卒中是全世界范圍內(nèi)最常見的人口死亡原因之一，也是成年人殘疾的首位原因。其中，缺血性卒中占全部卒中的 60%-80%，其防治研究已成為全球熱點。缺血性卒中患者的臨床表現(xiàn)和治療效果存在很大差異，其關(guān)鍵因素之一就是側(cè)支循環(huán)的存在。目前，缺血性卒中的主要治療措施是使血管再通。腦缺血后，側(cè)支循環(huán)能否迅速建立對于缺血組織的保護和神經(jīng)功能的恢復(fù)至關(guān)重要。
1 側(cè)支循環(huán)的概念及腦的側(cè)支循環(huán)
腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)供血動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時，血流可通過其他血管（側(cè)支或新形成的血管吻合）到達缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。根據(jù)開放層次，腦側(cè)支循環(huán)可分為 3 級：一級側(cè)支循環(huán)代償即 Willis 環(huán)，是顱內(nèi)最重要的側(cè)支循環(huán)途徑，是顱內(nèi)各主要動脈之間互相溝通的橋梁，使左、右側(cè)大腦半球以及前、后循環(huán)的血流相互溝通。在正常情況下，前交通動脈（anteriorcommunicating artery，ACoA）和后交通動脈（posterior commurucating artery，PCoA）不開放，一旦某側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄（＞ 70%）或閉塞，血流量明顯減少導(dǎo)致灌注壓下降時，ACoA 和（或）PCoA 開放，向病變側(cè)提供代償血流，從而減輕或避免狹窄血管供血區(qū)缺血或發(fā)生梗死。該代償途徑在缺血早期發(fā)揮作用并作為主要的代償途徑，成為初級側(cè)支代償。二級側(cè)支循環(huán)代償主要包括眼動脈和一級軟腦膜側(cè)支。當(dāng) Willis 環(huán)的代償不能滿足供血需求時，次級代償通路開始發(fā)揮作用。眼動脈是重要的次級側(cè)支代償通路，負責(zé)溝通頸內(nèi)動脈與頸外動脈。如果頸內(nèi)動脈在眼動脈發(fā)出之前出現(xiàn)慢性嚴(yán)重狹窄或閉塞，頸外動脈血流就會經(jīng)眼動脈逆流以供應(yīng)頸內(nèi)動脈。此外，大腦血管皮質(zhì)支的末梢會在軟腦膜內(nèi)形成廣泛的血管網(wǎng)，構(gòu)成二級側(cè)支代償?shù)牧硪煌贰浤X膜吻合支。三級側(cè)支循環(huán)代償即新生血管，是指通過血管發(fā)生和動脈生成產(chǎn)生的新生血管供血。當(dāng)次級代償仍不能滿足供血需求時，新生血管就成為最終的側(cè)支代償途徑，也是目前研究側(cè)支代償指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵和熱點。Wei 等的研究顯示，大鼠大腦中動脈閉塞急性期，側(cè)支動脈急性擴張 30 d 后，血管內(nèi)徑可增至原來的 2 倍，長度也增加，而且可觀察到大量新生血管。新生血管有助于血流恢復(fù)和預(yù)后改善。
2 腦側(cè)支循環(huán)與缺血性卒中的關(guān)系
側(cè)支循環(huán)是腦循環(huán)代償機制之一，可增加卒中后缺血半暗帶血供，在急性缺血性卒中的預(yù)后評估中扮演著重要角色。研究表明，在可能發(fā)生缺血的部位，腦側(cè)支循環(huán)對于維持病理狀態(tài)下的腦組織生理功能和組織灌注起著重要的作用。
對于頸內(nèi)動脈重度狹窄患者，若 Willis 環(huán)較為完整，良好的側(cè)支循環(huán)可有效降低該類患者發(fā)生半球卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險。在一級側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良或仍無法維持正常灌注時，由次級側(cè)支循環(huán)提供額外的血供，此時腦血管自動調(diào)節(jié)能力已受損，腦灌注也顯著降低。如果遠端供血仍不能得到滿足，機體才會動用三級側(cè)支，即新生血管。
在缺血性卒中的發(fā)展過程中，血管閉塞的速度和腦動脈發(fā)育的狀況決定了側(cè)支循環(huán)建立的速度和程度。若缺血性卒中發(fā)病急驟且不能及時有效建立側(cè)支循環(huán)，則腦功能損傷嚴(yán)重；反之，動脈閉塞發(fā)生越慢，則可逐步建立有效的側(cè)支循環(huán)，腦組織損害越輕，預(yù)后也越好。側(cè)支循環(huán)的建立及其代償能力受多種因素的影響。Orosz 等的研究表明. 側(cè)支循環(huán)代償能力不僅取決于側(cè)支循環(huán)的管腔內(nèi)徑，而且受 ACoA/PCoA 血管末端壓力梯度的影響。此外，側(cè)支循環(huán)的建立與血管狹窄程度成正相關(guān)。腦動脈閉塞后，側(cè)支循環(huán)建立的程度與 Willis 環(huán)的完整性和有效側(cè)支循環(huán)的數(shù)量有關(guān)，多條側(cè)支循環(huán)建立可顯著縮小梗死體積。
3 腦側(cè)支循環(huán)形成過程及調(diào)節(jié)因子的作用
動物實驗表明，動脈狹窄或閉塞會導(dǎo)致血流動力學(xué)變化，血管剪切力改變和缺氧是血管再生的主要觸發(fā)因素。在病理狀態(tài)下，形成側(cè)支循環(huán)的過程主要有 2 種——血管發(fā)生和動脈生成。前者是指缺血、缺氧引起已經(jīng)存在的血管內(nèi)皮細胞基膜瓦解，內(nèi)皮細胞活化、遷移、增殖、黏附和再連接，形成管腔樣結(jié)構(gòu)，最終形成新生血管；后者是指由于動脈阻塞，血流再分配使側(cè)支微動脈血流量和血管內(nèi)剪切力增加，引起細胞增殖和血管重塑，從而形成較粗的功能性側(cè)支動脈。腦側(cè)支循環(huán)的形成與內(nèi)源性促血管因子、血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、血小板源性生長因子家族和血管生成素等共同作用有關(guān)。此外，轉(zhuǎn)化生長因子、粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子、缺氧誘導(dǎo)因子 -1α以及循環(huán)內(nèi)皮祖細胞在血管再生過程中也發(fā)揮著重要作用。上述因子可能作用于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，既參與顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞的發(fā)生，同時又刺激血管新生，參與顱底和皮質(zhì)表面異常血管的形成。
4 腦側(cè)支循環(huán)的評估方法
腦側(cè)支循環(huán)在缺血性腦血管病中對維持腦灌注起著重要作用。系統(tǒng)評估腦側(cè)支循環(huán)有助于腦血管病個體化治療方案的選擇、臨床預(yù)后的評估以及卒中風(fēng)險的分層。
4.1 數(shù)字減影血管造影（digtal subtraction angiogaphy，DSA）
DSA 被認為是評估側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，可清晰顯示各種側(cè)支循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)和代償供血的范圍，準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)腦動脈狹窄或閉塞部位，在判斷軟腦膜側(cè)支的開放程度方面也有著明顯優(yōu)勢。不過，DSA 也有其局限性。首先，它無法定量評估不同類型代償模式的血流動力學(xué)狀態(tài)；其次，在檢查時需要采用高壓注射器和一定劑量的對比劑，可能因壓力作用而出現(xiàn)血流逆向充盈，導(dǎo)致產(chǎn)生假陽性造影結(jié)果；最后，DSA 為有創(chuàng)性檢查，其侵襲性及多種并發(fā)癥是目前無法克服的難題，甚至可造成 0.2%～1% 的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥乃至死亡。
4.2 CT 血管造影（CT angiography，CTA）
CTA 是一種無創(chuàng)性檢查手段，可從不同角度顯示兩側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈和椎基底動脈的全程，而且能顯示血管與骨性結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。此外，CTA 也可提供側(cè)支循環(huán)的相關(guān)信息。在小樣本研究中，將 DSA 側(cè)支循環(huán)分級標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于 CTA 的一致性很高。最近的研究表明，增強 CT 掃描是評估軟腦膜側(cè)支吻合和缺血性卒中梗死體積的可行檢查方法。此外，CT 灌注成像也可早期顯示缺血性卒中患者的腦血流動力學(xué)改變，有助于預(yù)測急性缺血性卒中患者動脈內(nèi)溶栓的療效。CTA 的局限性包括：（1）分辨率有限，無法識別穿支動脈病變；（2）需要注射對比劑；（3）不能動態(tài)顯示血流速度和血流量，對腦膜動脈等小血管的顯示也不夠理想。
4.3 磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）
最近 20 年內(nèi)，MRA 作為一種無創(chuàng)性檢查手段取得了快速發(fā)展。MRA 對于側(cè)支循環(huán)的評估僅限于 Willis 環(huán)周圍的主干血管，可提供側(cè)支循環(huán)血管形態(tài)學(xué)和血流方向在內(nèi)的相關(guān)信息，但其假陽性率較高，分辨率有限，不能顯示血管充盈的動態(tài)過程。基于 MRA 的成像原理，MRA 不能真實地反映側(cè)支循環(huán)的情況，但對比增強 MRA 可彌補這一不足。
無論是 CTA 還是 MRA，均不能反映血管閉塞后的腦灌注情況。而且，由于 DSA、MRA 和 CTA 檢查費用昂貴，不能作為評價大腦中動脈（middlecerebral artery，MCA）閉塞患者側(cè)支循環(huán)狀態(tài)和隨訪的常規(guī)篩查手段。
4.4 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）
TCD 是一種無創(chuàng)、經(jīng)濟、簡便、重復(fù)性好而且易被患者接受的腦血流監(jiān)測手段，其最基本和最重要的價值是對顱內(nèi)外動脈狹窄的診斷以及閉塞后側(cè)支循環(huán)開放情況的評估。通過對血流速度、血流方向和頻譜改變的檢測以及配合壓頸試驗，TCD 對側(cè)支循環(huán)的評估的敏感性和特異性均較高，尤其對于眼動脈側(cè)支循環(huán)的評估具有獨特的價值。通過對同側(cè)大腦前動脈和大腦后動脈血流動力學(xué)參數(shù)進行檢測，TCD 可間接反映 MCA 閉塞患者軟腦膜支的代償情況。Li 等在 TCD 檢測下建立大鼠大腦中動脈閉塞再灌注模型證實了超聲成像檢測腦缺血大鼠腦血流速度的可靠性。詳細記錄血流量變化的信息，有助于描述發(fā)生缺血再灌注損傷時急劇變化的腦血流動力學(xué)。因此，TCD 已成為目前評價 MCA 閉塞患者側(cè)支循環(huán)狀態(tài)和隨訪的首選方法。然而，TCD 在應(yīng)用中受到骨窗穿透不良的限制，操作人員的技術(shù)水平也會對監(jiān)測結(jié)果有較大的影響。而且，壓頸試驗有可能導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊脫落，導(dǎo)致栓塞等產(chǎn)重并發(fā)癥。
4.5 動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling）ASL）磁共振灌注成像
雖然目前可通過很多方法獲得側(cè)支循環(huán)的相關(guān)信息，但 ASL 能選擇性地顯示主要血管供血區(qū)的灌注情況，包括側(cè)支循環(huán)血管供血區(qū)，在時間和空間分辨率方面均優(yōu)于現(xiàn)有的其他無創(chuàng)性檢查技術(shù)。研究表明，ASL 與 MRA 聯(lián)合應(yīng)用判斷側(cè)支循環(huán)與 DSA 的符合率較高，可作為替代 DSA 的無創(chuàng)性手段。Wang 等對急性缺血性卒中患者分別使用 ASL 和 MRI 進行動態(tài)血流檢查發(fā)現(xiàn)，ASL 與灌注加權(quán)成像之間的影像重疊性良好，且能提供腦實質(zhì)微血管的對比圖像，可直觀描述充血與再灌注損傷有關(guān)。ASL 與 PWI 聯(lián)合應(yīng)用，可獲得急性缺血性卒中患者的血流動力學(xué)信息。
盡管 ASL 是一種非對比劑灌注技術(shù)，但目前仍未能在臨床廣泛使用，其原因包括：（1）圖像的噪聲信號比普遍較低；（2）延遲動脈傳送時間的 ASL 信號和標(biāo)記與圖像對應(yīng)的基點之間具有很強的依賴關(guān)系。ASL 發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)是如何使用自動化方法評估病灶大小，因為灰質(zhì)與白質(zhì)之間的腦血流量本身就存在差異。
5 腦側(cè)支循環(huán)建立的臨床意義
近年來，有關(guān)腦動脈狹窄或閉塞后側(cè)支循環(huán)代償作用的研究越來越多，而研究的最終目的是用于臨床治療。目前，在臨床上可供選擇的用于促進側(cè)支循環(huán)建立的藥物并不多。Liao 等的研究證實，丁苯酞可顯著提高腦缺血動物 VEGF 含量，促進小血管再生能力，提高局部 CBF，縮小梗死體積并改善神經(jīng)功能。Yang 等對新生大鼠進行的研究顯示，丁苯酞對腦微血管內(nèi)皮細胞具有保護作用。Zhang 等的研究也表明，丁苯酞可通過上調(diào) VEGF 表達，促進梗死灶及其周圍組織微血管新生，從而提高組織供氧量，在穩(wěn)定神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上減少對血管擴張的需求。Lu 等的研究顯示，丁苯酞可通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路促進血管新生。此外，丁苯酞還能顯著改善頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段重度狹窄患者的血管反應(yīng)性，提示其具有促進側(cè)支循環(huán)建立的作用。Lu 等的研究顯示，轉(zhuǎn)染人組織激肽釋放酶基因可顯著上調(diào)腦缺血再灌注大鼠 VEGF 表達，促進血管發(fā)生，改善缺血周圍局部腦血流，縮小梗死體積，并改善模型大鼠神經(jīng)功能。Ling 等的研究顯示，內(nèi)源性激肽釋放酶可顯著促進局灶性腦缺血大鼠梗死周圍血管發(fā)生并改善神經(jīng)功能。
在溶栓治療前對側(cè)支循環(huán)進行系統(tǒng)評估能預(yù)測缺血性卒中患者的最終梗死體積和臨床轉(zhuǎn)歸。研究表明，血管造影顯示的側(cè)支循環(huán)程度決定著血運重建治療后的血管再通率。因此，通過血管造影確定側(cè)支循環(huán)程度有助于指導(dǎo)急性腦缺血患者的治療決策。然而，缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的過度灌注有可能增高腦出血風(fēng)險，尤其在高血壓患者中；同時，血管閉塞后的血流動力學(xué)紊亂可導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)動脈瘤的形成。
6 結(jié)語
側(cè)支循環(huán)是缺血性卒中發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的重要因素。初級側(cè)支代償為先天生成，目前臨床無法干預(yù)。如何有效開放次級側(cè)支循環(huán)和促進三級側(cè)支代償應(yīng)成為臨床治療的重要研究方向。腦側(cè)支循環(huán)代償評價有助于個體化治療方案的制定。促進血管再生和側(cè)支建立的治療手段已成為缺血性卒中治療的新靶點。
