文章出處：本文摘自《Biomedical Journal》第47卷，2024年100676期，在線發(fā)布日期為2023年11月3日。文章由Jan Martel, David M. Ojcius和John D. Young聯(lián)合撰寫，重點探討了通過生活方式干預(yù)措施延緩細(xì)胞衰老的最新研究成果。
原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417023001130?via%3Dihub
衰老機制：細(xì)胞衰老是導(dǎo)致慢性疾病和炎癥的主要原因。
關(guān)鍵干預(yù)措施：運動、營養(yǎng)、熱量限制、間歇性禁食、植物化學(xué)物、益生元和益生菌以及充足的睡眠。
實證研究：各種生活方式干預(yù)措施在模型生物和人類中的顯著效果。
綜合健康策略：將多種干預(yù)措施整合到日常生活中以實現(xiàn)最佳效果。
下面是全文翻譯：
衰老是細(xì)胞周期停滯的一種狀態(tài)，增加炎癥并導(dǎo)致人體衰老過程中慢性疾病的發(fā)展。盡管多種被稱為去衰老和衰老改變的化合物通過減少衰老負(fù)擔(dān)產(chǎn)生健康益處，但對生活方式干預(yù)措施的關(guān)注較少。本文描述了運動、營養(yǎng)、熱量限制、間歇性禁食、天然產(chǎn)品中的植物化學(xué)物、益生元和益生菌以及充足的睡眠對模型生物和人類衰老的影響。這些干預(yù)措施可以整合到健康的生活方式中，以減少衰老和炎癥，并延緩衰老的影響。
細(xì)胞衰老是細(xì)胞周期停滯的一種狀態(tài)，即使在有利的生長條件下，細(xì)胞也會停止增殖。各種內(nèi)源性和外源性的壓力可以誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，包括端粒功能障礙、持續(xù)的DNA損傷、高血糖、肥胖和吸煙等。細(xì)胞衰老涉及胚胎發(fā)生、傷口愈合和癌癥預(yù)防。在胚胎發(fā)育期間，衰老細(xì)胞參與胚胎生長和組織模式的形成。當(dāng)身體受到傷口時，衰老細(xì)胞釋放生長因子，促進(jìn)細(xì)胞生長和組織愈合。衰老細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子也作為干細(xì)胞激活和免疫細(xì)胞募集的信號。持續(xù)的DNA損傷也可能導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入衰老，從而減少器官功能障礙和癌癥風(fēng)險。
盡管衰老細(xì)胞在早期生活中具有有益作用，但隨著年齡的增長，衰老細(xì)胞的積累會減少身體的再生能力，并通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）引發(fā)慢性炎癥，導(dǎo)致老年過程中的炎癥和慢性疾病發(fā)展。SASP由復(fù)雜的細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、蛋白酶和活性氧（ROS）組成，這些成分可能在周圍細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老。衰老細(xì)胞積累導(dǎo)致慢性疾病發(fā)展的證據(jù)來自于模型生物中的消除研究。使用被稱為“去衰老劑”的化合物處理可以殺死衰老細(xì)胞，顯示出許多健康益處。例如，間歇性使用去衰老劑達(dá)沙替尼和槲皮素處理老年小鼠，減少了體能障礙并延長了壽命36%。類似地，達(dá)沙替尼和槲皮素改善了老年小鼠的心臟功能和體能表現(xiàn)，通過減少衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)。相同的化合物組合也減少了小鼠腸道的衰老、炎癥和腸道菌群失調(diào)。此外，諸如芹菜素、4,4'-二甲氧基查爾酮、氨基葡萄糖和二甲雙胍等衰老改變化合物顯示出在模型生物中的有前途的效果。
初步臨床研究表明，去衰老劑治療也可能在肺纖維化和腎臟疾病中產(chǎn)生有益效果。盡管衰老治療已經(jīng)成為慢性疾病的潛在治療方法，但對廣泛可用、易于實施且在推薦使用時安全的生活方式干預(yù)措施的關(guān)注較少。
運動對動物和人類的健康有益。多項臨床前研究表明，運動可以減少心臟、肝臟、肌肉、腎臟和脂肪組織中的衰老細(xì)胞數(shù)量。例如，三周的跑輪運動減少了小鼠心臟中的衰老標(biāo)志物和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p16。類似地，每天15-60分鐘的有氧跑步訓(xùn)練五次，持續(xù)六周，減少了老年小鼠腎臟中的衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶水平。三個月的游泳訓(xùn)練減少了用D-半乳糖誘導(dǎo)衰老的嚙齒動物肝臟中的衰老標(biāo)志物和促炎性細(xì)胞因子IL-6。然而，運動方案的高度異質(zhì)性和僅依賴于衰老標(biāo)志物限制了我們對運動對衰老機制影響的理解。
另一個未被充分認(rèn)識的重要概念是運動與衰老的關(guān)系并不簡單。例如，運動誘導(dǎo)的纖維-脂肪前體細(xì)胞的衰老有助于在運動后促進(jìn)肌肉細(xì)胞再生。此外，極高強度的運動可能對身體有害。例如，極高強度的游泳導(dǎo)致小鼠海馬區(qū)的衰老并損害記憶。這表明，運動在低或中等強度下能產(chǎn)生健康益處，而過度強度和過度訓(xùn)練可能產(chǎn)生有害影響。
在人體研究中，定期體力活動與T淋巴細(xì)胞中p16INK4水平降低相關(guān)。五個月的訓(xùn)練計劃減少了老年超重女性大腿脂肪組織中p16INK4陽性衰老細(xì)胞的數(shù)量。表達(dá)p16和IL-6在中年和老年超重男性的結(jié)腸粘膜中升高，而這種升高在年齡相配的具有多年經(jīng)驗的耐力運動員中被抑制。類似地，老年久坐個體的肱動脈中觀察到的衰老內(nèi)皮細(xì)胞增加和血管內(nèi)皮功能障礙在老年運動個體中不存在。在另一項研究中，健康活躍的年輕男性在進(jìn)行抗阻訓(xùn)練時，骨骼肌中的白細(xì)胞浸潤增加，這可能促進(jìn)了衰老細(xì)胞的清除。此外，高蛋白飲食促進(jìn)了更大的肌肉增量和更好的衰老細(xì)胞清除，這表明飲食影響這些過程。
人類飲食中的各種成分，包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪酸、維生素和多酚，已被證明可以調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的發(fā)展。高血糖飲食可促進(jìn)糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的產(chǎn)生，這些產(chǎn)物通過烹飪高碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的食物形成。糖基化膠原可以誘導(dǎo)大鼠的血管衰老。熱量限制（CR）和間歇性禁食（IF）可通過激活自噬、損傷修復(fù)和抗氧化酶的表達(dá)以及減少生長因子和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少衰老細(xì)胞數(shù)量并延長動物模型的壽命。對健康男性進(jìn)行30天（每日17-19小時）的間歇性禁食顯示，盡管結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計顯著性，但傾向于減少血液中衰老標(biāo)志物p16INK4A和p21的表達(dá)。
補充β-羥基丁酸鹽（一種在食用生酮飲食的人血液中增加的酮體）減少了老年小鼠的血管衰老。每兩個月一次的四天模擬禁食飲食恢復(fù)了小鼠的免疫系統(tǒng)，這可能通過改善免疫監(jiān)視減少衰老細(xì)胞的積累。考慮到衰老過程中免疫系統(tǒng)的破壞導(dǎo)致免疫監(jiān)視減少和衰老細(xì)胞積累，模擬禁食飲食可能特別有益。
高蛋白飲食可以促進(jìn)肌肉增量并減少運動后的炎癥，低蛋白飲食可以提高動物的健康壽命和長壽。50-65歲攝入高蛋白飲食（>20%熱量來自蛋白質(zhì)）的成年人總體死亡率提高78%，癌癥死亡率提高四倍，但這一趨勢在65歲以上的人群中逆轉(zhuǎn)，顯示高蛋白飲食降低總體和癌癥死亡率。在小鼠中，三個月的高蛋白飲食增加了肝臟中促炎基因和衰老標(biāo)志物p16和p21的表達(dá)，脂肪的增加進(jìn)一步提高了促炎標(biāo)志物的水平。
高脂飲食在小鼠的胰腺和脂肪組織中誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的積累，導(dǎo)致炎癥和胰島素抵抗。高脂飲食也導(dǎo)致小鼠腦中的氧化應(yīng)激和衰老細(xì)胞積累，這可以通過人參提取物部分減輕。盡管高脂飲食通常被認(rèn)為對健康有害，但這些效應(yīng)至少部分是由于缺乏膳食纖維和攝入過多熱量。
多種植物化學(xué)物如槲皮素、胡椒酰胺和二氫山奈酚也具有去衰老特性。茶多酚表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）減少了小鼠脂肪和腸組織中的炎癥、腸道菌群失調(diào)和衰老細(xì)胞的積累。富含多酚的乳薊草提取物在體外顯示對人類皮膚細(xì)胞具有去衰老作用。小檗堿通過抑制mTOR信號通路減少了衰老。富含植物化學(xué)物質(zhì)的飲食如地中海飲食，強調(diào)植物性食物和健康脂肪，可能減少衰老細(xì)胞的積累。相應(yīng)地，攝入地中海飲食四周的老年受試者的血清培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞顯示出減少的細(xì)胞內(nèi)活性氧和凋亡以及較少數(shù)量的短端粒細(xì)胞。
二甲雙胍是從傳統(tǒng)用于治療糖尿病的法國紫錐花中提取的合成衍生物，已顯示出對小鼠的衰老抑制作用。二甲雙胍作為抗衰老營養(yǎng)補充劑，目前正在TAME（Targeting Aging with MEtformin）研究中進(jìn)行研究，以減少健康人群中與衰老相關(guān)的慢性疾病癥狀。然而，二甲雙胍在糖尿病男性中減少睪酮水平，導(dǎo)致勃起功能障礙，這一副作用在衰老相關(guān)研究中尚未得到充分考慮。此外，二甲雙胍削弱了老年受試者運動對胰島素敏感性和線粒體呼吸的有益影響。由于可能有大量健康老年人群將開始使用二甲雙胍延緩衰老，這些潛在的不良影響需要在臨床試驗和藥物批準(zhǔn)后安全監(jiān)測中進(jìn)一步關(guān)注。
擴展研究表明，腸道微生物群在維持健康和預(yù)防慢性疾病中起重要作用，飲食在調(diào)節(jié)腸道微生物群組成中起主要作用。衰老過程中，腸道微生物群多樣性減少，益生菌水平降低。研究顯示藥用蘑菇靈芝和蟲草的多糖作為益生元，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，減少高脂飲食小鼠的炎癥、胰島素抵抗和肥胖?，F(xiàn)在認(rèn)識到腸道微生物群介導(dǎo)了多種飲食成分和藥物的有益作用，包括膳食纖維和二甲雙胍。
黃酮類化合物如白藜蘆醇和槲皮素可以調(diào)節(jié)動物模型中的腸道微生物群組成。達(dá)沙替尼和槲皮素的組合減少了老年小鼠腸道中的衰老細(xì)胞和炎癥負(fù)擔(dān)。此外，這種組合還調(diào)節(jié)了腸道微生物群，增加了有益菌如Akkermansia muciniphila、Ruminococcus spp.和Butyrivibrio spp.的數(shù)量。值得注意的是，這些變化在老年小鼠中觀察到，而不是在年輕小鼠中觀察到，這表明益生元可能逆轉(zhuǎn)與衰老相關(guān)的菌群失調(diào)。因此，許多這種去衰老組合的效應(yīng)可能由腸道微生物群介導(dǎo)?；蛘?，這可能僅適用于槲皮素，因為它被認(rèn)為是益生元。
益生菌也可以通過預(yù)防衰老細(xì)胞的形成產(chǎn)生有益效果。例如，補充含有乳酸菌和鏈球菌的發(fā)酵奶兩周改善了老年小鼠的巨噬細(xì)胞功能和自然殺傷細(xì)胞活性。補充發(fā)酵乳的上清液減少了應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老，通過減少DNA損傷、p16INK4A和p21的表達(dá)、SASP標(biāo)志物和NF-κB的活化?？诜樗峋鷾p少了老年小鼠的促炎性標(biāo)志物，增強了腸道緊密連接，并減少了結(jié)腸中的衰老細(xì)胞積累。
睡眠對動物模型和人類的健康有益。睡眠碎片化、睡眠喪失和失眠可增加炎癥和衰老，可能導(dǎo)致與衰老相關(guān)的疾病的發(fā)展。20周的慢性睡眠剝奪導(dǎo)致小鼠血管內(nèi)皮功能障礙，包括輕度高血壓、炎癥和動脈中p16INK4A的增加。參與女性健康倡議研究的女性報告睡眠障礙和失眠的，T細(xì)胞的晚期分化水平較高，據(jù)信這些細(xì)胞代表衰老或接近衰老的細(xì)胞。單夜部分睡眠剝奪（僅允許從凌晨3點到7點睡眠）足以誘導(dǎo)老年人的DNA損傷反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)、促炎性SASP因子和衰老標(biāo)志物p16INK4A。
盡管這些初步結(jié)果似乎一致，但需要更多研究來檢驗慢性睡眠障礙對人類衰老和疾病發(fā)展的影響。
不同的生活方式干預(yù)措施，包括運動、營養(yǎng)、間歇性禁食、植物化學(xué)物、益生元和益生菌以及充足的睡眠，可以對模型生物和人類產(chǎn)生抗衰老的作用。盡管這些干預(yù)措施廣泛有益，但衰老細(xì)胞減少代表了一種新的作用機制，解釋了這些干預(yù)措施的效果。生活方式因素對衰老的影響相當(dāng)復(fù)雜，可能會被抵消或變得有害，取決于其強度和頻率。此外，不健康的生活方式包括久坐不動、過量飲酒、吸煙、缺乏睡眠和陽光暴露以及慢性壓力，可能抵消其他干預(yù)措施對衰老的有益影響。因此，應(yīng)更多關(guān)注產(chǎn)生有益效果的方式及其與抗衰老化合物和其他生活方式習(xí)慣的相互作用。
J.D.Y.是長庚生物技術(shù)公司的董事長。J.M.、D.M.O.和J.D.Y.在由長庚大學(xué)和長庚生物技術(shù)公司共同持有的專利中命名，這些專利涉及膳食補充劑的制備和使用。
