冷凍溶脂早就不是新鮮話題了，通過(guò)在體表對(duì)局部脂肪堆積組織進(jìn)行急速降溫，既可以不損傷表面皮膚，還能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞凋亡從而達(dá)到減脂的效果，目前已經(jīng)有成熟的設(shè)備和儀器開(kāi)展此類美容項(xiàng)目。
圖注：鳳凰的涅槃之火讓脂肪經(jīng)歷熱療后發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變
01
“搖擺不定”的米色脂肪
眾所周知，脂肪組織中脂肪的過(guò)度積累是引起肥胖的主要原因，通常也會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致代謝紊亂，肥胖人群更易患代謝性疾病，包括2型糖尿?。═2DM）、肝脂肪變性和心血管疾病。
在我們體內(nèi)脂肪也分不同類型，并不是所有脂肪都是不健康的。包括人類和小鼠在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，有白、棕、米色三種不同功能的脂肪，白色脂肪負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余的熱能，棕色脂肪是可燃燒脂肪，能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，而米色脂肪是一類最新發(fā)現(xiàn)的脂肪，其靜息時(shí)表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，而在寒冷或β腎上腺素激活等情況下，便具有棕色化潛力，能促進(jìn)產(chǎn)熱和能量消耗。
成年人的頸部?jī)蓚?cè)、背部上側(cè)、鎖骨附近和脊柱周圍分布有米色脂肪，具有感應(yīng)寒冷并增強(qiáng)糖吸收和代謝的作用。之前也有一些研究發(fā)現(xiàn)冷刺激或腎上腺素能信號(hào)激活是激活米色脂肪的有效方法。
02
“冰與火之歌”：熱療或也能減肥
有趣的是，熱療（hyperthermia therapy, HT）作為代謝性疾病的一種治療方法，已經(jīng)引起了越來(lái)越多的關(guān)注。HT類別也很廣泛，比如通過(guò)桑拿或熱水浴等加熱方法達(dá)到短時(shí)間內(nèi)的熱療，例如，對(duì)T2DM患者進(jìn)行為期3周的每日熱水浴治療，可以改善代謝參數(shù)，包括降低HbA1c、輕度體重減輕和改善糖尿病神經(jīng)病變癥狀。在各種動(dòng)物模型中，通過(guò)溫水浸泡的HT也能改善代謝。上述研究結(jié)果均支持將熱療作為肥胖治療的措施之一，盡管機(jī)制上以及證據(jù)上仍存在許多問(wèn)題等待解決。
近期，熱休克蛋白72（HSP72）的誘導(dǎo)表達(dá)被認(rèn)為是HT對(duì)代謝改善作用的潛在機(jī)制，但目前對(duì)此缺乏詳細(xì)的研究，需要尋找局部HT的創(chuàng)新方法，以避免全身HT的副作用，并更好地解釋其機(jī)制。
而另一方面，米色脂肪最近被證明能夠通過(guò)細(xì)胞自主和β-腎上腺素能受體非依賴的方式，感知溫度變化，使其存在作為局部熱療（local hyperthermia therapy，LHT）代謝靶點(diǎn)的可能性。
HSF1是一種轉(zhuǎn)錄因子，這一轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)調(diào)節(jié)HSPs進(jìn)行蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，協(xié)調(diào)細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激（包括熱應(yīng)激）的反應(yīng)，在各種癌癥和長(zhǎng)壽中至關(guān)重要。最近利用測(cè)序分析的研究表明，HSF1可能在癌癥分子伴侶之外調(diào)節(jié)更廣泛的靶基因。
文章研究團(tuán)隊(duì)在多個(gè)組織中發(fā)現(xiàn)了HSF1和PGC1a之間存在分子聯(lián)系，而后者是細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器。這些研究表明，HSF1除了在蛋白質(zhì)復(fù)性中的經(jīng)典作用外，還可在熱能代謝方面發(fā)揮重要作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)把重心放在了全面研究：
1）LHT在產(chǎn)熱和脂肪代謝中的作用；
2）機(jī)制探索，通過(guò)激活HSF1明確其背后機(jī)制，從而為肥胖和代謝性疾病提供治療策略。
03
動(dòng)物研究探明短期熱療效果
研究團(tuán)隊(duì)采用將基于聚多巴胺納米顆粒構(gòu)筑的光熱水凝膠（下簡(jiǎn)稱為PDA凝膠），注射到小鼠雙側(cè)腹股溝白色脂肪組織（iWATs），通過(guò)無(wú)創(chuàng)、無(wú)害的近紅外激光照射iWATs的一側(cè)，加熱10分鐘，實(shí)現(xiàn)白色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療，而另一側(cè)則作為陰性對(duì)照注射凝膠后不進(jìn)行照射操作。
圖注：小鼠與人體試驗(yàn)結(jié)果
研究人員進(jìn)一步通過(guò)溫敏熒光染料、紅外熱成像技術(shù)，明確脂肪局部熱療對(duì)脂肪組織及整體代謝的影響。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠注射凝膠進(jìn)行紅外光照后一側(cè)的iWAT的脂肪熱量產(chǎn)生顯著增強(qiáng)，對(duì)雙側(cè)分子研究進(jìn)一步顯示，LHT組棕色基因程序的mRNA水平增加，UCP1蛋白水平增加，而有趣的是，棕色脂肪組織（BAT）對(duì)LHT不太敏感，同時(shí)在組織中排除巨噬細(xì)胞影響后，研究人員也進(jìn)一步明確了，LHT后，iWAT的上述表現(xiàn)仍然存在，表明LHT誘導(dǎo)的米色脂肪產(chǎn)熱獨(dú)立于巨噬細(xì)胞。
同時(shí)，LHT也沒(méi)有導(dǎo)致白色脂肪組織內(nèi)血管生成或交感神經(jīng)元生長(zhǎng)基因程序的顯著變化，雖然增加了血流量但研究人員也通過(guò)血激素水平、去甲腎上腺素（NE）水平等排除了產(chǎn)熱增加是由于熱應(yīng)激時(shí)交感神經(jīng)激活的可能性。綜上所述，LHT可以通過(guò)細(xì)胞自主的方式促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱和棕色基因程序活化的過(guò)程。
04
人體研究進(jìn)一步確證
有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究人類身體內(nèi)LHT對(duì)米色脂肪產(chǎn)熱影響的相關(guān)性。
設(shè)置成人男性和女性志愿者在溫度和濕度受控的環(huán)境中平衡60分鐘，隨后將41℃±0.5℃的熱源局部應(yīng)用于每個(gè)受試者的鎖骨上脂肪庫(kù)20分鐘。在試驗(yàn)過(guò)程中，所有志愿者的核心溫度保持不變。在LHT之前，使用FLIR系統(tǒng)對(duì)個(gè)體的熱特征進(jìn)行可視化，并在去除熱源、休息一段時(shí)間后再次記錄，以避免熱療本身對(duì)溫度的影響。之后，重復(fù)完全相同的實(shí)驗(yàn)方案，但不在每個(gè)志愿者身上使用熱源作為陰性對(duì)照組。
與未進(jìn)行治療的陰性組相比，LHT顯著影響鎖骨上區(qū)域的血清生成水平，因此，LHT也可能通過(guò)激活米色脂肪細(xì)胞，可以在不升高核心體溫或兒茶酚胺信號(hào)的情況下，在人體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)熱。值得注意的是，經(jīng)過(guò)5周的長(zhǎng)期治療后，LHT的效果仍然存在，這表明LHT對(duì)人類存在長(zhǎng)期有效性。
05
短期有效，長(zhǎng)期用效果更佳
上述研究?jī)H考慮到LHT對(duì)小鼠和人類米色脂肪產(chǎn)熱的短期急性影響，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為有必要研究慢性LHT對(duì)代謝性能的長(zhǎng)期影響。
排除了PDA凝膠對(duì)于小鼠的毒性作用后，他們對(duì)雙側(cè)iWAT皮下注射PDA或PBS并接受高脂飲食（high fat diet，HFD）的小鼠開(kāi)始測(cè)試LHT后的長(zhǎng)期代謝效應(yīng)。上述小鼠每3天接受一次NIR激光（HFD LHT組）治療，或無(wú)NIR照射的假手術(shù)治療（隱性組），持續(xù)10周以上。
結(jié)果值得注意，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HFD LHT組小鼠體重顯著降低，而主要原因是脂肪量減少，同時(shí)小鼠的耐寒能力增強(qiáng)和能量消耗增加。與陰性組相比，HFD LHT組也表現(xiàn)出更好的代謝適應(yīng)性，增強(qiáng)了胰島素敏感性，而兩組之間的血清和iWAT中的NE水平、食物攝入量和運(yùn)動(dòng)能力相似。
詳細(xì)的組織分析顯示，HFD LHT組小鼠的脂肪儲(chǔ)存部位顯著縮小，肝臟脂肪變性顯著改善，在組織學(xué)檢查下，脂肪細(xì)胞尺寸持續(xù)縮小，肝臟中的脂質(zhì)積聚減少。同時(shí)，通過(guò)血清肝和腎功能參數(shù)等指標(biāo)也證明，慢性LHT不會(huì)造成不良影響。
而在治療的第一周，在體重發(fā)生顯著變化之前，團(tuán)隊(duì)觀察到LHT小鼠的iWAT能量消耗增加，棕色基因程序增加，組間食物攝入沒(méi)有差異。
從治療的角度考慮，進(jìn)一步將長(zhǎng)期LHT應(yīng)用于飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠，以研究其治療肥胖的效果。首先給小鼠喂食HFD以誘導(dǎo)體重增加至40 g以上，然后在雙側(cè)iWAT中注射PDA，并每3天用（DIO LHT組）或不使用NIR（DIO陰性組）治療一次。
結(jié)果表明，長(zhǎng)期治療使DIO-LHT小鼠的LHT代謝效益與HFD-LHT小鼠相似，包括體重減輕、脂肪質(zhì)量減輕、脂肪組織重量減輕、胰島素敏感性改善、肝脂肪變性和血清參數(shù)改善，以及mRNA和蛋白質(zhì)水平上Pgc1a和Ucp1表達(dá)增加，與陰性組相比也沒(méi)有明顯的副作用。能量消耗增加，代謝也增加，同時(shí)組間食物攝入沒(méi)有差異，這也與前述HDF LDH實(shí)驗(yàn)組的結(jié)果相一致。
總結(jié)
這些體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，LHT可以通過(guò)基于水凝膠的光熱療法激活脂肪，在沒(méi)有副作用的情況下預(yù)防和治療小鼠肥胖，同時(shí)LHT以細(xì)胞自主的方式促進(jìn)了米色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱和棕色基因程序。
另外通過(guò)分子組化以及基因敲除的研究結(jié)果，進(jìn)一步明確HSF1缺乏可以顯著減弱LHT的代謝益處，HSF1是米色脂肪產(chǎn)熱和代謝變化的必須蛋白，HSF1通過(guò)調(diào)節(jié)Hnrnpa2b1（A2b1）轉(zhuǎn)錄，引起關(guān)鍵代謝基因mRNA穩(wěn)定增加。
重要的是，對(duì)人類相關(guān)研究分析以及隨后的功能分析表明，功能變體p.P365T的HSF1增加與人類代謝性能的改善，以及小鼠和細(xì)胞中A2b1轉(zhuǎn)錄的增加有關(guān)。上述內(nèi)容較為復(fù)雜，歡迎讀者進(jìn)一步去原文結(jié)果進(jìn)行探索，簡(jiǎn)而言之，研究除了之前的關(guān)鍵突破之外還證明了LHT是通過(guò)HSF1-A2B1分子轉(zhuǎn)錄軸誘導(dǎo)米色脂肪激活，這一結(jié)果也提供了一種新的潛在減肥策略。
因此，長(zhǎng)期局部溫和熱療可在不影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，依靠HSF1分子轉(zhuǎn)錄軸來(lái)抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，并且不產(chǎn)生明顯的副作用，說(shuō)明局部熱療是一種安全的減肥方式，但仍然需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)調(diào)查L(zhǎng)HT對(duì)肥胖或糖尿病患者體重控制和代謝參數(shù)的長(zhǎng)期影響。
從此以后，不論是寒，是熱，是冰凍還是升溫，都可能讓我們和不健康的脂肪說(shuō)拜拜。減肥美體同時(shí)，減少肥胖代謝疾病的發(fā)生，真可謂是妙哉！
