嘉興市第一醫(yī)院 ICU 童武華
定義
急性有機磷農(nóng)藥中毒 (AOPP) 引起的以肌無力為突出表現(xiàn)的綜合征，因其發(fā)病時間居于急性膽堿能危象和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病之間，Senanayake 和 Karalliedde 將其命名為中間綜合征(IMS)。IMS 臨床上并不少見，且為 AOPP 的主要病死原因。由于對 IMS 認(rèn)識不足，誤診率高，因此深入研究 IMS 的發(fā)病機制及早期診斷對于降低 AOPP 的病死率和提高防治水平具有重要意義。
1 農(nóng)藥品種
目前尚不知引起 IMS 的農(nóng)藥品種是否具有選擇性，根據(jù)近年的臨床資料，引起 IMS 的有機磷農(nóng)藥多是二甲氧基類化合物。國外多見于地亞農(nóng)或倍硫磷中毒，國內(nèi)多見于樂果、氧化樂果、敵敵畏、對硫磷及甲胺磷中毒，IMS 的發(fā)生似乎與某些有機磷化合物的結(jié)構(gòu)特點、理化特性和生物活性有關(guān)。近年混配農(nóng)藥中毒者的報道越來越多，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，對農(nóng)藥中毒高發(fā)的山東嘉祥縣及江蘇如東縣共 2179 名混配農(nóng)藥 (有機磷 + 擬除蟲菊醋) 施藥員及 2615 名有機磷單劑施藥員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，混配農(nóng)藥的中毒率為 10.10%。，顯著高于單一農(nóng)藥組的中毒率(2.29%。)，前者是后者的 3.5 倍，混配農(nóng)藥的主要成分是有機磷，絕大多數(shù)混劑呈增毒效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)，因此含有機磷的混劑農(nóng)藥中毒更應(yīng)警惕 IMS 的出現(xiàn)。
2 IMS 的發(fā)生率
文獻(xiàn)報道 IMS 發(fā)生率為 5.4%-13.8%。Bleecker 等在 19 例 AOPP 中發(fā)現(xiàn)有 8 例 (42%) 發(fā)生 IMS，可見并不少見。近年 IMS 的發(fā)生率有增高趨勢，原因尚不清楚，可能與對 IMS 的認(rèn)識的提高有關(guān)。該病發(fā)生率高，誤診率也高，有報道誤診率達(dá) 75%。
3 IMS 的臨床表現(xiàn)
臨床癥狀與體征 IMS 多發(fā)生于中毒后 1-4 天，個別發(fā)生在第 9 天，但王立軍所見大多發(fā)生于中毒后 24 小時內(nèi)，最短為 7 小時?；颊呒毙阅憠A能危象己消失，或曾一度出現(xiàn)“反跳”，經(jīng)加強阿托品治療或用膽堿酯酶 (ChE) 復(fù)能劑使膽堿能癥狀得到控制，且意識己經(jīng)清醒，但卻出現(xiàn)部分或全部以下 3 組肌肉的無力或麻痹：
(1)屈頸肌及四肢近端肌肉對稱性肌力減弱，肌力常為 2-3 級，平臥時不能抬頭，上肢及下肢抬舉困難，四肢肌張力偏低，鍵反射消失或減低，不伴感覺障礙; 肌電圖給予高頻 (20Hz-30Hz) 重復(fù)刺激，可引出類似重癥肌無力的波幅進(jìn)行性遞減的現(xiàn)象。
(2) 腦神經(jīng)支配的肌力弱，可累及第 3-7 及 9-12 對腦神經(jīng)支配的部分肌肉，出現(xiàn)不能睜眼、復(fù)視、張口困難、吞咽困難、聲音嘶啞、轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱或伸舌困難等運動障礙。
(3)呼吸肌麻痹，出現(xiàn)胸悶、氣憋、紫紺、呼吸肌動度減弱，肺部呼吸音低，不伴干濕羅音，常迅速發(fā)展為呼吸衰竭。幾乎全部患者均有第 (1)(2) 組的癥狀，而且多以屈頸肌無力或飲水反嗆聲音嘶啞為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)呼吸肌麻痹的機率也很高，楊爾隆等發(fā)現(xiàn)的 36 例 IMS 患者有 34 例出現(xiàn)呼吸肌麻痹，發(fā)生率 94.4%。
3.2 實驗室檢查
AOPP 發(fā)生 IMS 時患者的全血或紅細(xì)胞 ChE 活性明顯低于正常，而且全血紅細(xì)胞 ChE 活性的變化可提示預(yù)后及指導(dǎo)停藥時間。血清肌酸激酶 (CK) 和乳酸脫氫酶 (LDH) 活性增高，但臨床意義還有待觀察。淋巴細(xì)胞膜乙酰膽堿的煙鹼能受體 (nAChR) 特異結(jié)合活力較無 IMS 的患者明顯增高，乙酰膽堿的毒鹼受體 (mAChR) 活力無明顯差別。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清淀粉酶增高似與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，動態(tài)觀察紅細(xì)胞參數(shù)的變化有助于對病情的深入了解。
3.3 肌電圖檢查
IMS 的患者接受重復(fù)刺激神經(jīng) (RNS) 檢查出現(xiàn)誘發(fā)復(fù)合電位波幅進(jìn)行性遞減，類似重癥肌無力的肌電改變，隨著肌力的恢復(fù)肌電也恢復(fù)正常，未見到神經(jīng)源性損害。楊東仁等在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)電刺激單纖維肌電圖 (SSFEMG) 與 RNS 一樣可記錄到神經(jīng) - 肌肉接頭突觸后傳導(dǎo)阻滯的現(xiàn)象，而且，SSFEMG 比 RNS 更敏感。
3.4 恢復(fù)時間與死亡率
輕型患者，常可于 2-4 天后自行緩解并完全恢復(fù)。重型患者，只要保證人工氣道的及時建立和持續(xù)通暢，正確應(yīng)用機械通氣 (簡易呼吸器或呼吸機)，多可于 10-23 天后恢復(fù)正常自主呼吸，個別可長達(dá)幾個月。IMS 的恢復(fù)與癥狀出現(xiàn)的早晚并不平行，國內(nèi)報道的多為顱神經(jīng)障礙最早恢復(fù)，其次是屈頸肌，呼吸肌與肢體肌力恢復(fù)最晚，與國外報道的屈頸肌恢復(fù)最晚不同。膽堿酯酶活力恢復(fù)正常(30 單位以上) 時間 3-30 天。IMS 有很高的自限性，完全是可以救治成功的，死亡者多因呼吸肌麻痹而未得到有效救治所致·文獻(xiàn)報告的死亡率為 23·52%-42.00%，近年報告的死亡率有所下降，秦復(fù)康等報道的 30 例 IMS 的搶救均獲成功，說明早期診斷及時治療可明顯降低 IMS 的病死率。
4 ISM 的發(fā)病機制
從 1987 年 Senanayake 等首次報道 IMS 以來，國內(nèi)外對 IMS 的研究多屬對病人的臨床觀察，對 IMS 的病理生理基礎(chǔ)及其發(fā)病機制的研究尚處于探索階段。有機磷農(nóng)藥 (OP) 所致肌無力機制較為復(fù)雜。
橫紋肌溶解癥 (RM)
有作者提出 IMS 引起的肌無力可能與 OP 引起的肌肉壞死有關(guān)，但受到 Bleecker 等的反對，臨床研究也未發(fā)現(xiàn) IMS 患者出現(xiàn)肌肉壓痛的體征與肌病的生化改變，因此 IMS 的發(fā)生似乎難以用橫紋肌壞死來解釋。有學(xué)者認(rèn)為嚴(yán)重的 AOPP 是發(fā)生 RM 的直接原因，而 RM 的存在是病情危重的征象。
乙酰膽堿酯酶 (ChE) 持續(xù)抑制
近年的研究認(rèn)為，IMS 的發(fā)生可能是 ChE 活性被抑制后，蓄積在突觸間隙內(nèi)的大量的乙酰膽堿持續(xù)作用于突觸后膜煙堿 (nicotine，N) 受體并使之失敏，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭 (NMJ) 處傳遞障礙而出現(xiàn)骨骼肌麻痹。突觸后膜的主要電生理變化為持續(xù)性去極化和串終板電位的消失。但秦復(fù)康等研究發(fā)現(xiàn)雖然文獻(xiàn)報道的 IMS 患者確實多為重度有機磷中毒患者，且全血 ChE 活性持續(xù)低下，但同品種農(nóng)藥引起同等程度中毒而未發(fā)生 IMS 的患者全血 ChE 活性也持續(xù)低下，因此，活力持續(xù)低下可能是 IMS 發(fā)生的啟動因素，而不是 IMS 發(fā)生的直接原因。楊東仁等在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)與血液 ChE 活力變化不平行，二者相關(guān)程度較低，因此，ChE 持續(xù)抑制和 IMs 發(fā)生之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。
其它可能機制
李士玉等發(fā)現(xiàn) IMS 患者的過氧化脂質(zhì)、LDH 及 CK 與對照組比較明顯升高，認(rèn)為 IMS 可能與大量氧自由基損傷腦、肺、心肌等引起的呼吸功能障礙有關(guān); 還提出由于阿托品抑制乙酰膽堿，使肌肉反應(yīng)性降低，可造成呼吸肌無力，故可能與阿托品用量過大有關(guān)。
5 IMS 的診斷
I MS 的發(fā)生率及病死率高，應(yīng)強調(diào)在 AOPP 急性癥狀緩解后，做仔細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并熟悉 IMS 發(fā)病初期的臨床表現(xiàn)，有條件的應(yīng)常規(guī)做肌電圖檢查，以便早期診斷及時處理。秦復(fù)康等基于己有的研究結(jié)果對 AOPP 的 IMS 患者診斷與分級診斷標(biāo)準(zhǔn)建議如下
①確切的 OP 接觸史;
②參照《職業(yè)性急性有機磷農(nóng)藥中毒的診斷與處理原則》(GB7794-87) 確診為重度或中度急性 OP 中毒者，全血 AChE 活力持續(xù)降低;
③經(jīng)過救治后膽堿能危象基本控制，神志清楚，于 AODD 中毒后 1-4 天左右出現(xiàn)以肌無力為特征的臨床表現(xiàn);
④肌無力可累及部分顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌及四肢近端肌肉、呼吸肌這 3 組肌肉或其中 2 組肌肉，或肢體肌力降至或低于 3 級者;
⑤腱反射可普遍低下，無感覺障礙，一般無上運動神經(jīng)元損害 (不包括繼發(fā)于缺氧后出現(xiàn)病理反射者);
⑥臨床出現(xiàn)肌無力時，高頻重復(fù)刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查可見誘發(fā)復(fù)合電位的波幅遞減，呈現(xiàn)類似重癥肌無力的臨床表現(xiàn);
⑦排除 AOPP 反跳所致的中樞性或周圍性呼吸衰竭、OP 中毒引起的遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病、Gillaim-Barre 綜合征、重癥肌無力、膽堿能危象、低血鉀癥等。
分級診斷標(biāo)準(zhǔn)
輕型 IMS: 出現(xiàn)屈頸肌、四肢近端肌肉無力和 (或) 部分顱神經(jīng)支配的肌肉無力;
重型 IMS: 出現(xiàn)呼吸肌麻痹和 (或) 因第 9 及第 10 對腦神經(jīng)支配肌肉的無力引起上氣道通氣障礙者，可伴有或不伴有輕度 IMS 的有關(guān)表現(xiàn)。
6 鑒別診斷
反跳
1 發(fā)病時間多發(fā)生在中毒后的 2d-8d。
2 臨床特征 在農(nóng)藥中毒經(jīng)過搶救癥狀明顯好轉(zhuǎn)后，重新出現(xiàn)農(nóng)藥中毒癥狀，如瞳孔縮小，流涎，多汗，肌肉震顫和意識障礙等，病情突然急劇惡化，但無顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象，神經(jīng)肌電圖檢查一般無異常。
3 阿托品治療效果 能排除阿托品中毒，或其他并發(fā)癥，確診為 "反跳" 者，首次劑量應(yīng)加倍，逐步遞加阿托品用量，直至毒蕈堿樣癥狀消失或減輕，以后逐步減量，阿托品治療效果一般滿意。
4 恢復(fù)期 ld-6d
5 農(nóng)藥種類 毒性大，對膽堿酯酶復(fù)能劑療效差的有機磷農(nóng)藥，如樂果、甲胺磷、敵敵畏居多。
6 病因 據(jù)葉傳勇報道，并綜合各家意見，"反跳" 發(fā)生的原因主要有毒物繼續(xù)吸收、農(nóng)藥種類、阿托品及膽堿酯酶復(fù)能劑停用過早或減量過快，輸液不當(dāng)和體內(nèi)產(chǎn)重?fù)p害等。
遲發(fā)性神經(jīng)病 (OPIDP)
1 發(fā)病時間 在 AOPP 膽堿危象消失后 2w-3w 出現(xiàn) OPIDP。
2 臨床特征 (l)首發(fā)癥狀的為肢端感覺異常 (麻木、疼痛) 和無力，個別為肢痛或呈鴨步狀態(tài)。
(2) 突出表現(xiàn)為運動障礙，常壓感覺障礙發(fā)生不久，首先下肢出現(xiàn)異常，表現(xiàn)無力，抬腿困難，走路不穩(wěn)，最后站立困難，上肢發(fā)生較下肢晚，表現(xiàn)抬臂困難，抓物無力等。
(3) 腱反射隨病情加重而減弱或消失，尤以下肢腿腱反射減弱或消失的見，上肢大的正常。
(4) 肌萎縮發(fā)生較晚，1 個 -2 個月后才察覺，程度嚴(yán)重，呈進(jìn)行性加重。
(5) 神經(jīng)肌電圖檢查顯示神經(jīng)原性損害。
3 阿托品治療無效 主要針對周圍神經(jīng)病治療。
4 恢復(fù)期 0.5y-2y，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。
5 農(nóng)藥種類 已知三甲苯磷、丙氟磷、丙胺氟磷、甲胺磷、對溴磷、敵百蟲、敵敵畏、稻瘟凈、樂果和馬拉硫磷等均引起遲發(fā)性神經(jīng)病病。
6 機理 目前的認(rèn)為有機磷抑制了神經(jīng)病靶酯酶 (NTE)，解磷定不能預(yù)防 OPIDP 的發(fā)生。
7 IMS 的治療
對二甲氧基類 OP 重度中毒患者，在急性膽堿能危象消失后仍需住院觀察 1 周，對己發(fā)現(xiàn)屈頸肌和肢體近端肌力弱或顱神經(jīng)支配的肌力弱者，應(yīng)高度警惕呼吸肌麻痹的發(fā)生。當(dāng)病人出現(xiàn)明顯的呼吸困難或呼吸減慢至 10 次 / 分以下時，及時建立人工氣道，進(jìn)行機械通氣，正確應(yīng)用機械通氣是搶救的關(guān)鍵。呼吸機使用時為避免肺泡過度擴(kuò)張實施小潮氣量 (5-6ml/kg) 允許 PaCO2 逐漸增高的策略，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 時加用正壓通氣法，實施使萎陷肺泡盡量復(fù)張的 "肺開放策略"?；颊叱霈F(xiàn)呼吸肌對抗或自主呼吸出現(xiàn)時要及時調(diào)整為間歇或主動呼吸，生命體征穩(wěn)定后停機觀察 1-2 天，若呼吸平穩(wěn)，血氣分析正常，即可撥管。
其他治療: 復(fù)能劑 (氯磷定、雙復(fù)磷) 具有很好的重活化作用，能直接對抗呼吸肌麻痹，可用突擊量氯磷定治療。王漢斌動物實驗證明肪類重活化劑 (HI-6) 由于其直接生理對抗作用可作為一種較好的抗敵敵畏所致外周呼吸麻痹的藥物，有人將其用于 AOPP 的治療取得良好療效。肝太樂可以對 OP 中所含的有機溶劑苯、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒，從而逆轉(zhuǎn)其對組織細(xì)胞的毒性損害，減輕或消除與 OP 的交互性毒性增強作用，可以 0.5/d，靜滴 5-7 天。還可用多種瀉劑、清潔灌腸及血漿置換治療等。同時要防治 ARDS、呼吸道感染、中毒性心肌炎、心跳驟停等并發(fā)癥。
其他如使用鈣劑、地塞米松可能減少呼吸機使用時間，縮短病程。
8 展望
1 n- 膽堿能受體 (nChER) 變化的探索
動物實驗及臨床研究均發(fā)現(xiàn) AOPP 后出現(xiàn)肌無力的大鼠或 IMS 患者外周血淋巴細(xì)胞膜上 nChER 特異結(jié)合活力較對照組顯著升高，提示這可能是 IMS 發(fā)生的一個危險因素，其作為 IMS 效應(yīng)生物標(biāo)記物的可能性、nChER 受體結(jié)構(gòu)與功能改變的分子機制及 IMS 患者 nChER 的改變是否與基因多態(tài)性有關(guān)都值得進(jìn)一步研究。
2 阻斷 N2 受體的藥物的探索
當(dāng)前 AOPP 治療存在的嚴(yán)重缺陷是只顧及了毒蕈鹼 (M) 樣癥狀，而忽視了對煙鹼 (N) 樣癥狀的考慮，即 N2 受體未得到有效的保護(hù)，使其失敏，導(dǎo)致 IMS。如果能發(fā)現(xiàn)一種不同于一般骨胳肌松弛劑的藥物，能有效地阻斷 N2 受體，在急性期就能與阿托品同時使用，相信可能起到預(yù)防 IMS 的作用。
3 對氧磷酶 (PON) 多態(tài)性對有機磷酸醋的中毒保護(hù)
PON 是一類能催化水解磷酸酯鍵的芳香酯酶，它可降解有機磷酸酯、芳香羧酸酯及氨基甲酸酯等，這是 PON 對有機磷酸酯等化合物中毒保護(hù)作用的理論依據(jù)。PON 對有機磷水解作用強弱是決定有機磷對脊椎動物包括人毒性作用大小的重要因素，而 PON 的此種保護(hù)作用又與 PON 的水平 (含量) 及多態(tài)性 (活性) 有關(guān)。隨著對 PON 基因多態(tài)性更探入的研究，進(jìn)一步明確不同有機磷化合物的易感性標(biāo)志物，用于篩選職業(yè)接觸易感人群，是防止 OP 中毒、降低 IMS 發(fā)病率的有效措施；如能利用基因工程技術(shù)，生產(chǎn)特定的基因型 PON，用于 OP 等中毒的治療，預(yù)計將具有廣泛的應(yīng)用價值。
編輯：杉杉
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