2012-05-24 來源：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
糖尿病 肥胖 體重 降糖藥 地特胰島素隨著經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展和生活方式的轉(zhuǎn)變，中國(guó)已成為全球糖尿病患者最多的國(guó)家。超重和肥胖是糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致胰島素抵抗并引發(fā)糖尿病。在中國(guó)人群中，75%的糖尿病發(fā)病始動(dòng)因素為超重和肥胖所導(dǎo)致的胰島素抵抗。控制體重可有效改善胰島素抵抗，進(jìn)而減緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展。體重控制不僅是糖尿病治療的重要基礎(chǔ)問題，同時(shí)也是觀察療效和判斷病情的重要指標(biāo)。基于上述認(rèn)識(shí)，體重管理在糖尿病治療中的重要性日益受到關(guān)注。
專家簡(jiǎn)介
周智廣，現(xiàn)任中南大學(xué)代謝內(nèi)分泌研究所所長(zhǎng)，中南大學(xué)糖尿病中心主任、湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。主要研究方向?yàn)樘悄虿?。?jiān)持內(nèi)分泌代謝病專業(yè)臨床醫(yī)療和教學(xué)工作，擅長(zhǎng)糖尿病診治。
糖尿病患者的體重管理不容忽視
超重和肥胖影響糖尿病患者預(yù)后
超重和肥胖可對(duì)糖尿病患者的預(yù)后造成極為不利的影響。在肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者中，心血管危險(xiǎn)因素明顯增加。來自瑞典全國(guó)糖尿病注冊(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，肥胖患者的高血壓、高血脂比例分別達(dá)88%和81%，微量蛋白尿的比例亦高達(dá)29%。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了T2DM患者體重對(duì)死亡率的影響，結(jié)果顯示，肥胖患者的死亡率顯著升高;體質(zhì)指數(shù)(BMI)大于35 kg/m2的患者死亡率較BMI 20~24 kg/m2的患者顯著升高43%。
減重可改善血糖控制及患者預(yù)后
對(duì)于超重或肥胖的T2DM患者而言，減重可以有效協(xié)助改善血糖控制。涉及10項(xiàng)研究的回顧性分析表明，血糖控制可隨患者體重減輕而逐漸改善。此外，體重減輕還可改善肥胖T2DM患者的心血管危險(xiǎn)因素。納入5145例T2DM患者的前瞻性研究顯示，與體重未改變的患者相比，體重減少5%~10%后，患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、收縮壓、舒張壓和血脂等水平均顯著改善。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)的一項(xiàng)前瞻性研究共納入4970例40~64歲的超重T2DM患者，評(píng)估了減重對(duì)死亡率的影響。12年隨訪結(jié)果顯示，共34%的患者有主動(dòng)減重行為。校正基線BMI、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)、健康狀況、體育鍛煉等因素后，主動(dòng)減重使糖尿病患者死亡率下降25%，心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)下降28%;其中減重9~13 kg的患者死亡率下降幅度最大，達(dá)33%。這提示減重對(duì)T2DM的血糖控制和預(yù)后都將帶來有益的影響。
指南明確減重目標(biāo)
美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)在2011年的新版臨床實(shí)踐指南(CPG)中強(qiáng)調(diào)，應(yīng)著力發(fā)展糖尿病綜合治療計(jì)劃。鑒于肥胖、血壓升高和血脂異常等因素對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)具有重要影響，新指南提倡使用綜合性方案代替常規(guī)糖尿病血糖管理，并對(duì)所有相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素加以控制，明確提出糖尿病患者體重管理目標(biāo)為“減重5%~10%或避免體重增加”。
關(guān)注胰島素治療帶來的體重增加問題
胰島素治療增加患者體重
糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，隨著β細(xì)胞功能逐漸衰竭，疾病后期胰島素水平逐漸下降，血糖水平進(jìn)行性升高。在確診糖尿病6年后，約50%的患者需要啟動(dòng)胰島素治療控制血糖。胰島素是目前最有效的血糖控制藥物，但胰島素治療引發(fā)的體重增加問題不容忽視。多項(xiàng)研究提示，T2DM患者經(jīng)胰島素治療后，HbA1c水平每降低1%，體重平均增加2~3 kg。就臨床使用經(jīng)驗(yàn)而言，胰島素治療0.5~3年，患者體重大約增加4.8~7.8 kg。當(dāng)使用胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，患者的體重增加將更為顯著。約50%的體重增加在胰島素應(yīng)用的最初3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。胰島素治療引起的體重增加會(huì)抵消血糖達(dá)標(biāo)帶來的獲益。DCCT研究數(shù)據(jù)顯示，與體重改變最小的糖尿病患者相比，體重增加顯著者心血管危險(xiǎn)因素水平顯著升高。
醫(yī)生和患者對(duì)體重增加的關(guān)注
患者對(duì)胰島素治療引起的體重增加往往存有較大的顧慮。DAWN研究對(duì)5000余例糖尿病患者的心理狀況進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，無論1型還是2型糖尿病患者，50%以上的患者對(duì)自身體重問題均感到擔(dān)憂，而這將會(huì)影響患者的治療依從性，并最終影響治療效果。雖然患者對(duì)體重問題表示非常擔(dān)心和焦慮，但醫(yī)生對(duì)患者體重卻并未給予足夠重視。諾和諾德公司發(fā)起的一項(xiàng)全球性問卷調(diào)查研究對(duì)胰島素使用與體重管理進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，只有3%的受訪醫(yī)生會(huì)在患者起始胰島素治療時(shí)，就體重問題與患者進(jìn)行討論。這提示臨床醫(yī)生對(duì)體重問題仍缺乏足夠重視。
地特胰島素：兼顧血糖控制和體重管理
地特胰島素作用特點(diǎn)
地特胰島素(諾和平?)是第一個(gè)通過?；磻?yīng)將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合而得到的長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，通過去除天然人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，將14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到天然人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上而形成。地特胰島素具有個(gè)體內(nèi)變異性小、無明顯作用峰值以及低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小等優(yōu)勢(shì)，能夠更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌的模式。一項(xiàng)頭對(duì)頭的比較研究證實(shí)，在臨床常用劑量下，地特胰島素和甘精胰島素的作用曲線幾乎完全相似，作用持續(xù)時(shí)間均可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。T2DM患者使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)的隨機(jī)、交叉、雙盲研究顯示，使用地特胰島素和甘精胰島素的患者，具有相似的全天血糖譜。此外，對(duì)于使用地特胰島素或甘精胰島素的患者而言，在使用這兩種基礎(chǔ)胰島素類似物治療轉(zhuǎn)換時(shí)，大部分患者可以等劑量轉(zhuǎn)換，無需進(jìn)行劑量調(diào)整;少數(shù)患者劑量調(diào)整幅度在±5 U/d左右。
地特胰島素顯著減少患者體重增加
在有效降糖的基礎(chǔ)上，地特胰島素具有減少體重增加的特點(diǎn)，這已在臨床實(shí)踐中得到充分驗(yàn)證。SOLVETM國(guó)際研究是一項(xiàng)為期24周的多中心、開放標(biāo)簽、前瞻性研究，于2009-2011年間在全球10個(gè)國(guó)家共同開展。受試者為服用一種或多種口服降糖藥(OAD)治療且未使用過胰島素的T2DM患者。該研究旨在觀察患者起始加用每天1次地特胰島素治療的安全性與有效性。結(jié)果顯示，經(jīng)過24周治療，患者空腹血糖由10.1 mmol/L降至7.1 mmol/L，HbA1c水平由8.9%降至7.5%，32.8%的患者達(dá)到HbA1c<7.0%的血糖控制目標(biāo)。使用地特胰島素治療24周，患者的平均體重不僅沒有增加，反而下降0.6 kg，且地特胰島素減少體重增加的優(yōu)勢(shì)隨著基線BMI的增加而增加，即BMI越大的患者體重獲益越顯著(圖2)。
圖2 地特胰島素的減重優(yōu)勢(shì)隨患者BMI增加而增加
(***表示P<0.001)
地特胰島素減少內(nèi)臟脂肪含量
有研究表明，地特胰島素減少體重增加的優(yōu)勢(shì)主要是通過減少內(nèi)臟脂肪含量而實(shí)現(xiàn)的。在一項(xiàng)隨機(jī)、平行研究中，既往接受胰島素治療的T2DM患者，隨機(jī)接受地特胰島素或中性魚精蛋白胰島素(NPH)治療12周，HbA1c下降值相似(均為1%)，地特胰島素組患者體重減輕0.89 kg，NPH組患者體重增加0.95 kg;地特胰島素組總脂肪和內(nèi)臟脂肪含量分別降低1.03 kg和0.97 kg，而NPH組則分別增加1.18 kg和0.97 kg。這一結(jié)果提示，地特胰島素對(duì)體重的影響主要是通過減少體內(nèi)的脂肪(尤其是內(nèi)臟脂肪)含量而實(shí)現(xiàn)的。
地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制
目前關(guān)于這方面的機(jī)制研究主要包含3個(gè)方面。第一為中樞假說：與人胰島素相比，地特胰島素含有的脂肪酸側(cè)鏈?zhǔn)蛊湟子谶M(jìn)入腦組織，進(jìn)而作用于下丘腦的中樞系統(tǒng);已經(jīng)有研究證實(shí)，進(jìn)入大腦中樞的地特胰島素能夠增加腦直流電位反應(yīng)，影響進(jìn)食中樞起到降低食欲的作用，從而減少了體重增加。第二為肝臟假說：地特胰島素通過與白蛋白形成動(dòng)態(tài)可逆性結(jié)合而發(fā)揮降糖作用，結(jié)合了白蛋白的地特胰島素主要分布于肝臟，而較少分布在外周組織中，因此避免了外周組織過度胰島素化，減少了外周組織的脂肪合成。第三為低血糖假說：由于地特胰島素在體內(nèi)的吸收和代謝非常穩(wěn)定，個(gè)體變異性小，因此低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較小，進(jìn)而有效減少了患者因避免發(fā)生低血糖而采取的防御性進(jìn)食，從而減少了體重增加。
鑒于超重和肥胖為糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，并且可嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此糖尿病治療須重視體重增加的問題，特別是胰島素治療引起的體重增加。相關(guān)指南亦已經(jīng)就糖尿病患者的體重管理提出了明確目標(biāo)。研究表明，與其他基礎(chǔ)胰島素相比，地特胰島素在良好控制血糖的情況下，其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)可能通過多種機(jī)制減少患者體重增加，具有明確的體重管理優(yōu)勢(shì)，并且可減少內(nèi)臟脂肪含量，因此在臨床實(shí)踐中更具有應(yīng)用價(jià)值。
