機(jī)體的功能狀態(tài)與毒性作用密切相關(guān)。首先毒藥對(duì)機(jī)體的作用與神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制、深睡或麻醉狀態(tài)時(shí)，機(jī)體對(duì)毒藥的敏感性降低。其次，與機(jī)體肝腎功能強(qiáng)弱也有關(guān)，如肝腎功能不足，解毒、排泄能力下降，則易于中毒。此外，寒冷、營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)度疲勞等因素可以降低機(jī)體排泄器官的功能，降低機(jī)體的防御能力和處理毒性成分的能力，故易致中毒。
5其他因素
影響中藥毒性的因素還有很多，有研究[17]總結(jié)認(rèn)為用藥是否對(duì)證、劑量大小、藥材品種、藥材質(zhì)量、炮制、給藥途徑、劑型與制劑工藝、配伍、服藥方法、患者個(gè)體差異等均為影響中藥毒性的重要因素，尚有待進(jìn)一步探討。需要說(shuō)明的是，影響和控制附子毒性的因素眾多且各有其特點(diǎn)，任何單因素控制方法都不能完全達(dá)到安全、有效用藥的目的，必須采取多因素綜合控制的方法。
附子毒性控制的多因素探析
摘要：分析、整理了影響附子毒性的多個(gè)因素，指出控制附子毒性應(yīng)從控制煎煮時(shí)間、把握給藥劑量、規(guī)范炮制方法、掌握適應(yīng)病證及合理配伍應(yīng)用等多途徑著手，并對(duì)其部分毒性機(jī)制進(jìn)行了分析、討論。
關(guān)鍵詞：附子；毒性；毒理
附子為毛莨科多年生草本植物烏頭Aconitum carmichaeliDebx.的子根的加工品。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味辛、甘，大熱，有毒，歸心、腎、脾經(jīng)，具有回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛之功效。但因附子性剛烈迅捷，歷代醫(yī)家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不當(dāng)，易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)附子毒性的控制研究，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。
1 控制煎煮時(shí)間
附子毒性的大小與煎煮時(shí)間的長(zhǎng)短密切相關(guān)，煎煮時(shí)間不足與煎煮方法不當(dāng)已被公認(rèn)為附子中毒的原因之一。久煎法是附子在中醫(yī)臨床運(yùn)用中降低其毒性的主要手段之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]《傷寒論》用生附子的方劑中煎煮時(shí)間平均用水3.4L，煮取藥汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而用炮附子的方劑中平均用水6L，煮取藥汁2L，煎煮耗水3.8L?？梢?jiàn)，《傷寒論》中生附子要比炮附子的煎煮時(shí)間短，且往往隨附子生品與炮制品的不同功效發(fā)揮來(lái)確定煎煮時(shí)間。溫誠(chéng)榮[2]認(rèn)為大劑量應(yīng)用附子必久煎2h以上，以藥液不麻舌為度；潘清海[3]則認(rèn)為18g以上應(yīng)先煎，且隨用量增加而延長(zhǎng)煎煮時(shí)間。此外，也有僅用少量附子卻因煎煮時(shí)間不足而出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況，如羅顯田等[4]即有附子6.0g煎煮5min內(nèi)服而致惡性心律失常的報(bào)道。研究表明附子中所含的烏頭堿是雙酯二萜生物堿，具有強(qiáng)烈毒性，高熱處理可使其水解為毒性較小的單酯型苯甲酰烏頭胺，進(jìn)一步分解為無(wú)酯鍵、毒性極低的烏頭胺[5]。筆者[6]對(duì)生附子長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明，以臨床用量的48倍（煎煮2h）、96倍（煎煮4h）給虛寒證模型大鼠連續(xù)灌胃30天，均未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。朱禎祿等[7]對(duì)生附子毒性進(jìn)行比較研究，結(jié)果隨附子水解時(shí)間的延長(zhǎng)有毒成分含量降低，毒性減小，而總烏頭堿含量不變。可見(jiàn)，在一定時(shí)間范圍內(nèi)，隨煎煮時(shí)間的延長(zhǎng)附子的毒性逐漸降低，并且其毒性成分的破壞或水解可能具有一定的時(shí)相性。
2 把握給藥劑量
藥物劑量是毒效應(yīng)中一個(gè)十分重要和必須使用的參數(shù)。瑞士毒理學(xué)家Paracelsus[8]指出“所有的物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有不是毒物的物質(zhì)，只是劑量區(qū)別它是毒物還是藥物”，于是劑量成為藥效與毒性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。有人分析過(guò)國(guó)內(nèi)因服用烏頭類(lèi)藥物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量過(guò)大[9]。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》序錄中即有“若毒藥治病，先起如黍粟，病去即止。不去倍之，不去十之，取去為度”的記載，體現(xiàn)出小量遞增，中病即止的用藥原則。仲景運(yùn)用附子劑量差別較大，如在桂枝附子湯、大黃附子湯等方中重用附子多達(dá)三枚或二兩；在烏頭赤石脂丸中附子用量?jī)H半兩，且服用小蜜丸以緩圖。現(xiàn)代對(duì)附子的應(yīng)用根據(jù)不同病證用量從3g－500g不等。如帥燾[10]總結(jié)名醫(yī)吳佩衡用附子經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)慢性虛寒證常用附子20～100g，對(duì)急性陰陽(yáng)格拒、陰盛陽(yáng)虛之危候，則用60～250g；甚者有人[11]報(bào)道用附子治療極期腸傷寒每劑用量達(dá)500g而不致中毒；而2005版《藥典》規(guī)定附子用量?jī)H為3－15g?？傊?，對(duì)附子的超大劑量應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)很大，臨證時(shí)應(yīng)結(jié)合辨證論治，以小量遞增、峻藥緩圖、中病即止、密切觀(guān)察毒性反應(yīng)為原則。
3 規(guī)范炮制方法
附子的炮制方法自漢代演變至今約有70余種。由漢代至唐代，附子的炮制均以火炮法為主，至宋代發(fā)展到用液體輔料制及藥汁制，明代以后仍沿用古法但以蒸煮等濕法為主。因“炮”法的火候和時(shí)間不易掌握，影響療效，近代幾乎已被浸漂法和濕熱法代替[12]。附子生品與炮制品適應(yīng)證與療效有很多差別，明·李時(shí)珍總結(jié)出附子“生用則發(fā)散，熟用則峻補(bǔ)”的規(guī)律，得到許多醫(yī)家的推崇?，F(xiàn)代附子處方用藥的炮制品主要有黑順片、白附片等，研究表明[13]，川產(chǎn)生附子中總生物堿含量為1.1％，而炮制后的白附片、黑順片僅為0.17％、0.27％。楊明等[14]比較附子不同炮制品的毒性，結(jié)果表明毒性大小的順序?yàn)樯阶?gt;白附片>香港炮附子>微波炮附子，并認(rèn)為微波炮附子不僅保持了原有藥效，且毒性明顯降低。附子炮制的主要目的是為了減毒，其減毒機(jī)制[15]為：（1）劇毒性的雙酯型烏頭堿在加工炮制過(guò)程中水解成苯甲酰單酯型生物堿，進(jìn)而水解成醇胺類(lèi)烏頭原堿類(lèi)生物堿；（2）烏頭堿類(lèi)成分結(jié)構(gòu)上8位乙酰基被脂肪?；脫Q，而生成毒性較小的脂生物堿；（3）在炮制過(guò)程中各種類(lèi)型的生物堿均被破壞和流失，損失總生物堿達(dá)80％以上。但應(yīng)該指出，附子中總生物堿含量的多少不能準(zhǔn)確反映其毒性大小，而應(yīng)該分別測(cè)定幾種雙酯類(lèi)生物堿的含量，因?yàn)殡p酯類(lèi)生物堿是決定其毒性作用的主要因素。
4 掌握適應(yīng)病證
辨證論治是中醫(yī)藥學(xué)理論的特色與精華，在中藥毒性研究中牢固樹(shù)立“證”和“辨證論治”的概念，在機(jī)體“證”狀態(tài)下研究中藥毒性是中藥毒理學(xué)研究的特色。現(xiàn)代毒理學(xué)研究[16]表明機(jī)體的功能狀態(tài)與毒性作用密切相關(guān)。首先毒藥對(duì)機(jī)體的作用與神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制、深睡或麻醉狀態(tài)時(shí)，機(jī)體對(duì)毒藥的敏感性降低。其次，與機(jī)體肝腎功能強(qiáng)弱也有關(guān)，如肝腎功能不足，解毒、排泄能力下降，則易于中毒。此外，寒冷、營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)度疲勞等因素可以降低機(jī)體排泄器官的功能，降低機(jī)體的防御能力和處理毒性成分的能力，故易致中毒。中醫(yī)藥辨證論治的準(zhǔn)確與否是導(dǎo)致藥物作用向“效”或“毒”轉(zhuǎn)化的重要條件。朱林平[17]在對(duì)陽(yáng)虛、陰虛模型大鼠應(yīng)用附子后產(chǎn)生毒性差異的研究中，發(fā)現(xiàn)在兩種證候狀態(tài)下對(duì)模型大鼠多項(xiàng)指標(biāo)觀(guān)測(cè)也存在一定差異性，而以陽(yáng)虛模型大鼠毒性反應(yīng)為輕。筆者[6]采用疼痛、炎癥及虛證等模型動(dòng)物研究附子毒性，結(jié)果表明，附子對(duì)模型動(dòng)物的急性毒性與正常動(dòng)物比較明顯為低，而且不同模型對(duì)附子的毒性反應(yīng)及LD50值的大小也存在一定差異，推測(cè)這可能與造模因素及模型動(dòng)物表現(xiàn)為局部性或全身性的病理狀態(tài)有關(guān)?？梢?jiàn)，正常動(dòng)物與模型動(dòng)物之間以及不同模型動(dòng)物之間對(duì)附子毒性反應(yīng)存在一定的差異性，反應(yīng)出藥物與證候模型的“對(duì)證”程度不同，則毒性大小也會(huì)表現(xiàn)出差異性。
5 合理配伍應(yīng)用
合理配伍不但可以降低附子的毒性，還可以提高療效或擴(kuò)大其治療范圍，使之更能適應(yīng)復(fù)雜病證的需要。對(duì)于附子配伍減毒的記載，《神農(nóng)本草經(jīng)集注》中亦提出“俗方每用附子，皆須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也。”在《傷寒雜病論》中附子亦多配伍生姜、甘草、人參或干姜、大黃；當(dāng)代四川“火神派”名醫(yī)善用附子，含附子處方亦必用生姜或干姜配伍。劉朱巖[18]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)生地黃與附子2：1比例配伍混煎醇沉劑對(duì)動(dòng)物的LD50遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單味炮制附子?？梢?jiàn)，通過(guò)配伍來(lái)降低附子毒性或提高機(jī)體對(duì)其耐受能力的經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。
6 其他
附子毒性的控制還與稟賦體質(zhì)、季節(jié)區(qū)域及服藥方法等因素密切相關(guān)。如機(jī)體因先天稟賦差異、過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ω阶拥哪褪苄圆煌?，也可致中毒。《本草綱目》記載了多例稟賦虛寒者長(zhǎng)期服用附子制劑未見(jiàn)中毒，而“他人服一粒即為害”，并指出“此皆臟腑稟賦之偏，不可以常理概論也”。也有研究表明[19]，氣溫在30～39℃與在10℃時(shí)附子用量約相差2～3g左右，在北方用量大于南方5～10g左右。另外，服用附子可采用小量遞增法或間歇服藥法，既能取得與其療效，又能避免毒副反應(yīng)，同時(shí)服藥期間不宜飲酒或以酒送服。
綜上所述，影響和控制附子毒性的因素眾多且各有其特點(diǎn)，任何單因素控制方法都不能完全達(dá)到安全、有效用藥的目的。臨床實(shí)踐時(shí)應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上，采用多因素綜合控制毒性的方法，才能達(dá)到安全有效地運(yùn)用附子的最佳效果。
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