我們都知道，機(jī)體細(xì)胞中DNA損傷時(shí)就會(huì)啟動(dòng)損傷修復(fù)機(jī)制，但近日研究人員就發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中修復(fù)DNA損傷的過程或許遠(yuǎn)比我們想象之中要復(fù)雜得多，那么近年來DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域有哪些值得學(xué)習(xí)的研究進(jìn)展呢，小編對(duì)此進(jìn)行了盤點(diǎn)，與各位一起學(xué)習(xí)！
【1】Mol Cell：科學(xué)家揭示DNA斷裂被修復(fù)的分子機(jī)制
doi：10.1016/j.molcel.2016.12.016
日前，一項(xiàng)刊登在國際雜志Molecular Cell上的研究報(bào)告中，來自達(dá)姆施塔特工業(yè)大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，修復(fù)DNA損傷的過程或許遠(yuǎn)比我們想象之中要復(fù)雜得多，DNA雙鏈破碎的末端結(jié)構(gòu)或許并不僅僅是加入進(jìn)去那么簡單，其首先會(huì)發(fā)生一種精細(xì)化地改變以便原來的遺傳信息能夠被儲(chǔ)存起來。
DNA作為攜帶遺傳信息的載體，其容易發(fā)生持續(xù)性地?fù)p傷，其中最嚴(yán)重的損傷就是DNA雙鏈斷裂，雙螺旋結(jié)構(gòu)就會(huì)被一分為二，如果細(xì)胞中類似的DNA損傷不能夠被有消修復(fù)的話，重要的遺傳信息就會(huì)出現(xiàn)缺失，這時(shí)候就會(huì)伴隨細(xì)胞死亡的發(fā)生，或者誘發(fā)永久性的遺傳改變以及細(xì)胞轉(zhuǎn)化；隨著人類機(jī)體進(jìn)化，機(jī)體中修復(fù)DNA損傷的方法也會(huì)不斷革新，在DNA損傷修復(fù)過程中很多酶類都會(huì)一起發(fā)揮作用來最大限度地恢復(fù)DNA中的遺傳信息。
【2】Nature子刊：組蛋白降解或能促進(jìn)DNA的修復(fù)反應(yīng)
doi：10.1038/nsmb.3347
日前，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報(bào)告中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過研究揭開了組蛋白降解如何伴隨DNA修復(fù)效應(yīng)的產(chǎn)生。此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)染色質(zhì)的物理行為發(fā)生改變時(shí)就會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，此時(shí)，雙鏈斷裂發(fā)生位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)就會(huì)增強(qiáng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨鹊膭?dòng)態(tài)性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞核的未損傷位點(diǎn)中觀察到相同的效應(yīng)。
為了深入闡明這種現(xiàn)象發(fā)生的原因，研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白能夠從DNA上分離下來，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發(fā)生降解，而這種過程能夠被所謂的檢查點(diǎn)反應(yīng)所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動(dòng)性，還能夠增加染色質(zhì)進(jìn)行重組介導(dǎo)修復(fù)的可能性。
DNA修復(fù)對(duì)于每個(gè)細(xì)胞和有機(jī)體都至關(guān)重要，如果缺少了DNA修復(fù)，蛋白就不會(huì)正常發(fā)揮作用，而且基因也會(huì)被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，所有這些都會(huì)誘發(fā)疾病產(chǎn)生，因此細(xì)胞往往不惜一切代價(jià)來檢測并且修復(fù)DNA的損傷，并且確保DNA的完整性。這項(xiàng)研究中研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)DNA損傷時(shí)，組蛋白降解或許會(huì)促進(jìn)DNA的修復(fù)。
【3】Cell：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶
doi：10.1016/j.cell.2016.10.001
日前，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自澳大利亞國立大學(xué)和德國海德堡大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種DNA修復(fù)過程中的必要組分，該研究或?yàn)楹笃陂_發(fā)新型抗癌藥物提供一定的思路。
研究者Tamas Fischer教授指出，當(dāng)DNA被損傷后，由DNA和RNA組成的混合結(jié)構(gòu)在修復(fù)遺傳信息上扮演著重要角色，RNAs是一種儲(chǔ)存在DNA中短暫的遺傳信息副本；文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，靶向作用混合結(jié)構(gòu)的酶類RNase H對(duì)于有效且精確地修復(fù)損傷DNA非常關(guān)鍵，研究者表示，該研究或?yàn)楹笃陂_發(fā)新型藥物來靶向作用這些酶類提供思路，同時(shí)新型藥物也能夠調(diào)節(jié)酶類的活性并且阻斷或者增強(qiáng)DNA修復(fù)途徑的效率。
人類基因組中突變的積累往往是驅(qū)動(dòng)和年齡相關(guān)疾病及癌癥發(fā)生的主要原因；我們對(duì)DNA修復(fù)途徑理解地越深入，我們就越能采取措施來調(diào)節(jié)這些修復(fù)通路，并且很有可能開發(fā)出預(yù)防性的措施來降低多種突變積累的比率。
【4】PNAS：揭示DNA修復(fù)酶APE2結(jié)構(gòu)域Zf-GRF的功能
doi：10.1073/pnas.1610011114
一項(xiàng)新的研究揭示出一種保守性的酶組分Zf-GRF結(jié)構(gòu)域的功能。它是DNA修復(fù)過程期間操縱DNA所必需的一種關(guān)鍵性的分子組分。
活的有機(jī)體的DNA需要經(jīng)常性的維護(hù)。每個(gè)細(xì)胞處于一種受到激烈圍攻的狀態(tài)，這是因?yàn)榇罅康幕钚匝趸衔锖碗x子經(jīng)常攻擊和破壞這個(gè)細(xì)胞的有機(jī)分子，特別是它的DNA。據(jù)估計(jì)，每個(gè)細(xì)胞每天發(fā)生的DNA氧化損傷超過1萬次。
為了讓生命在這個(gè)分子戰(zhàn)場中存活下來，分子對(duì)策已進(jìn)化出，在它們當(dāng)中，一系列復(fù)合物分子檢測DNA分子中遭受到氧化損傷的區(qū)域，隨后多種修復(fù)分子靶向這些區(qū)域，并且進(jìn)行一系列復(fù)雜的分子工程操作以便修復(fù)這些區(qū)域。然而，負(fù)責(zé)識(shí)別和修復(fù)DNA損傷的復(fù)雜分子組裝體的詳細(xì)工作機(jī)制尚未完全查明。
【5】Cell Rep：如何開啟DNA修復(fù) 延緩機(jī)體衰老和疾病的發(fā)生？
doi：10.1016/j.celrep.2016.08.006
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報(bào)告中，來自美國羅徹斯特大學(xué)的研究人員在尋找激活SIRT6的機(jī)制時(shí)，他們將化學(xué)抑制劑應(yīng)用于人類皮膚細(xì)胞中來確定到底哪種蛋白質(zhì)對(duì)于修復(fù)破碎的DNA鏈非常關(guān)鍵，結(jié)果研究者發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵蛋白c-Jun氨基末端激酶(JNK)，該蛋白能夠激活基因?qū)ρ趸詰?yīng)激的反應(yīng)，當(dāng)JNK被抑制時(shí)，SIRT6就不會(huì)被激活，而且破碎的DNA鏈也不會(huì)被有效地修復(fù)。
為了在細(xì)胞內(nèi)部傳遞壓力信號(hào)，JNKs會(huì)將磷酸基團(tuán)添加到蛋白質(zhì)上，研究者發(fā)現(xiàn)，JNK能夠修飾SIRT6上的氨基酸殘基，一旦被修飾，SIRT6就能夠?qū)ARP1酶吸引到DNA的損傷位點(diǎn)中，在損傷位點(diǎn)處PARP1就能會(huì)進(jìn)行一系列化學(xué)過程來修復(fù)DNA；實(shí)際上，激活的基因能夠充當(dāng)?shù)谝豁憫?yīng)者來將DNA修復(fù)酶類招募到事故位點(diǎn)并且促進(jìn)其發(fā)揮DNA修復(fù)的過程。
【6】三篇Nature文章深入解析DNA修復(fù)的關(guān)鍵過程
doi：10.1038/nature19080
我們細(xì)胞中的DNA會(huì)被多種外部因子持續(xù)損傷，比如包含煙草煙霧的致癌物或來源于太陽光的紫外線輻射等；如果未被修復(fù)，這些損傷就會(huì)引發(fā)突變，最終就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變；那么細(xì)胞為何不快速有效地進(jìn)行DNA損傷的修復(fù)呢？為了完成該目的，細(xì)胞會(huì)利用一系列酶類，而且這些酶類必須同時(shí)采取行動(dòng)才能夠鑒別并且修復(fù)基因組的損傷，然而長期以來科學(xué)家們往往難以理解上述過程的復(fù)雜性及其相關(guān)的機(jī)制。
感謝納米技術(shù)的幫忙，2012年，一組科學(xué)家通過深入研究后，實(shí)時(shí)觀測到了這些酶類修復(fù)DNA損傷的過程，隨后研究者們對(duì)DNA損傷修復(fù)機(jī)制的第一步開始深入研究分析，如今研究者再次取得成功，他們首次從整體上揭示了DNA損傷修復(fù)的完整過程。
研究者利用了一種特殊類型的顯微鏡，其可以幫助觀察單一分子的DNA和蛋白質(zhì)，并對(duì)其進(jìn)行操作，這就可以幫助研究者清楚觀察到被紫外線損傷的單一DNA分子的表現(xiàn)情況；隨后研究人員對(duì)RNA聚合酶進(jìn)行分析，該酶負(fù)責(zé)“閱讀”DNA代碼的長度并且開啟DNA代碼向蛋白質(zhì)產(chǎn)生的過程，但如果閱讀了損傷DNA的片段就會(huì)出現(xiàn)停頓，當(dāng)然我們應(yīng)該非常感謝這種所謂的停頓作用，其可以幫助細(xì)胞識(shí)別DNA的損傷并開啟修復(fù)過程，實(shí)際上研究者還能夠成功觀察到同RNA聚合酶相互作用的四種蛋白：Mfd，UvrA，UvrB 和UvrC，同時(shí)還能夠看到被紫外線損傷的DNA的后期修復(fù)過程。
DOI： 10.1016/j.molcel.2016.09.005
最近來自匹茲堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)參與了DNA修復(fù)的蛋白R(shí)ad4能夠以一種叫做'拘束運(yùn)動(dòng)'（constrained motion）的方式對(duì)DNA進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)DNA上的結(jié)構(gòu)性錯(cuò)誤。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell上。
'Rad4就像在一起事故中最先出現(xiàn)在現(xiàn)場的警察，'文章作者Bennett Van Houten等人這樣說道。'這個(gè)警察能夠快速移動(dòng)識(shí)別事故發(fā)生位置，對(duì)事故進(jìn)行管控并指導(dǎo)損傷修復(fù)。'
拘束運(yùn)動(dòng)的方式讓Rad4能夠快速地對(duì)大范圍的DNA進(jìn)行掃描，也能減慢速度保證不會(huì)錯(cuò)過因化學(xué)物質(zhì)或UV照射導(dǎo)致的DNA結(jié)構(gòu)性錯(cuò)誤。Rad4以及DNA修復(fù)機(jī)制中其他蛋白上發(fā)生的突變會(huì)引起一種叫做著色性干皮癥的遺傳病，患有該病的人對(duì)太陽光非常敏感，并且患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)非常高。
【8】Nature：科學(xué)家揭示染色質(zhì)如何指導(dǎo)DNA修復(fù) 為開發(fā)癌癥治療藥物提供新契機(jī)
doi：10.1038/nature18312
一直以來，來自哥本哈根大學(xué)的Anja Groth教授以及她的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)人體內(nèi)多種特定細(xì)胞類型的發(fā)育和維持進(jìn)行了大量研究，最近他們又取得了新的突破性進(jìn)展，并將研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature上。
Anja Groth教授對(duì)他們的工作進(jìn)行了這樣的總結(jié)：“在這項(xiàng)研究中，我們證明了細(xì)胞如何通過組蛋白修飾指引一種細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)蛋白到達(dá)DNA損傷位置。癌細(xì)胞快速分裂的過程中會(huì)產(chǎn)生許多DNA損傷，如果沒有了有效的修復(fù)系統(tǒng)，這些癌細(xì)胞就會(huì)死亡，這意味著癌細(xì)胞高度依賴DNA修復(fù)機(jī)制，因此我們發(fā)現(xiàn)的這一新分子機(jī)制將會(huì)為癌癥治療提供一個(gè)非常具有潛力的靶點(diǎn)?！?
通過與紐約的Dinshaw Patel等人合作，研究人員獲得了結(jié)合在組蛋白上的TONSL蛋白的詳細(xì)晶體結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步了解了該蛋白如何發(fā)揮作用，為設(shè)計(jì)特異性結(jié)合TONSL的抑制劑分子，防止其結(jié)合損傷DNA提供了契機(jī)。這樣的抑制劑分子或可通過阻斷DNA修復(fù)，積累DNA損傷，最終促進(jìn)癌細(xì)胞死亡達(dá)到治療癌癥的目的。該研究團(tuán)隊(duì)目前正在進(jìn)行此類小分子藥物的開發(fā)。
【9】Science子刊：揭示DNA復(fù)制總是從5’端向3’端進(jìn)行之謎
doi：10.1126/sciadv.1501397
通過研究一種逆向反應(yīng)的酶，科學(xué)家們猜測為何DNA復(fù)制總是沿著正向進(jìn)行。
核苷酸鏈，如DNA和RNA，是由利用另一條互補(bǔ)的鏈進(jìn)行復(fù)制而進(jìn)行合成的。這種復(fù)制過程總是沿著正向進(jìn)行的，即從5’端向3’端進(jìn)行，記為正向反應(yīng)。在這一過程期間，將要被復(fù)制的雙鏈DNA的兩條鏈分開，并且彼此反方向?qū)R，這就讓事情變得更為復(fù)雜。
當(dāng)DNA復(fù)制時(shí)，其中的一條鏈能夠持續(xù)地合成，而另一條鏈則是先合成出很多片段，然后再連接在一起。生物學(xué)上的重大問題之一就是為何細(xì)胞沒有逆向反應(yīng)的酶以便兩條鏈能夠高效地合成。
最近，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)一組被稱為Thg1樣蛋白（Thg1-like protein， TLP）的酶，而且還發(fā)現(xiàn)這些酶在逆向上利用堿基配對(duì)的方式將核苷酸加入截?cái)嗟膖RNA分子的5’端上，記為逆向反應(yīng)。在這個(gè)方向上添加核苷酸的情形是非常罕見的。TLP是例外，在逆向上添加核苷酸來修復(fù)受損的RNA的“另一端（即5’端）”。
【10】Nat Commun：超級(jí)酶或可加速細(xì)胞DNA的修復(fù)
doi：10.1038/ncomms12404
近日，一項(xiàng)刊登于國際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來自薩塞克斯大學(xué)（The University of Sussex）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為PARP3的酶類能夠幫助加速細(xì)胞DNA的修復(fù)。
在我們機(jī)體中，突變往往產(chǎn)生自未及時(shí)修復(fù)的DNA損傷，而突變往往會(huì)誘發(fā)疾病的發(fā)生，包括癌癥和神經(jīng)變性疾病等；在這項(xiàng)最新研究中，研究人員通過研究揭示了酶類PARP3如何識(shí)別并且發(fā)送破碎DNA鏈存在的信號(hào)，PARP3簡稱為多聚ADP核糖聚合酶3。研究者指出，PARP3主要參與DNA的修復(fù)過程并且?guī)椭S持遺傳代碼的完整性，但截止到目前為止，該酶類引發(fā)的精確DNA的修復(fù)激活機(jī)制研究者還并不清楚。
文章中，研究者鑒別出了參與DNA修復(fù)過程激活過程的特殊步驟，當(dāng)酶類PARP3位于特殊的DNA損傷位點(diǎn)時(shí)，其就會(huì)用特殊的分子信號(hào)對(duì)損傷的DNA進(jìn)行標(biāo)記，這種信號(hào)通過一種化學(xué)改變來產(chǎn)生，主要是將名為ADP核糖分子添加到DNA上，這樣一來DNA就會(huì)被包裹在一個(gè)復(fù)雜的包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的染色質(zhì)中，研究者發(fā)現(xiàn)，PARP3會(huì)將ADP核糖分子添加到組蛋白H2B上。
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