額顳葉變性（FTLD）是一組以額顳葉萎縮為主要病理表現(xiàn)的臨床綜合征，本文綜述了 3 種不同的臨床綜合征的臨床表現(xiàn)、病理、基因?qū)W表現(xiàn)、檢查方法以及治療進展，該文發(fā)表于最新一期的 Semin Neurol 雜志。
額顳葉變性主要包括三種疾病，即行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）以及原發(fā)性進行性失語（PPA）的兩種類型：非流利性 / 語法錯亂性（nfvPPA）和語義性 (svPPA)。
三種類型在微觀病理學方面有相互重合的部分，但在行為、執(zhí)行功能、語言和疾病早期運動功能損害方面表現(xiàn)不盡相同，每一種類型在神經(jīng)影像學上都有獨特的表現(xiàn)?？傮w來說，F(xiàn)TLD 是由于 tau 蛋白、TDP-43 蛋白、肉瘤融合蛋白（FUS）以及 p62 雙肽蛋白聚集所致。
2011 年發(fā)表了對 bvFTD 以及 PPA 的修訂版的共識標準，納入了在影像學、病理學和遺傳學方面的重要進展，旨在改善早期診斷的準確性。然而，F(xiàn)TLD 的早期和準確診斷并不簡單，因為與特定的臨床綜合征相關的病理的異質(zhì)性以及同一病理表現(xiàn)下臨床綜合征也存在異質(zhì)性（圖 1）。即使是由于單基因突變所致的一個家族成員之間也存在表型的異質(zhì)性。
圖 1. 額顳葉變性的表型，內(nèi)表型和治療相關性
歷史回顧和流行病學
1892 年，Arnold Pick 描述了一些具有早老性癡呆、失語以及腦葉萎縮等特征的患者。這種疾病隨后被稱之為 Pick 病，1911 年 Alois Alzheimer 發(fā)現(xiàn)了與該種疾病相關的特征性的包涵體，為紀念 Pick 醫(yī)生特命名為 Pick 小體。
1957 年和 1974 年幾位學者詳細描述了 Pick 病與阿爾茨海默?。ˋD）之間在臨床和解剖學方面的差異，強調(diào)了 Pick 病的萎縮主要位于前部，而 AD 更多的是后部萎縮。他們的分類中注意到 Pick 病伴有明顯的錐體外系癥狀，只有一小部分患者具有典型的 Pick 小體。
1982 年，Marsel Mesulam 在左側(cè)腦萎縮為主的患者中明確了失語綜合征的表現(xiàn)，命名為 PPA（現(xiàn)在包括 nfvPPA，svPPA，以及 logopenic 變異型 PPA[lvPPA]）。而 Pick 醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的第一例患者采用目前的分類方法被歸為左側(cè)半球萎縮為主的 svPPA(l-svPPA)，過去“Pick 癡呆”的診斷等同于目前的 bvFTD。
早期即出現(xiàn)行為癥狀的患者也有可能是右側(cè)半球萎縮為主的 svPPA(r-svPPA)，但其最終的臨床表現(xiàn)和與 l-svPPA 相似的病理特征使其被歸為 svPPA 的類型。近期有關特異性病理蛋白以及基因突變的研究也會治療提供了可能的新靶點。
FTLD 的年發(fā)病率大約為 10 萬人中 3-4 人發(fā)病，美國目前的患者約為 2-3 萬人。它是神經(jīng)退行性癡呆中第三大常見病因，僅次于 AD 和路易體癡呆，在所有經(jīng)病理證實的診斷患者中占 5-10%。此外，它也是年齡 <65 歲早老性癡呆患者的第二大常見病因，僅次于 AD。與 TDP-43 和 FUS 亞型患者相比，Tau 蛋白陽性的亞型患者可能發(fā)病年齡更晚、進展更慢。表 1 總結(jié)了 FTLD 亞型的流行病學特征。
表 1. 額顳葉變性的流行病學特征
臨床綜合征
占FTLD患者的百分比
男性患者百分比
平均發(fā)病年齡（范圍）
發(fā)病后預計生存年（從診斷后）
bvFTD
54-69
53-70
58（47-82）
伴MND 6年（1 年）不伴MND 9年（5年）
nfvPPA
14-35
14-63
63（42-79）
9（4）
r-svPPA
6-10
44-80
62（52-85）
12（5）
l-svPPA
9-12
52-80
59（52-80）
12（5）
臨床診斷
額顳葉變性選擇性地累及特定的神經(jīng)解剖網(wǎng)絡，bvFTD、nfvFTD、svPPA 等神經(jīng)變性均是從一特定的區(qū)域開始，通過一種類似朊蛋白樣的方式累及其他的神經(jīng)網(wǎng)絡，形成每一種疾病特定階段的特異性的臨床特征。臨床診斷的過程旨在明確每一種亞型綜合征，然后再推斷可能的蛋白病理類型以及可能的基因突變。該種方法能夠提供更加準確的預后判斷，更加有針對性的治療。
左側(cè)半球為主型和右側(cè)半球為主型的患者之間有顯著的差異。右側(cè)半球萎縮為主型的患者（bvFTD 以及 r-svPPA）傾向于出現(xiàn)情緒冷淡和疏遠、家庭關系受影響，伴有異常行為（通常被認為是精神癥狀）。左側(cè)半球為主型的患者最主要表現(xiàn)為語言功能障礙（表 2）。
表 2. 臨床表型和內(nèi)表型
臨床綜合征
最早期癥狀
早期患者或家屬關心的癥狀
行為癥狀
認知功能
運動功能
最早萎縮的腦區(qū)
常見的病理表現(xiàn)
bvFTD
淡漠
脫抑制
對自身或他人的關注喪失
中年危機
情緒障礙
精神癥狀
淡漠
脫抑制
失去同情心
強迫行為
口欲增強
焦慮
詞匯生成差
情景記憶差
任務轉(zhuǎn)換差
MND
帕金森綜合癥
前扣帶回
前島葉（R>L）
異質(zhì)性很高
Tau與TDP-43差不多
FUS和UPS很少
nfvPPA
非流利性語言
AOS（言語失用）
找詞困難
語速緩慢或言語不利
晚期：
淡漠和脫抑制
坐立不安
攻擊
語言功能損害
執(zhí)行功能損害
情景記憶差
與PSPS與CBS顯著相關
島蓋部
前運動皮層
補充運動區(qū)
前背側(cè)核
島葉
Tau>TDP-43
30%患者伴有AD病理改變
r-svPPA
情緒冷淡和疏遠
不典型的抑郁
激惹
古怪的穿著
“冷淡和疏遠”
人格改變加重
情緒障礙
脫抑制
飲食習慣改變
睡眠障礙
失去同情心
抑郁
面容失認
情緒差
語詞強迫
語義記憶差
視覺警覺性增加
很少
少部分患者伴有MND
右側(cè)前顳葉
杏仁核
TDP-43
很少為TAU
33%患者伴有AD病理改變
l-svPPA
命名性失語
忘記詞語的意義
找詞困難
飲食習慣改變
睡眠障礙
抑郁
語義性失語
表層失語癥
語言情景記憶缺失
極少
少數(shù)患者伴有MND
左側(cè)顳葉
杏仁核
TDP-43
很少為TAU
33%患者伴有AD病理改變
行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）
bvFTD 主要表現(xiàn)為行為癥狀。由于早期的退行性變發(fā)生在腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（VMPFC）、前扣帶回皮質(zhì)（ACC）以及島葉前部等邊緣葉結(jié)構(gòu)，因此早期的癥狀包括社會脫抑制，缺乏動力（淡漠）以及缺乏同情心等。
患者家屬可能通常認為患者對家庭失去興趣，抑郁或者患了精神病。脫抑制的癥狀可能從輕度的不合適行為（如擁抱街上的行人）至違反社會習俗的行為（如對他們的體重進行評論）。
缺乏同情心是比較突出的癥狀，患者可能會對他們的配偶的急性疾病視而不見。特殊的飲食癖好也開始出現(xiàn)，如僅吃單一顏色的食物；有些患者可能會傾向選擇高碳水化合物的食物，如糖類和薯條等。
強迫行為可以從輕度的簡單重復性動作至更為復雜的強迫癥。隨著背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）發(fā)生神經(jīng)退行性變，開始出現(xiàn)執(zhí)行功能的改變、工作記憶受損、注意力轉(zhuǎn)換障礙等。
此外，還存在一種緩慢進展型 bvFTD，Chris Kipps 以及 John Hodges 等人稱之為“擬表型”，這不同于基于簡單診斷標準基礎上的經(jīng)典型 bvFTD。這種亞型的 bvFTD 患者在執(zhí)行以及其他功能方面的損害可能略輕，萎縮的程度也較輕或者幾乎沒有萎縮。有一些這樣的患者主要表現(xiàn)為精神癥狀，盡管其也有可能由 C9Orf72 突變所致。
1/7 的 bvFTD 患者會出現(xiàn) MND，其表型與散發(fā)性 MND 相似，但通常早期不會出現(xiàn)下肢無力。由于在病理學方面，F(xiàn)TD-MND 與 TDP-43B 型以及 C9Orf72 突變有很強的相關性（表 3），籍此可與不伴 MND 的患者相區(qū)分。C9Orf72 是 bvFTD-MND 一種最常見的致病基因，大約占家族性患者的 1/3，但其在歐洲更常見，在亞洲相對少見。
表 3. 臨床病理相關性
臨床綜合征
特征性的臨床病理相關性
bvFTD
Tau:
帕金森綜合征常見（包括CBS）；
對稱性額顳葉萎縮；與泛素蛋白病理型相比出現(xiàn)更多的紋狀體萎縮和白質(zhì)異常
MAPT突變
TDP-43 B 型:
與bvFTD-MND相關；帕金森綜合征
輕度不對稱性額顳葉，枕葉和小腦萎縮
C9Orf72突變
更少見的基因：TARDBP，DCTN1
TDP-43 D型
BvFTD(伴或不伴MND)，Paget 骨病；
VCP基因
FUS：
年輕起病，與bvFTD-MND相關，精神癥狀
FUS突變
UPS：
CHMP2B突變
其他與TDP-43蛋白病理相關的基因：
UBQLN2,OPTN,hnRNPA1以及A2B1
nfvPPA
TDP-43 A型：
帕金森綜合征常見
不對稱額頂葉和基底節(jié)萎縮
GRN突變
Tau：
與言語失用明顯相關
通常伴CBS或PSP
l-svPPA
TDP-43 C型：
運動障礙少見，合并自身免疫性疾病和左利手
左側(cè)前顳葉萎縮為主
大部分為單一病理改變，很少有突變基因
r-svPPA
TDP-43 C型：
運動障礙少見，合并自身免疫性疾病和左利手
右側(cè)前顳葉萎縮為主
大部分為單一病理改變，很少有突變基因
C9Orf72 突變是第 9 號染色體內(nèi)含子區(qū)域較大的六核苷酸重復擴增序列，導致 RNA 核內(nèi)聚集，抑制基因表達。疾病的亞型并不依賴于重復的長度，只是初步證據(jù)顯示重復的序列大小對患者的生存有不良的影響。
非流利性 / 語法錯亂性原發(fā)性進行性失語（nfvPPA）
nfvPPA 是一種在語言結(jié)構(gòu)和運用方面出現(xiàn)障礙的典型綜合征。特征性的表現(xiàn)包括非流利性語言表達，語法錯亂以及言語失用?；颊吣軌蚶斫庠~語或者物體的意思，但是對更加復雜的句子理解存在障礙。受累的神經(jīng)解剖網(wǎng)絡包括優(yōu)勢半球的額葉島蓋部，以及其與補充運動區(qū)之間的連接、前運動皮層和島葉等。
因此，早期出現(xiàn)的癥狀包括語速減慢、找詞困難、言語表達和句子的長度減少。當額葉島蓋部與補充運動區(qū)之間聯(lián)系被破壞時，會出現(xiàn)言語失用（即組織語言功能障礙）。此外，當出現(xiàn)左側(cè)額葉島蓋部以及 DLPFC、島葉、前上顳葉、優(yōu)勢半球扣帶回以及胼胝體受累時，會出現(xiàn)包括簡單詞語在內(nèi)的語法錯亂的癥狀，即語詞功能和詞形的疏漏和錯誤。
與 bvFTD 患者相比，nfvPPA 患者會先于他們認識到自己癥狀的存在，并且能夠保持正常的社會禮儀規(guī)范。但當疾病進展至對側(cè)的額葉區(qū)域時，患者最終也會出現(xiàn)行為的紊亂。此外，nfvPPA 患者還會同時合并皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS）或者進行性核上性麻痹綜合征（PSPS），可能是由于 4- 重復 tau 蛋白病變所致，盡管 CBS 也可能由于 TDP-43A 型病理所致，伴或不伴有 GRN 突變。
語義性原發(fā)性進行性失語（svPPA）
兩種 svPPA 綜合征的亞型均存在語義的缺陷，但語言流利性完整。但 l-svPPA 患者早期出現(xiàn)的癥狀為詞匯意義理解障礙，而 r-svPPA 患者出現(xiàn)的為有關人臉的識別和情緒表達理解缺陷。癥狀出現(xiàn)與最早期的顳極前側(cè)萎縮相關，隨后才會出現(xiàn)額葉，島葉以及海馬前部損害。
l-sv PPA 的早期特征包括找詞困難尤其是名詞而不是動詞。患者會使用總稱代替特定的事物（如用動物代替貓），最終出現(xiàn)對大多數(shù)名詞都只能稱呼為東西。在晚期，詞語意義的缺失開始變得很明顯，患者對于常用物體的識別很困難。而與此相比，r-svPPA 患者最主要表現(xiàn)為行為方面，主要是因為其右半球為主的萎縮，而后期會出現(xiàn)語言的障礙。
r-sv PPA 患者早期會出現(xiàn)同情心缺失、情緒超然等表現(xiàn)，但通常診斷會被延誤，因其會被誤診為精神疾病。有些患者的手法癥狀會是熟悉人物面孔識別障礙，是由于面部感知覺嚴重缺陷所致。在 svPPA 的中期階段，神經(jīng)退行性變開始累及對側(cè)半球，兩種 svPPA 類型的患者在癥狀和萎縮方面均趨于一致（圖 2）。
圖 2. 額顳葉變性綜合征自然病史.
帕金森綜合征的癥狀
大約 1/5 的 bvFTD 患者在首次就診時會伴隨有帕金森綜合征的表現(xiàn)。bvFTD 和 nfvPPA 患者中帕金森綜合征的表現(xiàn)更明顯，通常有 tau 蛋白病理改變，MAPT 以及 GRN 基因突變，但這些不會影響患者的生存率。大部分患者表現(xiàn)為強直型（60%），其余的患者表現(xiàn)為震顫。SvPPA 患者很少會出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)。
如果 FTLD 患者早期出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)，考慮診斷為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征以及 PSPS。不同于典型的帕金森病患者，PSPS 患者通常表現(xiàn)為軸性肌強直，而四肢較少受累，沒有震顫。典型的 PSPS 患者早期會出現(xiàn)跌倒和上視困難。
皮質(zhì)基底節(jié)綜合征的典型表現(xiàn)為失用（尤其是足部），肢體鏡像現(xiàn)象，注意力缺失，肌張力障礙以及肌陣攣等。皮質(zhì)受累的癥狀可能與 bvFTD 和 nfvPPA 患者表現(xiàn)有重疊。
伴有帕金森綜合征的 FTLD 可由于特定的基因突變所致，包括 MAPT 以及 GRN。GRN 基因突變?nèi)毕菔怯捎陬w粒前體蛋白單倍體缺失所致，平均發(fā)病年齡為 59 歲，MAPT 突變發(fā)病更早，為 49 歲。兩種突變類型的患者診斷后的平均生存期為 7 年。此外，GRN 突變的患者在疾病早期可能表現(xiàn)為不對稱的癥狀，表現(xiàn)類似與 CBS；而 MAPT 患者起病為對稱性肌強直，很少為典型的 CBS 表現(xiàn)。
MRI 成像方面，GRN 突變的患者通常表現(xiàn)為不對稱萎縮，并且累及頂葉皮層，白質(zhì)異常高信號較為常見。MAPT 突變的患者中，通常為對稱性萎縮，且頂葉常不受累。
另一個與帕金森綜合征癥狀和 MND 出現(xiàn)相關的基因突變?yōu)?TARDBP，這是一種少見的基因突變，僅在意大利 - 法國后裔中有報道，此種類型中靜止性震顫的表現(xiàn)可能更常見。C9Orf72 和 FUS 突變也與帕金森綜合征表現(xiàn)相關，但其更主要表現(xiàn)為 MND 的運動癥狀。
一種更為有意思且獨特的帕金森綜合征成為關島肌萎縮側(cè)索硬化帕金森綜合征復合疾病（ALS-PDC），其是家族性的，但迄今沒有明確遺傳性或環(huán)境相關的病因，其發(fā)病率也在逐漸下降。臨床上表現(xiàn)為肌強直，運動遲緩，以及非致殘性的動作性震顫。56% 的患者會出現(xiàn)腎臟上皮細胞線性沉著癥。
其他檢查方法
除了詳細的病史和體格檢查可提供最有用的診斷信息外，對疑似 FTLD 的患者還需進行的檢查包括神經(jīng)心理學檢查以及頭顱結(jié)構(gòu)性 MRI 檢查。神經(jīng)心理學檢查可用于驗證認知功能缺陷的病史。其在 bvFTD 或 r-svPPA 疾病早期可能不會有顯著的異常，因為這兩種疾病大部分表現(xiàn)為行為癥狀。對于 nfvPPA 和 l-svPPA 患者需要進行特殊的語言功能檢查。
一般來說，bvFTD 患者會存在執(zhí)行功能障礙，svPPA 患者會有語言功能障礙，可通過面對面命名測試證實。nfvPPA 患者語言輸出流利性，詞語生成，以及理解復雜句法功能障礙。
FTLD 重要的檢查方法之一是腦結(jié)構(gòu)性 MRI 檢查。不同臨床綜合征，同一臨床綜合征不同基因突變的患者其萎縮的類型不同。臨床醫(yī)生應該仔細觀察這些 MRI 檢查的結(jié)果，而不應該僅僅只是依靠放射科醫(yī)生的印象。此外，MRI 可有助于排除其他認知和行為異常的原因，如腫瘤，血管病，朊蛋白病以及副腫瘤綜合征。
此外，也需要 MRI 的其他類型序列的檢查，如 DWI,Flair, 以及 GRE 等。與 MRI 表現(xiàn)相比，F(xiàn)TLD 患者的腦電圖基本沒有特征性的改變，除了輕度的額葉慢波。FTLD 患者的功能靜息態(tài)成像，如代謝相關的 PET 成像，SPECT 以及功能 MRI 檢查可以突出受損的腦網(wǎng)絡的變化。
另一種成像方法 DTI 可以反映白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的完整性。FTLD 患者早期即可出現(xiàn)白質(zhì)纖維束受累，即使是在無癥狀的突變基因攜帶者中也會存在，相比于容積 MRI 能夠提供更加準確的信息。
也有有關 FTLD 患者液體生物標志物，如血和腦脊液標志物的研究。對于疑似常染色體顯性基因突變需要檢測基因突變，如對于 FTLD-tau 蛋白病理型，尤其是 CBD 和 PSP 患者，重要的危險因素之一是組蛋白 1 單體型。最佳的研究用腦脊液生物標志物是 tau:Aβ1-42 比率，F(xiàn)TLD 患者該指標遠遠低于 AD 患者。
分子 PET 對于檢測淀粉樣蛋白病理十分重要。目前臨床指南推薦下列三類患者可接受分子 PET 檢查：（1）年齡 <65 歲的年輕患者；（2）持續(xù)性且進展性無法解釋的輕度認知功能障礙患者；（3）非典型或混合型癡呆患者。
因此，該檢查可有助于鑒別 AD 和 bvFTD，或鑒別 lvPPA 和 nfvPPA，或用于明確雙重病理改變。不久的未來將會有針對 tao 蛋白的 PET 成像，目前尚沒有針對 TDP-43 或者 FUS 的 PET。
診斷標準
2011 年對 FTLD 的 bvFTD 和 PPA 的診斷標準進行了修訂，旨在提高診斷的準確性（表 4）。然而，還存在改善標準的空間，隨著時間推移，可能需要將分子 PET 成像結(jié)果也納入其中。
表 4. bvFTD,nfvPPA 和 svPPA 的診斷標準
綜合征
可能的/臨床診斷
很可能的/影像學支持診斷
明確的/病理或基因證實的診斷
排除性標準
BvFTD
下述幾點至少滿足三點：
早期行為脫抑制
早期淡漠
早期缺乏同情心
早期執(zhí)拗，重復行為，沖動
飲食行為改變或口欲增強
執(zhí)行為主的認知功能障礙
滿足下列所有：
符合可能的診斷標準
知情者提供的認知功能下降或者CDR,FAQ證實的下降
影響符合bvFTD表現(xiàn)（額葉或前顳葉萎縮）
滿足下列所有：
符合可能的/很可能的診斷標準
病理證實，或出現(xiàn)已知的突變基因
不能由其他診斷很好解釋的功能缺損（如退行性，非退行性，或精神疾病）
NfvPPA
至少滿足下列之一：
語法錯亂
言語費力
言語失用
下述幾點至少滿足兩點：
復雜句子理解障礙
單個單詞理解良好
物體認知良好
滿足下列所有：符合可能的診斷標準
影像學符合nfvPPA(左側(cè)額葉島葉前部萎縮)
滿足下列所有：
符合可能的/很可能的診斷標準
病理證實，或出現(xiàn)已知的突變基因
不能由其他診斷很好解釋的功能缺損（如退行性，非退行性，或精神疾?。?div style="height:15px;">
