癌癥這個“大魔頭”似乎知道，James Allison是它的克星。
它先是在Allison十一歲的時候，派淋巴瘤奪走了Allison的母親[1]。隨后，Allison的一位兄弟和兩位叔叔也因癌癥死亡[2]。親人的離去，沒有擊垮Allison，反而促使他開始思考一個困擾了科學(xué)家很久的問題：免疫系統(tǒng)究竟為什么不能像消滅感冒那樣消滅癌癥？
歷經(jīng)30余年的探索，他帶領(lǐng)團隊破解了T細胞識別并殺死癌細胞的秘密，最終促成癌癥免疫治療的誕生。就在此時，癌癥對Allison起了殺心，在短短12年內(nèi)，先后派出前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌暗殺Allison[3]，結(jié)果卻慘遭反殺。
▲ 抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體治療癌癥獲得2018年諾獎（諾貝爾獎官網(wǎng)）
2018年，Allison和Tasuku Honjo因開創(chuàng)癌癥免疫治療獲得諾獎，是免疫學(xué)混沌100年的終結(jié)，也是免疫治療攻克癌癥時代的開始。
在免疫治療誕生之前，手術(shù)的使用已經(jīng)有3000年的歷史，放療有120余年的歷史，化療也有70余年的歷史。
這三種傳統(tǒng)治療方法被譽為癌癥治療的“三駕馬車”。但是這三種方法僅對不到一半的癌癥患者有效，還有另一大半患者不能上車。
逐漸地，科學(xué)家們認識到，散布于人體各處的、數(shù)以億計的免疫細胞，形成了一個高效的防御系統(tǒng)。它們搜尋并消滅侵入人體的病原體，以及人體內(nèi)衰老或其他異常的有害細胞。
直到1973年，也就是Allison博士畢業(yè)的那一年，科學(xué)家才終于認全了巨噬細胞、B細胞、T細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞?，F(xiàn)代免疫學(xué)的新紀元自此拉開帷幕。今年9月10日，美國科學(xué)家Max Cooper和澳大利亞科學(xué)家Jacques Miller，也因為發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞和T淋巴細胞，獲得有諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎。
▲ 拉斯克獎官網(wǎng)
不過，在當(dāng)時科學(xué)家們?nèi)匀徊恢烂庖呒毎侨绾巫R別并殺死癌細胞的，更不知道為什么免疫細胞會對癌細胞視而不見。
后來，科學(xué)家在T細胞表面發(fā)現(xiàn)了T細胞獨有的抗原識別受體（TCR）[4-7]。T細胞識別癌細胞的的方式總算被找到了，但是決定T細胞是否殺死癌細胞的那個關(guān)鍵分子還沒找到。雖然后來發(fā)現(xiàn)了CD28分子[8]，但是Allison等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，CD28分子應(yīng)該也不是起關(guān)鍵作用的那個分子。
Allison的博士后Matthew Krummel很快就找到了頭緒。決定T細胞是否抗癌的關(guān)鍵分子可能是法國科學(xué)家團隊于1987年克隆的CTLA-4[9]。1991年，百時美施貴寶的Peter Linsley證實了這一發(fā)現(xiàn)[10]。而且，一年之后Linsley率先發(fā)表了抗CTLA-4抗體的研究成果，他認為CD28和CTLA-4協(xié)同作用，促進T細胞的增殖[11]。
盡管如此，Allison并不相信Linsley完全解決了T細胞的活化問題。在Allison看來，要想讓車跑起來，有兩種方法，一種是踩油門，一種是松剎車。大家都把CTLA-4當(dāng)油門研究，它有沒有可能是個剎車呢？
還真是。
經(jīng)過兩三年的苦戰(zhàn)，到1995年Krummel終于證實了Allison的猜想：CTLA-4的作用與T細胞受體完全相反，它其實是個T細胞活性的抑制分子，也就是說CTLA-4是個“剎車”分子[12]。芝加哥大學(xué)的Jeffrey Bluestone團隊也發(fā)現(xiàn)了這一點[13，14]。
▲ 抗CTLA-4抗體松手剎（諾貝爾獎官網(wǎng)）
這個發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家感到意外，畢竟之前幾乎沒人想過T細胞上還會有剎車分子。決定命運的關(guān)鍵時刻又到了：這個CTLA-4分子究竟能為人類的健康做點兒什么呢？
Allison把這個新研究課題交給了研究過腫瘤的博士后Dana Leach。
Leach按照Allison的試驗設(shè)計，把一批攜帶腫瘤的小鼠分成兩組，一組注射抗CTLA-4抗體，另一組作為對照。最終的結(jié)果讓Allison有點兒不敢相信：用了抗CTLA-4抗體的小鼠都活著，而且腫瘤都消失；而對照組小鼠，腫瘤一直瘋長，最終所有的小鼠都死亡。
為了保險起見，他們又重新做了一遍實驗。而且，這一次是Allison親自動手。由于知道這個研究的價值和意義，Allison每天都會去看看鼠籠里的小鼠，并認真記錄小鼠腫瘤的大小。
讓Allison感到失望的是，在接連好多天的時間里，所有小鼠的腫瘤都在瘋長，根本沒有被抑制的跡象。幾天之后，就在Allison打算放棄的時候，奇跡出現(xiàn)了：有兩籠小鼠的腫瘤體積在縮小，另外兩籠仍在長大。
原來阻斷CTLA-4可以抗癌。
1996年，Leach和Allison的這項重要研究成果被頂級期刊《科學(xué)》刊登[15]。
▲ 1996年的論文
有了這項研究成果，Allison結(jié)合其他研究團隊的發(fā)現(xiàn)，對CTLA-4的作用機制做了個復(fù)盤。
Allison推測，CTLA-4作為一個免疫抑制因子，它可以阻止免疫系統(tǒng)攻擊正常的組織[16-18]；而癌細胞恰恰利用了內(nèi)置于T細胞之中的這種免疫抑制機制，抑制了T細胞的活性，為自己的生存和發(fā)展壯大提供了機會。
這時Allison有了個大膽的猜想，既然抗CTLA-4抗體可以治愈小鼠的癌癥，或許在人身上也可以。
2000年，抗CTLA-4抗體終于在晚期黑色素瘤患者身上，向世人展示了免疫治療的抗癌實力。2004年，第一個抗CTLA-4抗體的安慰劑控制，隨機III期臨床研究拉開帷幕，證實了抗CTLA-4抗體的強大治療效果[19]。2011年，抗CTLA-4抗體成為全球第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，標(biāo)志著癌癥的治療進入了嶄新的免疫治療時代。
抗CTLA-4抗體的成功，讓科研人員意識到，與CTLA-4類似的靶點肯定也有強大的抗癌潛力。
很快，日本京都大學(xué)Tasuku Honjo團隊在1992年克隆到的PD-1分子吸引無數(shù)科學(xué)家的目光[20]。華人免疫學(xué)家陳列平和Tasuku Honjo的研究都表明，這個PD-1分子一旦與腫瘤細胞上的PD-L1結(jié)合，T細胞的抗腫瘤活性就沒了[21-23]。這就意味著，PD-1和CTLA-4類似，也是T細胞的一種負調(diào)節(jié)因子。
▲ PD-1通路
2014年，兩款抗PD-1抗體先后獲得FDA的批準(zhǔn)上市，癌癥免疫治療的時代全面到來。
在這個嶄新而充滿希望的時代，我們一次次被免疫治療的神奇效果折服。
我們已經(jīng)看到，22%的晚期黑色素瘤患者，在接受抗CTLA-4抗體治療之后，存活時間超過10年[19，24]。靶向PD-1/PD-L1通路的抗體也取得了良好的治療效果[25-27]。尤其是在非小細胞肺癌中，在今年的世界肺癌大會上，CheckMate 017/057的5年隨訪數(shù)據(jù)發(fā)布，接受抗PD-1抗體治療的晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率，是接受化療患者的5倍以上。
▲ CheckMate 017/057的5年隨訪數(shù)據(jù)
在興奮之余，科學(xué)家和醫(yī)生們都注意到，免疫治療的神奇效果，也只能拯救30%左右的晚期癌癥患者，仍有很大一部分患者不能從免疫治療中獲益。
有些科學(xué)家開始思考，如果把抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體聯(lián)合使用，會不會解決一部分問題呢？
要解決這個問題，首先需要弄清楚的是抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體的作用部位和機制。
我們先來看看CTLA-4。通過前面的介紹，我們已經(jīng)知道CTLA-4它是個“剎車”分子。它發(fā)揮“剎車”作用的過程也并不復(fù)雜。
我們身體在遭遇病原物或者異常細胞侵襲時，抗原呈遞細胞會拿著它們的分子特征，進入淋巴結(jié)，激活初始T細胞，讓T細胞開始擴充軍隊，抵抗外敵；在活化到一定程度之后，為了避免活化T細胞過多，而傷及健康的組織和細胞，初始T細胞就開始表達低水平的CTLA-4，剎車機制開始啟動，“擴軍”停止[31]。
此外，除了被激活的T細胞之外，有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)T細胞也一直在大量表達CTLA-4。
▲ 抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體的作用機制并不相同[28]
再來看看PD-1。作為另一個“剎車”，PD-1與CTLA-4非常不同。首先，淋巴結(jié)里面的初始T細胞是不表達PD-1的，但是活化后的、殺傷力比較大的T細胞PD-1表達水平非常高。為了避免被這種T細胞誤傷，人體大多數(shù)健康組織細胞都表達PD-1的配體PD-L1，只要PD-1見到PD-L1就認作朋友。
另外，有很多免疫細胞也表達PD-1，例如有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)T細胞。
總結(jié)一下就是，抗CTLA-4抗體起作用的部位主要是淋巴結(jié)，它能解除CTLA-4對T細胞活化的抑制，增加外周血中活化T細胞的水平[29]；它還能結(jié)合到調(diào)節(jié)T細胞表面。而抗PD-1抗體主要作用于外周血或者腫瘤中的被活化的T細胞，阻斷這些T細胞的PD-1與免疫細胞的PD-L1結(jié)合，解除癌細胞對T細胞抗癌活性的抑制；它也能活化調(diào)節(jié)性T細胞。
那么抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體的不同作用機制，如何相互配合，提高抗癌效果的呢？這個咱們從近兩年的研究成果說起。
▲ 抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體作用機制（wiki）
大約在一年前，來自新加坡SIgN的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個讓人無奈的現(xiàn)實：腫瘤組織里面不僅有殺滅癌細胞殺傷性T細胞；還有大量與癌癥無關(guān)的、原本應(yīng)該是識別病毒的“旁觀者”殺傷性T細胞，而這些T細胞根本就“不認識”癌細胞[30]。荷蘭癌癥研究所的科學(xué)家證實了SIgN的發(fā)現(xiàn)，而且進一步確認，腫瘤中具有識別癌細胞能力的殺傷性T細胞不足10%[31]。
更糟糕的是，即使是這10%的殺傷性T細胞，也不是抗PD-1抗體治療之后的抗癌主力。就在兩個月前，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，那些在抗PD-1抗體治療之前進入腫瘤，而且已經(jīng)處于耗竭狀態(tài)的腫瘤浸潤T細胞，抗PD-1抗體拯救不了；而真正響應(yīng)抗PD-1抗體治療，最終起到抗癌作用的可能是治療后從外周血進入腫瘤的T細胞[32]。
如果事實確實如此的話，那么抗CTLA-4抗體治療提升外周血活化T細胞水平和記憶T細胞的能力，對抗PD-1抗體而言，是個非常大的助力。
二者聯(lián)合使用的優(yōu)勢互補作用遠不止這些。
疾病超進展也是影響抗PD-1抗體治療效果的重要原因之一。前不久，韓國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在接受抗PD-1抗體治療的晚期非小細胞肺癌患者中，出現(xiàn)疾病超進展的患者占到18.9%[33]；早在2017年的一項多癌種研究發(fā)現(xiàn)，甚至有9%的患者在接受抗PD-1抗體治療之后，因疾病超進展死亡[34]。
▲ 圖片來自Pixabay
今年4月份，來自日本國立癌癥中心的科學(xué)家揭示了超進展背后的部分機制。他們發(fā)現(xiàn)，抗PD-1抗體影響的不只是殺敵的細胞毒性T細胞，也有抑制免疫的調(diào)節(jié)T細胞[35]。抗PD-1抗體能提升調(diào)節(jié)T細胞的增殖能力和免疫抑制能力，進而抑制了殺傷性T細胞的抗腫瘤活性，最終導(dǎo)致了腫瘤超進展。
前面我們已經(jīng)介紹過，這個調(diào)節(jié)細胞非常特殊，它不僅能表達PD-1，還能表達CTLA-4。既然抗PD-1抗體激活了它，那抗CTLA-4抗體能不能消滅調(diào)節(jié)T細胞，抵消抗PD-1抗體對調(diào)節(jié)T細胞的激活作用呢？
還真可以，至少抗CTLA-4抗體ipilimumab可以。這主要是因為Ipilimumab的設(shè)計非常特殊，它是IgG1型抗體，具有很強的抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）作用[36]。這就意味著，這個抗CTLA-4抗體是可以殺死與它結(jié)合的調(diào)節(jié)T細胞的；由于初始T細胞的CTLA-4表達水平遠遠低于調(diào)節(jié)T細胞，所以能免遭殺身之禍[37，38]。也就是說，抗CTLA-4抗體有望降低抗PD-1抗體的負面作用。
▲ 免疫細胞（該圖片由David Mark在Pixabay上發(fā)布）
實際上來，從臨床數(shù)據(jù)來看，抗PD-1抗體聯(lián)合有ADCC功能的抗CTLA-4抗體，確實能降低腫瘤超進展患者的比例[39]。
而且，有ADCC功能的抗CTLA-4抗體聯(lián)合抗PD-1抗體，已經(jīng)在黑色素瘤[40]、腎細胞癌[41]和非小細胞肺癌[42]中獲得成功。
總的來說，以上這些出自頂級研究機構(gòu)的研究都表明，抗CTLA-4抗體可以誘導(dǎo)新生抗腫瘤T細胞反應(yīng)，抗PD-1抗體主要是恢復(fù)T細胞的抗腫瘤作用，這是這兩種抗體作用機制之間的不同。
不過，二者的這種不同之中還有協(xié)同。具體來說，抗CTLA-4抗體可以讓外周血中有更多的活化T細胞和記憶T細胞，抗PD-1抗體則可以解除腫瘤對這些T細胞抗癌活性的抑制；抗PD-1抗體有可能會激活調(diào)節(jié)性T細胞，而具有ADCC活性的抗CTLA-4抗體可以清除調(diào)節(jié)性T細胞；抗CTLA-4抗體還能導(dǎo)致腫瘤PD-L1代償性過表達，抗PD-1抗體則能阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合。正是這種協(xié)同作用，增強了免疫系統(tǒng)的抗癌效果。
最后，還有個不得不提的好消息是，就在今天，抗CTLA-4抗體聯(lián)合抗PD-1抗體的CheckMate 227數(shù)據(jù)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上，再次證實兩個單抗一線聯(lián)合治療非小細胞肺癌，可以讓患者獲得更長的總生存時間，而且這種獲益與PD-L1表達水平無關(guān)[43]。
目前還有很多抗CTLA-4抗體聯(lián)合抗PD-1抗體的臨床研究正在進行之中。有了上述基礎(chǔ)研究的支撐，以及已獲成功的臨床研究的證實?？笴TLA-4抗體聯(lián)合抗PD-1抗體有望將免疫治療推上另一個高峰。
* ipilimumab尚未在中國大陸上市
編輯神叨叨
免疫系統(tǒng)真是神設(shè)計~
最后，奇點糕想問問大家，你對抗CTLA-4抗體+抗PD-1抗體這種聯(lián)合治療方式的期待是什么？
參考資料：
[1].https://www.washingtonpost.com/nation/2019/03/25/texas-scientist-was-called-foolish-arguing-immune-system-could-fight-cancer-then-he-won-nobel-prize/?noredirect=on
[2].https://www.washingtonpost.com/national/health-science/cancer-fighting-power-couple-tackles-mysteries-of-the-immune-system/2017/09/29/db52e514-810e-11e7-ab27-1a21a8e006ab_story.html
[3].https://www.tmc.edu/news/2018/11/a-new-texas-icon-james-allison-ph-d-wins-the-nobel/
[4].Allison J P, Mcintyre B W, Bloch D, et al. Tumor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody.[J]. Journal of Immunology, 1982, 174(3): 2293-2300.
[5].Kappler J W, Kubo R T, Haskins K, et al. The mouse T cell receptor: Comparison of MHC-restricted receptors on two T cell hybridomas[J]. Cell, 1983, 34(3): 727-737.
[6].Chien Y, Becker D M, Lindsten T, et al. A third type of murine T-cell receptor gene[J]. Nature, 1984, 312(5989): 31-35.
[7].Yanagi Y, Chan A M, Chin B, et al. Analysis of cDNA clones specific for human T cells and the alpha and beta chains of the T-cell receptor heterodimer from a human T-cell line[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1985, 82(10): 3430-3434.
[8].Martin P J, Ledbetter J A, Morishita Y, et al. A 44 kilodalton cell surface homodimer regulates interleukin 2 production by activated human T lymphocytes.[J]. Journal of Immunology, 1986, 136(9): 3282-3287.
[9].Brunet J, Denizot F, Luciani M, et al. A new member of the immunoglobulin superfamily—CTLA-4[J]. Nature, 1987, 328(6127): 267-270.
[10].Linsley P S, Brady W, Urnes M, et al. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7.[J]. Journal of Experimental Medicine, 1991, 174(3): 561-569.
[11].Linsley P S, Greene J, Tan P, et al. Coexpression and functional cooperation of CTLA-4 and CD28 on activated T lymphocytes.[J]. Journal of Experimental Medicine, 1992, 176(6): 1595-1604.
[12].Krummel M F, Allison J P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation.[J]. Journal of Experimental Medicine, 1995, 182(2): 459-465.
[13].Walunas T L, Lenschow D J, Bakker C Y, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation[J]. Immunity, 1994, 1(5): 405-413.
[14].Lenschow D J, Zeng Y, Thistlethwaite, et al. Long-term survival of xenogeneic pancreatic islet grafts induced by CTLA4lg[J]. Science, 1992, 257(5071): 789-792.
[15].Leach D R, Krummel M F, Allison J P, et al. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade[J]. Science, 1996, 271(5256): 1734-1736.
[16].Waterhouse P, Penninger J M, Timms E, et al. Lymphoproliferative Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-4[J]. Science, 1995, 270(5238): 985-988.
[17].Tivol E A, Borriello F, Schweitzer A N, et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4[J]. Immunity, 1995, 3(5): 541-547.
[18].Chambers C A, Sullivan T J, Allison J P, et al. Lymphoproliferation in CTLA-4–Deficient Mice Is Mediated by Costimulation-Dependent Activation of CD4+ T Cells[J]. Immunity, 1997, 7(6): 885-895.
[19].Hodi F S, Mcdermott D F, Weber R W, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2010, 363(8): 711-723.
[20].Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.[J]. The EMBO Journal, 1992, 11(11): 3887-3895.
[21]. Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor[J]. Immunity, 1999, 11(2): 141-151.
[22]. Dong H, Zhu G, Tamada K, et al. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion.[J]. Nature Medicine, 1999, 5(12): 1365-1369.
[23]. Freeman G J, Long A J, Iwai Y, et al. Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation[J]. Journal of Experimental Medicine, 2000, 192(7): 1027-1034.
[24].Schadendorf D, Hodi F S, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894.
[25].Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q, et al. Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2455-2465.
[26].Topalian S L, Hodi F S, Brahmer J R, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2443-2454.
[27].Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684.
[28].Buchbinder E I, Desai A M. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2016, 39(1): 98-106.
[29].Robert L, Tsoi J, Wang X, et al. CTLA4 Blockade Broadens the Peripheral T-Cell Receptor Repertoire[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(9): 2424-2432.
[30].Simoni Y, Becht E, Fehlings M G, et al. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates.[J]. Nature, 2018, 557(7706): 575-579.
[31].Scheper W, Kelderman S, Fanchi L, et al. Low and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers[J]. Nature Medicine, 2019, 25(1): 89-94.
[32].Li J, Byrne K T, Yan F, et al. Tumor cell-intrinsic factors underlie heterogeneity of immune cell infiltration and response to immunotherapy[J]. Immunity, 2018, 49(1): 178-193. e7.
[33].Kim C G, Kim K H, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(7): 1104-1113.
[34].Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(8): 1920-1928.
[35].Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, 116(20).
[36].Salfeld J G. Isotype selection in antibody engineering[J]. Nature Biotechnology, 2007, 25(12): 1369-1372.
[37].Peggs K S, Quezada S A, Chambers C A, et al. Blockade of CTLA-4 on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti–CTLA-4 antibodies[J]. Journal of Experimental Medicine, 2009, 206(8): 1717-1725.
[38].Bulliard Y, Jolicoeur R, Windman M, et al. Activating Fc γ receptors contribute to the antitumor activities of immunoregulatory receptor-targeting antibodies[J]. Journal of Experimental Medicine, 2013, 210(9): 1685-1693.
[39].Act A, Larkin J, Sileni V C, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated Melanoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 373(1): 23-34.
[40].Wolchok J D, Chiarionsileni V, Gonzalez R, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(14): 1345-1356.
[41].Motzer R J, Tannir N M, Mcdermott D F, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in advanced renal-cell carcinoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(14): 1277-1290.
[42].Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104.
[43].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910231?query=featured_home
