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　　據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，各國住院患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%～20%，其中5%的患者會因?yàn)閲?yán)重的藥品不良反應(yīng)而死亡。目前全世界死亡的患者中，約有1/3死于用藥不當(dāng)，藥品不良反應(yīng)致死占社會人口死因的第4位。

　　藥品不良反應(yīng)的發(fā)生往往是因?yàn)樵谟盟帟r忽視了藥物反應(yīng)的個體差異，即不同患者對相同劑量的同一種藥物，有人可能服用后無任何反應(yīng)，但有人卻會出現(xiàn)不良反應(yīng)。造成藥物反應(yīng)個體差異的因素有許多，包括性別、年齡、體重等多個方面，其中最根本的是遺傳因素。也就是人體內(nèi)編碼藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體的基因發(fā)生了改變，導(dǎo)致血藥濃度和藥物敏感性顯著不同。所以遺傳因素才是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體差異的決定性因素。

　　藥物相關(guān)基因包括藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體基因。凡是其中涉及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等都會影響藥物效應(yīng)，在體內(nèi)蓄積時就會出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。通常情況下，兩個不相關(guān)人的DNA序列有99.9%是一致的，但0.1%差異卻包含了非常重要的遺傳信息，造成了人們患病的不同風(fēng)險(xiǎn)和對藥物代謝和作用的不同反應(yīng)。所以在用藥前，通過檢測患者的藥物相關(guān)基因，明確機(jī)體對某藥物的敏感程度及發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，才能科學(xué)地決定某一患者最適合的藥物種類和劑量，達(dá)到最佳的治療效果，從根本上預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　一、Ⅰ相代謝酶基因多態(tài)性與不良反應(yīng)

　　體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)，參與Ⅰ相代謝反應(yīng)的酶主要是細(xì)胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP1A1、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5等。編碼這些酶基因的多態(tài)性能明顯影響酶的活性，因而影響藥物在體內(nèi)的代謝。

　　1. CYP2D6：這是遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域研究最早、最為清楚的藥物代謝酶基因，有70多種等位基因。CYP2D6的基因突變造成了代謝表型的差別，根據(jù)代謝表型可分為極快代謝型（ultraextensive metabolism，UEMs）、強(qiáng)代謝型（extensive metabolism，EMs）、中間代謝型（intermediate metabolism，IMs）和弱代謝型（poor metabolism，PMs）。如：治療抑郁癥藥物去甲替林是CYP2D6的重要底物，約90%的患者服用75～150 mg/d，即可達(dá)到治療血藥濃度200～600 nmol/L。但對于PMs患者，服用75 mg/d，血藥濃度就可達(dá)1 300 nmol/L，出現(xiàn)頭暈、疲勞、視物模糊等不良反應(yīng)，若將劑量減為10～20 mg/d，患者不但獲得良好的治療效果，而且不出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。UEMs患者則相反，服用常規(guī)劑量的去甲替林，血藥濃度非常低，需服用300～500 mg/d或更大劑量才能獲得同樣治療效果^[1]。

　　帕羅西丁為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)CYP2D6 代謝。PMs患者的帕羅西丁消除半衰期為EMs患者的4～6倍，而藥物濃度-時間曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）為EMs患者的6～23倍。帕羅西丁與地昔帕明合用，可使地昔帕明的AUC升高4.8倍，使地昔帕明代謝物與原形藥物AUC的比值降低74%。PMs患者容易出現(xiàn)惡心、厭食、頭痛、不安、無力、頭暈等^[2]。

　　美托洛爾口服，大約70%～80%通過CYP2D6代謝，主要經(jīng)兩條途徑：O-去甲基代謝和α-羥化代謝。其中α-羥化代謝是由CYP2D6介導(dǎo)的，生成α-羥基美托洛爾，受CYP2D6多態(tài)性的影響。CYP2D6^*10/^*10患者的美托洛爾口服清除率比CYP2D6^*1/^*1患者低40%^[3-4]，更易出現(xiàn)心率減慢、傳導(dǎo)阻滯、血壓降低、心力衰竭加重、外周血管痙攣導(dǎo)致的四肢冰冷或脈搏不能觸及、雷諾現(xiàn)象。因脂溶性及較易透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故該系統(tǒng)的不良反應(yīng)較多，如疲乏、眩暈、抑郁等。

　　普萘洛爾也是CYP2D6的重要底物，在不同個體中的血藥濃度最多可相差20倍。中國人群中CYP2D6^*10（C188T）等位基因的突變頻率最高，可達(dá)51.6%，是導(dǎo)致中國人群中CYP2D6代謝活性下降的主要原因^[5]。除普萘洛爾外，CYP2D6的底物還包括卡維地洛、普羅帕酮，抗精神病藥物氟哌啶醇、利培酮以及止吐藥昂丹司瓊等。

　　2. CYP2C19：CYP2C19是另一個常見藥物的代謝酶，其底物有奧美拉唑（OME）、蘭索拉唑（LPZ）、苯妥英、氯胍等。中國人常見的等位基因是CYP2C19^*2和^*3，即G681A和G636A，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導(dǎo)致PMs的主要原因。如OME主要由CYP2C19代謝，CYP2C19基因多態(tài)性對OME在國人的藥動學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響。口服OME 20 mg/d，PMs患者OME的AUC值約為EMs患者的4倍，腎臟清除率（CL）值僅為EMs患者的1/3～1/4。OME的PMs患者可出現(xiàn)頭痛、耳鳴、眩暈、嗜睡、失眠、焦慮、抑郁等中樞神經(jīng)不良反應(yīng)^[6]?？诜﨤PZ 30 mg/d，AUC值EMs與PMs患者分別為（3.23±1.08）mg·L^－1·h^－1和（11.05±3.23）mg·L^－1·h^－1，生物吸收半衰期（T_1/2ka）分別為（1.96±0.51）h和（4.21±0.53）h，峰濃度（C_max）分別為（1.10±0.34）mg/L和（1.73±0.56）mg/L。EMs個體對LPZ代謝能力明顯強(qiáng)于PMs個體。因PMs個體的消除半衰期能延長2～5倍，AUC和C_max分別是EMs個體的3.5倍和1.6倍，所以PMs個體具有較高的血漿藥物濃度，易發(fā)生不良反應(yīng)，如上腹痛、脹氣、腹瀉、惡心和嘔吐，平均發(fā)生率為3%^[7]；還可能出現(xiàn)肝臟的毒性作用，血清ALT與AST一過性升高等。

　　3. CYP3A4：CYP3A4也是代謝藥物最多的一種代謝酶，目前市場上55%的常用藥物有此酶代謝，如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。CYP3A4主要通過C-或N-脫烴、C-羥化等反應(yīng)來代謝藥物，如環(huán)孢素在機(jī)體內(nèi)主要通過N-去甲基和甲基羥基化而代謝清除；地西泮主要通過C₃-羥基化而代謝清除。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP3A4的變異體近20種。同時，CYP3A4能被多種藥物競爭性抑制或誘導(dǎo)，并受到某些蛋白受體的調(diào)控影響，是造成藥物間相互作用和不良反應(yīng)的重要原因。如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素多為14～16圓環(huán)的內(nèi)酯化合物，結(jié)構(gòu)中心連有2～3個氨基糖，在肝臟中經(jīng)CYP3A4代謝。一般14圓環(huán)的紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等與肝臟及腸上皮組織中的P450形成復(fù)合物的能力最強(qiáng)，發(fā)生的藥物不良反應(yīng)也最嚴(yán)重；羅紅霉素和16圓環(huán)的交沙霉素、螺旋霉素等很少引起相互作用，阿奇霉素更少^[8]。咪唑類抗真菌藥為CYP3A4酶抑制劑，因此產(chǎn)生藥物間相互作用的幾率很大。如酮康唑與特非那丁合用時能使患者的心電圖Q-T間期從（416±6）ms延長至（490±16）ms，增加了特非那丁的心臟毒性。依曲康唑可使阿伐他汀鈣的AUC及半衰期增加3倍，還可降低奎尼丁總清除率使其血漿半衰期增加35%；氟立康唑分別與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、奎尼丁合用時，能使上述藥物的血藥濃度增高，導(dǎo)致心電圖Q-T間期延長，并可偶發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。

　　4. CYP2C9：洛沙坦是血管緊張素Ⅱ受體亞型拮抗劑，聯(lián)苯四唑類化合物的衍生物，在肝臟經(jīng)CYP3A4和CYP2C9氧化代謝為具有藥理活性的EXP3174。EXP3174主要隨膽汁經(jīng)小腸排泄，少部分隨尿液排泄。洛沙坦在人體的代謝有很強(qiáng)的個體特異，在CYP2C9^*2/^*2和CYP2C9^*1/^*3的個體中，洛沙坦代謝為EXP3174的轉(zhuǎn)化率比CYP2C9^*1/^*1低2～3倍，CYP2C9^*3/^*3的純合子個體比CYP2C9^*1/^*1低9倍。所以^*2、^*3突變型會導(dǎo)致洛沙坦藥效降低。CYP2C9^*3對依貝沙坦、纈沙坦的代謝能力也有所下降，可能造成低血壓不良反應(yīng)^[9]。

　　苯妥英鈉治療癲癇，有的患者用到最大劑量仍不能控制發(fā)作，有的常規(guī)劑量就出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這種個體差異是遺傳性的。苯妥英鈉由CYP2C9和CYP2C19共同代謝，但在治療劑量下以CYP2C9為主。CYP2C9^*3突變型患者苯妥英鈉代謝的表觀分布容積（V_max）值比野生型的患者低49%，即使服用很少劑量，其血漿濃度仍很高。CYP2C9^*2突變也能降低苯妥英鈉的代謝速率，但作用不如CYP2C9^*3突變顯著。攜帶有CYP2C9^*6型突變的白種人，常規(guī)劑量的苯妥英鈉就能引起藥物毒性。另外，CYP2C9對甲苯磺丁脲甲基羥化代謝也起著決定性的作用。它的三個主要等位基因突變體CYP2C9^*1、CYP2C9^*2和CYP2C9^*3對甲苯磺丁脲代謝有明顯差異。CYP2C9^*1/^*3雜合突變型和CYP2C9^*3/^*3純合突變型對甲苯磺丁脲的代謝顯著慢于野生型，易引起持久性低血糖癥^[10]。

　　二、Ⅱ相代謝酶基因多態(tài)性與不良反應(yīng)

　　參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要包括巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NATs）、膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）等^[11-12]。

　　1. TPMT：TPMT基因多態(tài)性對嘌呤類抗腫瘤藥物6-巰基嘌呤有重要的臨床意義。中國人群中常見的多態(tài)性等位基因是A719G，突變頻率約為2.3%。這類藥物代謝產(chǎn)生的6-鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）不僅是產(chǎn)生療效的原因，也是引起毒副作用的主要原因。TPMT甲基化巰嘌呤，使之變成無活性的甲基巰嘌呤，可以阻礙TGN形成，因此TPMT的多態(tài)性，使不同個體對嘌呤類藥物代謝具有很大差異。對于TPMT突變的純合子患者，使用常規(guī)劑量的6-巰基嘌呤，會導(dǎo)致體內(nèi)TGNs的積累，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性，可迅速發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制和肝損害。因此，對于急性淋巴細(xì)胞白血病患者，早期檢測TPMT基因型，可以避免治療早期出現(xiàn)的可預(yù)防的嚴(yán)重骨髓抑制并指導(dǎo)個體化用藥^[13]。

　　2. NATs：NATs有NAT1和NAT2。NAT1的底物有對氨基苯甲酸和對氨基水楊酸等，其多態(tài)性形態(tài)至少有17種。NAT2的底物有異煙肼、普魯卡因胺、肼屈嗪、磺胺類等，其多態(tài)性可導(dǎo)致兩種代謝方式，即快乙?；秃吐阴；?。常見的突變等位基因主要發(fā)生在481、590、857位點(diǎn)，突變型能夠?qū)е卤磉_(dá)降低、酶活性下降和酶的不穩(wěn)定性，使個體的乙酰化代謝能力受損^[14]。

　　異煙肼在NAT2的作用下經(jīng)乙?；セ钚院蟛拍芘判埂ＪЩ羁煨偷母渭?xì)胞內(nèi)有NAT2，能將異煙肼迅速乙酰化并排出體外，異煙肼半衰期短，約45～110 min。而失活慢型的肝細(xì)胞內(nèi)缺乏NAT2，口服異煙肼后半衰期可長達(dá)4.5 h。失活慢型反復(fù)給予異煙肼后容易引起蓄積中毒，發(fā)生周圍神經(jīng)炎。

　　3. UGT：微粒體UGT同工酶是伊立替康（CPT-11）代謝酶。其活性代謝物SN-38，活性比CPT-11強(qiáng)100～1 000倍，是抗腫瘤的主要作用物，也是引起毒副作用的主要活性物質(zhì)。由于CPT-11經(jīng)UGT酶的代謝過程復(fù)雜，且存在基因多態(tài)性，對CPT-11藥動學(xué)過程和藥效學(xué)產(chǎn)生明顯的個體差異^[15]。這種差異造成相同劑量不同個體對藥物的敏感性不同，UGT酶突變個體可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

　　UGT酶等位基因UGT1A1和UGT1A9在胃腸道及肝分布廣泛，UGT1A1、UGT1A7及UGT1A9是SN-38葡萄糖醛酸化過程中最重要的代謝酶^[16]。UGT1A1基因多態(tài)性引起UGT1A1酶活性下降或缺失，導(dǎo)致Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征Ⅰ型（CNⅠ）或Ⅱ型（CNⅡ）的發(fā)生。UGT1A1^*28純合子基因型導(dǎo)致SN-38葡萄糖醛酸化程度減弱，是CPT-11治療過程中出現(xiàn)遲發(fā)型腹瀉和骨髓抑制不良反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素^[17-18]，所以使用CPT-11前因檢測患者的基因型，UGT1A1^*28純合子基因型患者在使用CPT-11治療時應(yīng)減量，以減少不良反應(yīng)。

　　三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與不良反應(yīng)

　　藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體按其轉(zhuǎn)運(yùn)的方向不同大致可分為兩類：一類轉(zhuǎn)運(yùn)體可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度，已知有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）、有機(jī)陰離子多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP）和寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（PEPT）等；另一類是依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，如肺耐藥蛋白（LRP）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）、多藥抗性相關(guān)蛋白（MRP）、多耐藥基因（MDR-1）如P-糖蛋白（P-gp）等。其中P-gp藥物轉(zhuǎn)運(yùn)底物包括抗腫瘤藥物（如阿霉素、長春新堿），心血管藥物（如地高辛、奎尼?。琀IV蛋白酶抑制劑（如印地那韋、那非那韋），免疫抑制劑（如環(huán)孢素A），抗菌藥物（如左氟沙星、紅霉素），鈣拮抗藥物（如地爾硫卓、維拉帕米），降脂藥物（如阿伐他汀、洛伐他汀）和β₂受體拮抗劑（如布尼洛爾、他林洛爾）等。

　　MDR-1基因的多態(tài)性決定了不同個體的P-gp具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，在用藥后，將出現(xiàn)個體用藥差異。如口服單劑量地高辛，MDR-1基因的突變型純合子血藥濃度高出4倍。如合并給予P-gp抑制藥維拉帕米160 mg/d，使地高辛血漿藥物濃度增加40%，給予240 mg/d，地高辛血漿藥物濃度增加60%，導(dǎo)致地高辛吸收增加而腎排泄減少。當(dāng)?shù)馗咝僚c奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、伊曲康唑等P-gp抑制藥合用時，也使地高辛吸收增加及腎、膽汁排泄減少，地高辛的血藥濃度增加50%～300%，出現(xiàn)藥物相互作用的不良反應(yīng)。對基因敲除動物進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，MDR-1a基因敲除小鼠灌胃給予紫杉醇后，血漿藥濃的AUC比野生鼠高近6倍，若聯(lián)用P-gp抑制劑環(huán)孢菌素A，紫杉醇的血漿藥物AUC提高近10倍，極易發(fā)生不良反應(yīng)^{[15，19]}。

　　總之，藥物相關(guān)基因的個體差異可提示個體用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)可能性的大小。監(jiān)測的范圍可以包括藥代動力學(xué)（CYP450酶的基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性）和藥效學(xué)（藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性）等方面的遺傳因素。這些因素往往決定了藥物不良反應(yīng)的實(shí)質(zhì)。對代謝酶及相關(guān)受體個體差異的認(rèn)識，有助于評估個體出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)性。

　　特異質(zhì)反應(yīng)與代謝酶的基因多態(tài)性有很大的關(guān)聯(lián)，用藥前進(jìn)行患者藥物相關(guān)基因的檢測對其有預(yù)測作用。如CYP2C9、CYP2C19酶的基因多態(tài)性對苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉的體內(nèi)代謝有很大的影響。在PMs患者使用上述藥物的常規(guī)劑量時，很可能會因藥物在體內(nèi)的蓄積而出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)。攜帶CYP2C9^*6裸基因的女性服用常用劑量的苯妥英鈉后可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，該等位基因?qū)е翪YP2C9蛋白功能缺失，苯妥英鈉的清除率只有野生型純合子（CYP2C9^*1/^*1）的17%。Yoon等^[20]用群體藥代動力學(xué)的研究方法，根據(jù)CYP2C9/CYP2C19酶的不同基因型對癲癇患者的苯妥英鈉劑量和血藥濃度關(guān)系進(jìn)行分類研究，得出不同基因型相關(guān)的苯妥英鈉用藥劑量范圍，即兩種酶均屬EMs者為5～7 mg·kg^－1·d^－1；CYP2C19 PMs者為5～6 mg·kg^－1·d^－1；CYP2C9 PMs者為3～4 mg·kg^－1·d^－1；兩種酶均屬PMs者為2～3 mg·kg^－1·d^－1。此研究為苯妥英鈉在CYP2C9/CYP2C19基因表型不同的人群中的合理使用、減少不良反應(yīng)的發(fā)生提供了科學(xué)的指導(dǎo)。

　　目前，在我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系中，只依靠藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及個人上報(bào)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，然后再進(jìn)行匯總分析，以藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)的形式向社會發(fā)布不良反應(yīng)的信息，以引起相關(guān)機(jī)構(gòu)及個人的重視，這只是一種被動補(bǔ)救的方式。要真正預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，就必須在患者用藥前，對相關(guān)的藥物基因進(jìn)行檢測，如果患者屬于容易發(fā)生不良反應(yīng)的個體，最好降低藥物劑量或者直接換用其他藥物。

　　筆者所在實(shí)驗(yàn)室近年來相繼引進(jìn)了PyroMark ID系統(tǒng)和Affymetrix應(yīng)用芯片產(chǎn)品，通過Pyrosequencing的系統(tǒng)平臺制備單鏈的DNA模板，然后由系統(tǒng)自動完成對SNP基因型的分析。目前本實(shí)驗(yàn)室可以檢測的P450代謝酶及受體基因包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、ADRB1、AGTR1、ACE和TPMT、DPYD、GSTM1、ABCB1、NAT2等Ⅱ相代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，涉及相關(guān)藥物包括抗高血壓藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、非甾體抗炎藥、抗癌藥等。在對檢測結(jié)果分析時要注意全面系統(tǒng)地考慮藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物受體綜合作用的結(jié)果，這樣才能有效地減少和避免不良反應(yīng)的發(fā)生，為臨床醫(yī)師合理選擇藥物和使用最佳用藥劑量提供依據(jù)。

　　通過藥物相關(guān)基因的檢測能夠從很大程度上促進(jìn)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的完善進(jìn)程，為真正實(shí)現(xiàn)個體化用藥奠定基礎(chǔ)。

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