5、FTLD的遺傳學(xué)特征
大約40％的FTD患者有家族史。家族性FTLD在bvFTLD和FTLD合并肌萎縮側(cè)索硬化（FTLD-ALS）中最常見。家族性FTLD患者中已發(fā)現(xiàn)5個(gè)致病基因： 1998年第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致病基因是微管相關(guān)蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT），位于第17號(hào)染色體q 21，占FTDP-17病例的13％，很多此類患者都有帕金森樣癥狀。2004年發(fā)現(xiàn)了位于第9號(hào)染色體p13的纈酪肽包含蛋白（valosin-containing protein，VCP）基因，為伴包涵體肌炎和Paget骨病的遺傳性FTLD的致病基因。2005年發(fā)現(xiàn)了位于第3號(hào)染色體（3p11）的抗染色質(zhì)修飾蛋白2B（anti-chromatin modifying protein 2B，CHMP2B）基因突變發(fā)生于家族性FTLD中。2006年發(fā)現(xiàn)第2個(gè)位于第17號(hào)染色體（17q21.31）的基因是顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN），離MAPT只有1.7M堿基，大約10％的FTLD患者有此基因突變。2011年新確定了9號(hào)染色體開放讀碼框72（C9ORF72）基因在FTLD發(fā)病中的地位和作用。
臨床病理與分子遺傳學(xué)的聯(lián)系：
MAPT基因突變常導(dǎo)致FTLD-Tau病理改變；PGRN或C9ORF72突變主要引起FTLD-TDP-43。bvFTD患者中對(duì)稱性額葉萎縮與C9ORF72與Tau蛋白基因突變有關(guān)；非對(duì)稱性額葉萎縮與PGRN基因突變相關(guān)，提示額葉皮層萎縮的神經(jīng)解剖損傷模式受特異性基因突變的影響。額顳葉癡呆伴發(fā)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的患者與 9號(hào)染色體突變有關(guān)，相關(guān)基因?yàn)閂CP或C9ORF72基因。
近期在《Lancet Neurology》以及《Neuron》上報(bào)道新發(fā)現(xiàn)的9號(hào)染色體開放讀碼框72基因（C9ORF72）的六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增與大部分的FTD和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的發(fā)病密切相關(guān)。存在重復(fù)擴(kuò)增C9ORF72的FTD患者多為65歲以前發(fā)病、常有陽性家族史、臨床表型多為bvFTD或ALS或FTD并發(fā)ALS。bvFTD中C9ORF72突變比MAPT 或PGRN突變更常見。焦慮或激越和記憶功能障礙（常見情景記憶損害）是其常見的臨床特征；過表達(dá)小腦p-62包涵體病變是其病理特征。影像學(xué)上呈現(xiàn)對(duì)稱性的額葉和/或顳葉萎縮，頂葉、枕葉和小腦萎縮也可以出現(xiàn)，因此，C9ORF72突變并無明顯的皮層解剖部位的特異性，同時(shí)其也累及皮層下結(jié)構(gòu)。此外，C9ORF72這種致病性的擴(kuò)增在小于35歲人群無外顯，58歲前50%外顯，80歲時(shí)幾乎100%外顯?；颊叩腃9ORF72基因中的DNA重復(fù)序列多達(dá)數(shù)百個(gè)，而正常人只有20多個(gè)。然而，C9ORF72基因中這種“重復(fù)擴(kuò)增”的確切作用機(jī)制還不清楚。
FTLD臨床和病理的異質(zhì)性對(duì)診斷學(xué)形成了明顯的挑戰(zhàn)，而通過遺傳學(xué)檢驗(yàn)以及出現(xiàn)的生物標(biāo)記物對(duì)臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行的有益補(bǔ)充，能夠顯著提升對(duì)體內(nèi)潛在組織病理學(xué)的預(yù)測(cè)。FTLD臨床表型、病理與分子遺傳學(xué)的聯(lián)系見下表。
6、展望
目前，F(xiàn)TLD的治療主要是對(duì)癥治療。然而，針對(duì)FTLD病理生理過程的藥物修飾治療前景廣闊，深入認(rèn)識(shí)疾病臨床亞型與特異性神經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)學(xué)以及遺傳之間的相關(guān)性顯得至關(guān)重要。當(dāng)前，在FTLD遺傳學(xué)和分子病理學(xué)方面的進(jìn)展，使生物學(xué)驅(qū)動(dòng)的、針對(duì)FTLD疾病特異性的治療前景似乎比以往更進(jìn)一步地貼近了。新的共識(shí)或分類也是沿該方向邁出的重要一步，同時(shí)符合臨床實(shí)踐的需要。研究人員應(yīng)嘗試應(yīng)用這些共識(shí)，以促進(jìn)臨床診斷和多中心研究的統(tǒng)一，并通過合作性的前瞻性研究來確定FTLD中每種亞型與特異生物標(biāo)志物之間的關(guān)系，從而更好地理解臨床、病理和遺傳學(xué)方面的異質(zhì)性及其相關(guān)性，最終發(fā)掘針對(duì)FTLD生物靶點(diǎn)為目標(biāo)的臨床防治手段。
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