我們都知道肥胖的危害性，也知道“管住嘴，邁開(kāi)腿”是減肥的兩大利器，奈何打工人難以逃脫“996”的工作節(jié)奏和高熱量美食的強(qiáng)大誘惑力，最終也只能在肥胖之路上一去不復(fù)返。這時(shí)候，每個(gè)減肥人心中都不禁感嘆，啥時(shí)候才能有新的高效減肥方法呢？
近日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬欣然、徐凌燕研究員及張強(qiáng)研究員，聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授在《細(xì)胞》上發(fā)表重要研究成果，并被選為封面故事（Cover story）。研究發(fā)現(xiàn)，局部溫和熱療可通過(guò)激活熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）-A2b1轉(zhuǎn)錄軸誘導(dǎo)米色脂肪產(chǎn)熱，進(jìn)而安全有效地防治肥胖，并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂問(wèn)題[2]。
圖文摘要：局部熱療通過(guò)激活HSF1-A2b1轉(zhuǎn)錄途徑促進(jìn)白色脂肪棕色化
我們都知道肥胖是指機(jī)體總脂肪量過(guò)多和（或）局部脂肪含量增多及分布異常，但并不是所有的脂肪組織都是壞的。哺乳動(dòng)物的脂肪組織可根據(jù)解剖位置和功能特性分成白色脂肪、棕色脂肪及米色脂肪。其中白色脂肪負(fù)責(zé)存儲(chǔ)多余的熱量，棕色脂肪促進(jìn)脂肪分解產(chǎn)熱，而米色脂肪靜息時(shí)與白色脂肪類(lèi)似，而在寒冷刺激、運(yùn)動(dòng)或激活β腎上腺素受體時(shí)，米色脂肪中解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）蛋白表達(dá)增加，可促進(jìn)產(chǎn)熱和能量消耗。這種現(xiàn)象被稱(chēng)為白色脂肪棕色化，可作為肥胖和代謝疾病防治中的重要靶點(diǎn)[3]。
白色脂肪棕色化
由于米色脂肪可以通過(guò)細(xì)胞自主的方式感應(yīng)溫度變化，而且熱水浴也被證明可在一定程度上改善糖脂代謝[4]，研究人員考慮利用熱療來(lái)促進(jìn)白色脂肪棕色化的可能性?？紤]到全身熱療可能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和心血管疾病，研究人員決定使用局部熱療法（Local hyperthermia treatment ，LHT），即使用聚多巴胺納米顆粒構(gòu)筑的光熱水凝膠（PDA）在小鼠腹股溝白色脂肪部位進(jìn)行注射，同時(shí)用非侵入性、無(wú)創(chuàng)的能透皮的近紅外光（NIR）激活PDA，實(shí)現(xiàn)局部脂肪組織在溫和溫度下（41℃±0.5℃）的熱療。
對(duì)于一種新技術(shù)的使用，安全性和有效性是最受關(guān)注的問(wèn)題。因此，團(tuán)隊(duì)首先在小鼠中驗(yàn)證LHT長(zhǎng)期使用的效果。與對(duì)照組相比，LHT組可在不依賴(lài)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，通過(guò)減少肝臟脂質(zhì)沉積、改善糖脂代謝、提高胰島素敏感性等機(jī)制預(yù)防和治療高脂飲食誘發(fā)的小鼠肥胖，并不產(chǎn)生明顯的毒副作用，證實(shí)了長(zhǎng)期使用LHT的安全性和有效性。
長(zhǎng)期局部熱療法可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖
機(jī)制方面，雖然高溫（＞42℃）可激活TRPV1離子通道進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪的分解和棕色化[5]，但研究者發(fā)現(xiàn)敲除TRPV1并不影響LHT促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱。另一方面，考慮到熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（Heat Shock Factor 1，HSF1）在熱應(yīng)激等環(huán)境壓力下可表達(dá)增高，同時(shí)馬欣然/徐凌燕課題組的前期研究也發(fā)現(xiàn)HSF1激活后可增強(qiáng)代謝組織線(xiàn)粒體功能并改善小鼠肥胖[6]。
研究人員通過(guò)構(gòu)建HSF1脂肪特異性敲除小鼠探索LHT促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱的機(jī)制。結(jié)果顯示局部熱療以HSF1依賴(lài)的方式抵抗和治療肥胖，減輕胰島素抵抗和脂肪肝。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)小鼠米色脂肪過(guò)表達(dá)激活型HSF1同樣能預(yù)防肥胖和改善肥胖。
局部熱療以HSF1依賴(lài)的方式促進(jìn)白色脂肪棕色化
為了進(jìn)一步闡明HSF1調(diào)控米色脂肪激活的機(jī)制，研究人員利用染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序（ChIP-Seq）技術(shù)，在全基因組范圍內(nèi)篩查米色脂肪中HSF1的下游靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)HSF1可能通過(guò)影響下游分子HNRNPA2B1 (A2B1)轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用。
為了進(jìn)行驗(yàn)證，研究人員構(gòu)建了米色脂肪特異性過(guò)表達(dá)/敲減A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A2B1可促進(jìn)白色脂肪棕色化，對(duì)預(yù)防和改善小鼠肥胖和代謝功能障礙具有不可或缺的作用。具體來(lái)說(shuō)，A2B1可維持脂肪組織中Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等關(guān)鍵代謝基因的mRNA穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪棕色化和能量代謝。
HSF1通過(guò)促進(jìn)Hnrnpa2b1的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用
當(dāng)然，LHT能否在人體上發(fā)揮效果也是團(tuán)隊(duì)成員所關(guān)心的。有研究發(fā)現(xiàn)成年人鎖骨附近分布有米色脂肪[7]，而研究團(tuán)隊(duì)的臨床研究顯示LHT可在不增加核心溫度和激活腎上腺素途徑的基礎(chǔ)上，促進(jìn)志愿者們鎖骨上脂肪組織沉積部位持續(xù)增加產(chǎn)熱，提示LHT可能通過(guò)激活米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱。
為了進(jìn)一步評(píng)估HSF1與人類(lèi)代謝性狀的相關(guān)性，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)10082人的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，最終在HSF1基因的9號(hào)外顯子中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)錯(cuò)義變體——p.Pro365Thr（c.1093C>A, rs78202224），其中約7%的受試者攜帶A等位基因突變。
不同基因型受試者的特征有明顯差異，而攜帶A等位基因的受試者與多種代謝性狀的改善相關(guān)，如較低的體重指數(shù)（BMI），低血清甘油三酯水平、更好的糖耐量及更低的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平降低等（讓人流下了羨慕的淚水~）。并且HSF1的這一功能性突變能夠在細(xì)胞和小鼠中促進(jìn)A2B1及棕色脂肪相關(guān)基因（Pgc1α、Ucp1、Cidea、Elovl3、Cytc）的表達(dá)，證實(shí)激活HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄途徑對(duì)于肥胖的防治具有重要臨床意義。
HSF1調(diào)控米色脂肪細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄水平
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)米色脂肪可通過(guò)HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄途徑感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，能安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善糖脂代謝紊亂問(wèn)題，為后續(xù)臨床藥物研發(fā)和精準(zhǔn)治療提供了新靶點(diǎn)。
今年年初新加坡南洋理工大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的新型光熱水凝膠不僅能明顯降低肥胖小鼠皮下和內(nèi)臟脂肪，還可以改善膽固醇等多種代謝指標(biāo)[8]，進(jìn)一步驗(yàn)證了LHT在肥胖和代謝病的防治中大有可為。研究團(tuán)隊(duì)也期待未來(lái)能在此基礎(chǔ)上發(fā)展相關(guān)可穿戴設(shè)備，為肥胖及代謝病治療提供更安全高效的解決措施，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。
最后，想要提醒大家的是，雖然研究結(jié)果喜人，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證，咱們現(xiàn)階段減肥還是得老老實(shí)實(shí)管住嘴，邁開(kāi)腿!
參考文獻(xiàn)
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