引言：
近日，又有多家藥企GMP證書被收回。
7月8日，賽柏藍(lán)曾經(jīng)推送過文章，當(dāng)時(shí)據(jù)醫(yī)藥觀察家網(wǎng)的粗略統(tǒng)計(jì)，已經(jīng)有71張GMP證書被收。但是，截止到現(xiàn)在，據(jù)我們粗略統(tǒng)計(jì)，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)達(dá)到了89張，短短的一個(gè)月多時(shí)間又有18張GMP證書被收，GMP各類檢查之頻繁、嚴(yán)格實(shí)在讓人矚目。
對(duì)于收回GMP證書的原因，有部分被披露的相當(dāng)詳實(shí)，賽柏藍(lán)對(duì)監(jiān)管部門披露出來的收證原因，進(jìn)行了總結(jié)，以提醒企業(yè)規(guī)避相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。
去年曝出的銀杏葉、小牛血嚴(yán)查風(fēng)暴，以及今年即將開始的藥品生產(chǎn)工藝大核查，大大提高了企業(yè)對(duì)于藥品原料和生產(chǎn)工藝的重視程度，據(jù)很多藥材商的反饋，因?yàn)楹瞬閲?yán)格，退貨成了他們面臨的最大的問題。而生產(chǎn)工藝核查風(fēng)暴將來，如何合規(guī)生產(chǎn)、合理調(diào)整也是不少藥企關(guān)注的焦點(diǎn)。
但是，在整理藥企被收GMP證書原因時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，最容易被忽視的一個(gè)重點(diǎn)就是藥用輔料的問題。在藥品質(zhì)量被重點(diǎn)關(guān)注的今天，要保證藥品質(zhì)量，保證藥品生產(chǎn)，或者說最為直接的，保住自己的GMP證書，藥用輔料正規(guī)采購也是必須關(guān)注的方面。
已有企業(yè)因輔料問題被收回GMP證書
今年6月2日，廣西忠寧制藥有限公司被收回了GMP證書，在被披露的收證的原因中，輔料的問題被重點(diǎn)列出：
部分原輔料未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行即用于藥品生產(chǎn)。
生產(chǎn)記錄造假。使用食用白砂糖代替蔗糖投料，但批生產(chǎn)記錄所記錄的輔料為蔗糖。
小兒化痰止咳顆粒、感冒靈顆粒等產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄均未記錄所用原輔料的批號(hào)和編號(hào)，無法對(duì)原輔料進(jìn)行追溯。
一位業(yè)內(nèi)人士對(duì)賽柏藍(lán)表示，以前，為了降低成本，有的藥企采用從正規(guī)廠家那里采購部分產(chǎn)品應(yīng)付檢查，真正生產(chǎn)時(shí)用的輔料是從其他不正規(guī)廠家采購而來，雖然將成本降到最低，但是產(chǎn)品質(zhì)量卻很難保證。
現(xiàn)在，在頻繁的飛檢和監(jiān)管部門嚴(yán)格的檢查規(guī)范下，再像以前那樣莫混過關(guān)是再也不能了。
輔料正越來越受重視
此外，一個(gè)非常明顯的趨勢(shì)是，國家對(duì)藥用輔料的重視程度正越來越高。目前，藥品注冊(cè)審評(píng)改革備受關(guān)注，和以往相比其中一個(gè)重大變化是，將實(shí)行藥包材、藥用輔料和藥品注冊(cè)關(guān)聯(lián)審評(píng)，也就是說，一個(gè)藥品注冊(cè)是否能夠成功，藥用輔料也將起到重要作用，如果輔料不過關(guān)，會(huì)影響到產(chǎn)品注冊(cè)的。
對(duì)此，東興證券在研報(bào)中表示，關(guān)聯(lián)審評(píng)的出臺(tái)拉開了藥輔行業(yè)整合大幕，行業(yè)龍頭，如爾康制藥等輔料企業(yè)將迎來利好。
公開資料顯示，湖南爾康制藥成立于2003年，2011年上市，是國內(nèi)品種最全、規(guī)模最大的藥用輔料龍頭企業(yè)，參與制定、修訂藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)近300個(gè)，成功研制出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的淀粉植物膠囊，是全球首個(gè)淀粉植物膠囊產(chǎn)業(yè)化企業(yè)。
上述醫(yī)藥人士表示，輔料現(xiàn)在已經(jīng)影響是品種的生死的因素：關(guān)聯(lián)審評(píng)影響到品種會(huì)否能夠獲批，輔料是否正規(guī)化采購影響到品種的存活，因?yàn)橐坏┍徊榈剑赡懿粫?huì)僅僅只是整改，如果GMP證書被收回，意味著在證書被發(fā)回期間，企業(yè)必須停產(chǎn)，這對(duì)于企業(yè)來說，也是損失極大。
上述醫(yī)藥人士表示，輔料現(xiàn)在已經(jīng)影響是品種的生死的因素：關(guān)聯(lián)審評(píng)影響到品種會(huì)否能夠獲批，輔料是否正規(guī)化采購影響到品種的存活，因?yàn)橐坏┍徊榈?，可能不?huì)僅僅只是整改，如果GMP證書被收回，意味著在證書被發(fā)回期間，企業(yè)必須停產(chǎn)，這對(duì)于企業(yè)來說，也是損失極大。
下面是近期GMP證書被收的統(tǒng)計(jì)表，以及賽柏藍(lán)整理的藥企GMP證書收回原因。
1，原料未能如實(shí)檢測(cè)，質(zhì)量不過關(guān)，檢驗(yàn)記錄造假。中藥飲片要按照《中國藥典》等法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢，對(duì)產(chǎn)品未做含量測(cè)定、重金屬及有害元素檢驗(yàn)。
例如，江西和瑞藥業(yè)GMP證書被收，其原因之一是該公司對(duì)原藥材丹參（批號(hào)：Z1410079）未做重金屬及有害元素的檢測(cè)、黃芪（批號(hào)：Z1403012）未進(jìn)行黃芪甲苷含量測(cè)定，但企業(yè)檢驗(yàn)報(bào)告書中上述檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)論均為符合規(guī)定。
2，生產(chǎn)記錄造假，多家飲片企業(yè)被查的原因都包括生產(chǎn)記錄作假。 例如，廣西藥研藥業(yè)集團(tuán)中藥飲片有限公司被收證，一個(gè)重要原因就是批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，編造生產(chǎn)記錄檢驗(yàn)報(bào)告。如：白扁豆(批號(hào)160401)、芥子(批號(hào)160402)、路路通(批號(hào)160501)的批生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告。
3，無證生產(chǎn)。廣西容縣億生中藥飲片廠的 涉嫌違法違規(guī)行為就包括無《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》生產(chǎn)銷售藥品。該公司在舊證到期、未換發(fā)新證前存在無證生產(chǎn)銷售藥品的行為，如：鉤藤（批號(hào)160101）、蓮子（批號(hào)160101）等。
4，生產(chǎn)管理混亂。這是在被收證的原因中頻頻出現(xiàn)的關(guān)鍵詞，包括物料領(lǐng)用發(fā)放無記錄、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)無生產(chǎn)指令、生產(chǎn)管理關(guān)鍵崗位人員不在崗、車間清潔不徹底，生產(chǎn)設(shè)備無清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)；飲片無貨位卡標(biāo)示，飲片不集中存放；不設(shè)立原藥材陰涼庫，不按規(guī)定陰涼保存飲片；檢驗(yàn)不合格的藥品未存放到不合格品庫，炮炙品種的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗(yàn)證，不按工藝規(guī)程生產(chǎn)等。等等，都屬于管理混亂范疇。
5，直接購入中藥飲片進(jìn)行分裝銷售，并偽造批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄。
企業(yè)為了便于經(jīng)營(yíng)以滿足供應(yīng)對(duì)象的需要違反規(guī)定、直接由周邊中藥材市場(chǎng)或藥販子手中購入中藥飲片，在企業(yè)進(jìn)行分裝、貼牌、銷售。廣西匯粹藥業(yè)有限公司涉嫌違法違規(guī)的行為之一就是從廣西益生堂藥業(yè)有限公司購進(jìn)甘草切片（批號(hào)：20150501）（圓片或斜片）直接分裝銷售。
企業(yè)由于直接購入中藥飲片進(jìn)行分裝、致使其不能夠提供銷售產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄；或?yàn)榱藨?yīng)對(duì)監(jiān)督檢查大量的編造物料臺(tái)賬和批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄。非法生產(chǎn)中藥飲片行為、為他人造假提供便利。
6，編造批生產(chǎn)記錄和物料出入庫臺(tái)賬、修改電子記錄等。例如，遼寧玉皇藥業(yè)有限公司促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素溶液實(shí)際收率超出批準(zhǔn)的范圍。按照注冊(cè)處方，每公斤乳豬肝能生產(chǎn)約18g多肽，但實(shí)際生產(chǎn)過程中產(chǎn)出約25g多肽，每次多出的產(chǎn)品均混入其他批次中。2014年、2015年該企業(yè)實(shí)際使用乳豬肝3970公斤，比注冊(cè)工藝多生產(chǎn)約27790克多肽。該企業(yè)采用編造肝臟原料采購記錄、進(jìn)廠記錄、批生產(chǎn)記錄，虛開肝臟購入發(fā)票等方式做平物料帳。
7，數(shù)據(jù)管理要規(guī)范，如有一家藥企被查，暴露出的問題包括，在數(shù)據(jù)管理方面存在缺陷。如一種型號(hào)的生化培養(yǎng)箱性能再確認(rèn)中的溫度檢測(cè)電子數(shù)據(jù)未進(jìn)行備份：高效液相色譜儀、原子吸收儀工作站雖設(shè)定密碼，但密碼在儀器操作人員中共同使用，無法防止電子數(shù)據(jù)被修改或刪除；一種型號(hào)的熱風(fēng)循環(huán)干燥機(jī)再驗(yàn)證報(bào)告[PQP-0712(002-003)]所附原始記錄中，懸浮粒子測(cè)定數(shù)據(jù)非原始打印數(shù)據(jù)（為手工抄寫），細(xì)菌內(nèi)毒素原始測(cè)定數(shù)據(jù)未歸入報(bào)告中。
數(shù)據(jù)是需要特別關(guān)注的問題，不少藥企GMP證書被收，其中一個(gè)重要原因就是數(shù)據(jù)存在被篡改、修改可能。要多加強(qiáng)關(guān)注。
8，企業(yè)控制生產(chǎn)過程中污染和交叉污染的措施不足
例如對(duì)上海青平藥業(yè)有限公司飛檢通報(bào)中，提出問題就包括：用于原輔料粉碎的收集布袋無明顯標(biāo)識(shí)，易造成不同品種之間的交叉污染；稱量、粉碎、制粒、干燥、總混、壓片等易產(chǎn)塵的房間未設(shè)置前室，且功能間內(nèi)無有效捕塵措施；V型混合機(jī)的清潔規(guī)程（SC-SOP-0304-007）規(guī)定不具體，缺少可操作性；粉碎機(jī)、V型混合機(jī)、用于轉(zhuǎn)移物料的上下料接口等清潔不徹底，均有白色粉末殘留。
9，輔料問題，如前述，保證采購自正規(guī)企業(yè)，合格生產(chǎn)。
10，產(chǎn)品存儲(chǔ)規(guī)范，例如對(duì)云南龍海天然植物藥業(yè)有限公司的通報(bào)中，稱該企業(yè)生產(chǎn)的礬藤痔注射液(批號(hào):20150501、20150502)寄存于云南綠野藥品經(jīng)營(yíng)公司；因包材變更試生產(chǎn)的鹽酸氨溴索注射液(批號(hào):20140714)樣品存放于廢棄的雜物間，無任何標(biāo)識(shí)。上述情況未見相關(guān)記錄。
企業(yè)名稱
認(rèn)證范圍
收證日期
收證機(jī)關(guān)
江西和瑞藥業(yè)有限公司（原名江西盛康藥業(yè)有限公司）
中藥飲片（凈制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制：含直接服用飲片）
2016年8月9日
江西省食品藥品監(jiān)督管理局
長(zhǎng)春博奧生化藥業(yè)有限公司
小容量注射劑（含生化提取）
2016年8月9日
吉林省食品藥品監(jiān)督管理局
湖北一半天制藥有限公司
原料藥（抗腫瘤藥：鹽酸吉西他濱）。
2016年8月4日
湖北省食品藥品監(jiān)督管理局
通化中辰藥業(yè)有限責(zé)任公司
顆粒劑、片劑、煎膏劑、丸劑（蜜丸）、硬膠囊劑（含中藥前處理及提?。?div style="height:15px;">
