作者：肥牛
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不久前，《Nature》上刊登的這篇學術(shù)論文將一款戒酒老藥——雙硫侖（DSF）推上腫瘤界的頭條寶座【1】。提到DSF，想必戒酒人士對它是又愛又恨，即使在服用該藥后飲用少量的酒，也會看到人生的走馬燈。
不過，話說DSF在戒酒一行混得風生水起，怎么跟腫瘤產(chǎn)生了孽緣？
DSF的抗癌作用
發(fā)表該論文的研究團隊就丹麥2000年至2013年間的24萬例癌癥患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)長期持續(xù)服用雙硫侖的癌癥患者，相比于沒有服用雙硫侖的患者，死亡率降低了34%。
另外，在動物實驗中，研究人員將小鼠用人MDA-MB-231癌細胞進行處理并分成四組分別喂食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第32天，DSF組和DSF+CuGlu組的小鼠，腫瘤體積分別被抑制了57%和77%。
無論是對數(shù)據(jù)庫的分析還是小鼠實驗，都表明了：DSF是有效的抗癌劑且Cu能增強其抗癌活性。
當然，這一結(jié)論并非這篇論文的價值所在，畢竟這幾十年來，以“DSF具有抗癌作用”為結(jié)論發(fā)表的論文也不在少數(shù)。
1993年，一項對64名非轉(zhuǎn)移性高危乳腺癌患者進行的隨機雙盲試驗表明：相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合療法能使死亡率降低約30%【2】。
2014年，Cheriyan V T等人研究報道雙硫侖能誘導(dǎo)惡性胸膜間皮瘤細胞凋亡【3】。
2014年，Zha J等人研究報道雙硫侖能抑制淋巴惡性腫瘤細胞【4】。
2015年，Nechushtan H等人研究報道：相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使非小細胞肺癌患者的生存期延長41%【5】。
既然如此，為何這篇論文能引來如此多的關(guān)注？因為研究人員首次確定了DSF抗癌的具體機制，并在多種模型中證明了其抗癌活性。這多年的未解之謎終于被解開，
DSF的抗癌機制
事實上，DSF的主要活性代謝產(chǎn)物二硫卡鈉（DTC）與Cu可形成絡(luò)合物，研究人員認為DTC-Cu絡(luò)合物（CuET）才是更為有效的抗癌物質(zhì)。
為了驗證猜想，他們基于高效液相色譜-質(zhì)譜法聯(lián)用，開發(fā)了能夠測量組織中CuET的高分辨率方法。隨后，通過細胞培養(yǎng)和動物實驗，發(fā)現(xiàn)在各種癌癥細胞系中，CuET對癌細胞的毒性高于DTC。
那CuET又是怎樣殘虐癌細胞的呢？
研究人員建立了一模型，該模型特征在于可將DSF快速轉(zhuǎn)化為在腫瘤中累積的CuET。進入細胞后，CuET能靶向定位核蛋白4（NPL4），與之結(jié)合并誘導(dǎo)其聚集，從而阻斷p97-NPL4復(fù)合物形成通路。而p97-NPL4-UFD1途徑肩負著支持腫瘤生長的使命，所以當p97-NPL4-UFD1通路失活，就會誘導(dǎo)癌細胞死亡。
二月初驚見草芽，DSF抗癌機制的確定，對于醫(yī)學界而言，可謂是一大福音。
另外，值得一提的是，研究團隊還發(fā)現(xiàn)了腫瘤標本中的CuET水平幾乎比肝臟和腦組織中的相應(yīng)水平高一個數(shù)量級，這也就意味著CuET在腫瘤中優(yōu)先積累。
但是，神藥風波的“后遺效應(yīng)”以及頻頻發(fā)生的撤稿事件，難免會有人對此將信將疑。
DSF抗癌被質(zhì)疑
諸多實驗證明了DSF/CuET具有抗癌性，且抗癌機制也不再撲朔迷離，外加DSF作為戒酒老藥用于臨床很久，所以DSF真能成為抗癌藥新星？
對于論文中提到的“DSF能將死亡率降低34%”這一說法，有學者認為，這并非嚴格的流行病調(diào)查研究，而只是一個對數(shù)據(jù)庫的分析，所以可能存在很多問題。另外，關(guān)于“DSF抗癌作用”的一些研究結(jié)果都更傾向于：DSF需要與化療藥聯(lián)用，而單獨使用DSF治療，抗癌效果可能并沒有想象中那么出色。還有，雖說DSF被投放到市場已久，但作為處方藥，治療疾病時所產(chǎn)生的副作用不容忽視。
目前，該團隊的研究人員正在籌劃進行三個臨床試驗，包括使用DSF聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)腸癌以及膠質(zhì)母細胞瘤。不知DSF這支抗癌潛力股能否成功上市，我們拭目以待。
參考文獻
[1]Skrott Z, Mistrik M, Andersen KK, Friis S, Majera D, Gursky J, Ozdian T,Bartkova J, Turi Z, Moudry P, Kraus M, Michalova M, Vaclavkova J, Dzubak P,Vrobel I, Pouckova P, Sedlacek J, Miklovicova A, Kutt A, Li J, Mattova J, Driessen C, Dou QP, Olsen J, Hajduch M, Cvek B, Deshaies RJ, Bartek J.Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4.Nature. 2017 Dec 6.
[2] Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1):9.
[3] Cheriyan V T, Wang Y, Muthu M, et al. Disulfiram suppresses growth of the malignant pleural mesothelioma cells in part by inducing apoptosis[J]. Plos One, 2014, 9(4):e93711.
[4] Zha J, Chen F, Dong H, et al. Disulfiram targeting lymphoid malignant cell lines via ROS-JNK activation as well as Nrf2 and NF-kB pathway inhibition[J]. Journal of Translational Medicine, 2014, 12(1):1-9.
[5] Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer.[J]. Oncologist, 2015, 20(4):366-7.
