我們生活在一個充滿微生物的世界中，我們與微生物的關(guān)系有共生和寄生等，有些微生物對人體有益，如雙歧桿菌、乳酸桿菌，稱為益生菌（probiotics），有些微生物對人體有害，稱為病原微生物或簡稱病原體（pathogen），包括病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等。
益生菌為何有益？
雖然益生菌對人體有益，但這個益處是相對于病原體而言的，因為它們在人體內(nèi)的繁衍可以占據(jù)特定的空間，使病原體的擴(kuò)增規(guī)模受到不同程度的限制。某些腸道正常菌屬于機(jī)會性感染微生物，當(dāng)人體免疫力下降時，它們會乘虛而入造成感染。
誠然，單一益生菌過多不一定是好事，因為它們畢竟也是微生物，仍然可以刺激腸道粘膜免疫系統(tǒng)導(dǎo)致過敏。因此，有時為了增大腸道微生物的多樣性，也可以適當(dāng)補充酵母菌，因為酵母是好氧真核單細(xì)胞生物，而腸道是厭氧環(huán)境，它們不會“一家獨大”而破壞多樣性。
免疫“雙刃劍”——保護(hù)與損傷
對于人體免疫系統(tǒng)而言，只要是微生物，無論有害或有益，都被視為外來抗原而清除之。同時，如果免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)我們體內(nèi)存在癌細(xì)胞，它也會調(diào)動免疫應(yīng)答予以清除。總之，人體免疫系統(tǒng)就是一支能同時防止“外敵”入侵與“內(nèi)奸”搗亂的“衛(wèi)戌部隊”！
但是，免疫系統(tǒng)在執(zhí)行具體功能時，其成效往往不那么理想。有時不能完全清除感染，可以導(dǎo)致遷延不愈的慢性炎癥。有時卻自我傷害，“無端”地攻擊自身“無辜”的組織和器官，像類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就是如此致病的。
免疫失調(diào)與炎癥損傷
那么，這究竟是免疫系統(tǒng)“愚蠢”到連自身組織與器官都不能識別？還是免疫系統(tǒng)“寧肯錯殺三千，也不放走一個”地大開殺戒而傷及無辜？或者是免疫系統(tǒng)無法既殺滅外來病原體又不損傷自身組織和器官？
現(xiàn)在的解釋似乎是前者，因為很多免疫學(xué)家都認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就是免疫系統(tǒng)出了問題，本來攻擊外來抗原的正常免疫功能變成攻擊自身抗原的異常免疫功能，所以把這類疾病統(tǒng)稱為自身免疫疾?。╝utoimmune disease）。
如果說免疫系統(tǒng)無法區(qū)分外來抗原與自身抗原，那不應(yīng)該說是免疫系統(tǒng)的錯，而是人體不該產(chǎn)生自身抗原，也就是細(xì)胞中的各種大分子不應(yīng)該泄露出來。從這個意義上說，我們沒有理由指責(zé)免疫系統(tǒng)進(jìn)化不完善，也不應(yīng)該把自身免疫病的病因歸結(jié)為免疫功能異常。
免疫力與慢性炎癥
當(dāng)然，免疫功能有強弱之分，免疫力強者不會因微生物清除不徹底而導(dǎo)致慢性炎癥，反之則形成久治不愈的慢型感染，最終引起慢性炎癥。通常免疫功能在青壯年時期最強大，隨著年齡增長就會逐漸變得衰弱，因此老年人的免疫力低下。
現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，肥胖與慢性炎癥有關(guān)，而且很多肥胖者都是年輕人，這又如何解釋免疫力與肥胖的關(guān)系呢？原來，導(dǎo)致肥胖的慢性炎癥的根源在于腸道菌群，而腸壁完整性的局部破壞使細(xì)菌及其產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）“一點一滴”地滲漏到血液和各種組織器官中，由此系統(tǒng)活化免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致全身慢性炎癥。
盡管年輕人的免疫力很強勁，但是面對這種不間斷的“滋擾”和“偷襲”，他們的免疫系統(tǒng)似乎“使不上力”，也就是無法很快清除從腸道滲漏出來的內(nèi)毒素，所以只能持續(xù)保持旺盛的免疫活化狀態(tài)，這就是全身慢性炎癥形成的根本原因。
我們就發(fā)現(xiàn)一種奇特的現(xiàn)象，內(nèi)毒素在外圍組織可以誘發(fā)高度炎癥，結(jié)果很快被免疫系統(tǒng)清除。相反，內(nèi)毒素在內(nèi)臟組織只能誘發(fā)低度炎癥，表明免疫系統(tǒng)似乎缺乏敏感性。據(jù)我的理解，這就好比一條大河的干流和支流，干流的水很大，流到支流的水就很小了。
異病同源：肥胖與類風(fēng)濕
免疫功能的實體既包括分泌中和抗體的B細(xì)胞，也包括分泌細(xì)胞因子的T細(xì)胞，前者屬于體液免疫，后者屬于細(xì)胞免疫。除此之外，促炎細(xì)胞因子還可以活化巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）并合成大量一氧化氮殺傷入侵病原體。
那么問題來了，由于內(nèi)毒素的泄漏是持續(xù)不斷的，一氧化氮的迸發(fā)也就必須持續(xù)保持，而高水平一氧化氮的大量合成至少導(dǎo)致兩個后果，一是進(jìn)入血紅蛋白及肌紅蛋白競爭與氧氣的結(jié)合而導(dǎo)致“循環(huán)性缺氧”，二是進(jìn)入線粒體結(jié)合細(xì)胞色素c氧化酶讓氧無法接受電子變成水，導(dǎo)致“代謝性缺氧”。
在缺氧條件下，脂肪細(xì)胞中的脂肪無法通過有氧氧化而降解，所以在營養(yǎng)過剩的前提下會讓脂肪越積越多，這個稱為“脂肪形成”（adipogenesis）的作用就是炎癥導(dǎo)致肥胖的內(nèi)在原因。同時，缺氧會導(dǎo)致“血管形成”（angiogenesis），而在炎癥持續(xù)的前提下，一些對缺氧敏感的組織（如關(guān)節(jié)）就會出現(xiàn)炎性浸潤，也就是炎癥細(xì)胞進(jìn)入這些組織導(dǎo)致紅腫疼痛、組織增生和炎癥損傷，這就是類風(fēng)濕病的起因。
缺氧是沒有專一性的，無論發(fā)生在何處，它都會造成病變。如果腦部出現(xiàn)炎癥性缺氧，就可能誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病，而下丘腦的炎癥性損傷，可以直接損害瘦素受體感受功能，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病等。腫瘤的起源也可以從炎癥性缺氧導(dǎo)致的瓦勃效應(yīng)找原因。
自身免疫的實質(zhì)
再回過頭解釋一下，人體免疫系統(tǒng)為什么要攻擊自身的組織器官呢？事實上，并非免疫系統(tǒng)主動向組織器官發(fā)起攻擊，而是因為組織器官因炎癥損傷導(dǎo)致蛋白質(zhì)等外漏而暴露在免疫識別之下的緣故。炎癥損傷的生化機(jī)理是細(xì)胞產(chǎn)生的金屬基質(zhì)蛋白酶可以破壞細(xì)胞自身屏障，從而使各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸分子外漏，所以在自身免疫病患者體內(nèi)幾乎可以檢測到任何自身抗原。
這樣看來，自身免疫病的發(fā)生并不是免疫系統(tǒng)的錯，既不代表免疫系統(tǒng)“愚蠢”，也不代表免疫功能“笨拙”，錯就錯在腸道生態(tài)失調(diào)，炎癥彌漫到全身，免疫功能已經(jīng)無能為力，最終導(dǎo)致“越做越錯”和“不做不錯”的怪異結(jié)局，這就是為什么應(yīng)用免疫抑制劑可以使免疫系統(tǒng)“少做少錯”的原因。
可是，免疫抑制劑對于抗類風(fēng)濕病來說，也只是“治標(biāo)”，而無法“治本”，除非像抗排斥那樣每天吃藥，否則是很難控制類風(fēng)濕病惡化的。從減肥來說，萬全之策還是要找到慢性炎癥的根源——腸菌失調(diào)，從源頭上下手徹底降低細(xì)菌總量才能奏效。
