2018年3月30日/生物谷BIOON/---一種實(shí)驗(yàn)性的大腦增強(qiáng)藥物的詳細(xì)結(jié)構(gòu)可能有朝一日有助于科學(xué)家們對它進(jìn)行調(diào)整，用于人體臨床試驗(yàn)。
人們已證實(shí)，這種被稱作ISRIB的藥物完全消除腦震蕩小鼠的學(xué)習(xí)和記憶減退。ISRIB的作用靶標(biāo)是一種被稱作eIF2B的蛋白復(fù)合物。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，美國加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)家、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Peter Walter和同事們通過解析出人eIF2B在原子尺度下的結(jié)構(gòu)而更清楚地描述了ISRIB的作用機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月30日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule”。
圖片來自J. Tsai et al./Science 2018。
Walter說，追蹤ISRIB與它的蛋白靶標(biāo)相互作用的方式潛在地有助于人們對這種藥物進(jìn)行修飾來治療創(chuàng)傷性腦損傷和神經(jīng)變性患者。他說，“我認(rèn)為ISRIB可能用于治療許多不同的認(rèn)知障礙?！?
我們體內(nèi)的細(xì)胞以相同的方式對病毒感染、饑餓和損傷等應(yīng)激物作出反應(yīng)：限制新蛋白的產(chǎn)生。這種“細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)”給它們提供時間進(jìn)行恢復(fù)而有助讓它們保持存活。
Walter說，“不過在很多情形下，這種反應(yīng)是適應(yīng)不良的?！眲?chuàng)傷性腦損傷持續(xù)地激活細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)而且所導(dǎo)致的蛋白產(chǎn)生下降可能延緩至為關(guān)鍵的認(rèn)知過程。比如，學(xué)習(xí)和儲存記憶需要腦細(xì)胞產(chǎn)生有助于在大腦中建立長期連接的蛋白。
2013年，在篩選10萬多種用于改變這種應(yīng)激反應(yīng)的藥物后，Walter及其同事們鑒定出28種潛在的候選藥物，包括ISRIB。ISRIB的全稱是綜合應(yīng)激反應(yīng)抑制劑（integrated stress response inhibitor）。Walter團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)它讓一個關(guān)鍵的蛋白生產(chǎn)線在遭受應(yīng)激的細(xì)胞中運(yùn)轉(zhuǎn)。但是ISRIB在水溶液中溶解性不好，因此他們起初并不認(rèn)為它是一種可行的藥物。在更加仔細(xì)地研究后，他們發(fā)現(xiàn)ISRIB比許多其他的分子的效力強(qiáng)1000倍。因此，即便是微量的ISRIB進(jìn)入細(xì)胞中也足以引發(fā)反應(yīng)。
給遭受應(yīng)激的細(xì)胞提供ISRIB，會讓它們開始再次合成蛋白，而且顯著的是，ISRIB改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。去年，Walter團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ISRIB也會恢復(fù)腦震蕩小鼠的長期記憶。
Walter團(tuán)隊(duì)從之前的實(shí)驗(yàn)中得知ISRIB通過讓蛋白eIF2B保持穩(wěn)定來阻止這種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，這通常有助于激活蛋白生產(chǎn)。
在遭受應(yīng)激的細(xì)胞中，eIF2B不能夠激活另一種啟動蛋白合成的蛋白復(fù)合物。但是當(dāng)遭受應(yīng)激的細(xì)胞接受ISRIB時，eIF2B保持活性，細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生蛋白。為了更好地理解ISRIB如何激活eIF2B和讓它保持穩(wěn)定，Walter團(tuán)隊(duì)想要觀察這種藥物分子和蛋白eIF2B究竟是如何相互作用的。
在這項(xiàng)新的研究中，通過與加州大學(xué)舊金山分校結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Adam Frost合作，Walter團(tuán)隊(duì)利用低溫電鏡技術(shù)獲得了與8個eIF2B組分結(jié)合在一起的ISRIB的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。Walter說，“我們能夠在近原子分辨率下觀察到這種藥物分子結(jié)合到蛋白eIF2B上的位置。在顯微鏡下觀察到一個小分子真是太神奇了。”
這些研究人員觀察到螺旋槳狀的ISRIB位于eIF2B內(nèi)部深處，并作為分子釘將兩個相同的亞復(fù)合物固定在一起。Walter說，“當(dāng)前的觀點(diǎn)是將eIF2B復(fù)合物結(jié)合在一起的ISRIB可能足以穩(wěn)定這種蛋白并增加它的活性?！?
在另一項(xiàng)新的研究中，英國劍橋大學(xué)的Alan J. Warren、David Ron和Alisa F. Zyryanova及其同事們也類似地解析出人eIF2B與ISRIB結(jié)合在一起時的低溫電鏡結(jié)構(gòu)，并且揭示出ISRIB類似物與eIF2B的結(jié)合對蛋白翻譯的影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月30日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B”。
了解ISRIB和它的蛋白靶標(biāo)如何結(jié)合在一起可能有助于人們對這種藥物分子進(jìn)行調(diào)整，使得它能夠用于治療神經(jīng)變性和創(chuàng)傷性腦損傷的人類臨床試驗(yàn)中。Walter說，到目前為止，ISRIB似乎沒有毒性，這可能是因?yàn)樗鼉H在遭受應(yīng)激的細(xì)胞中發(fā)揮作用，而不在正常運(yùn)作的細(xì)胞中發(fā)揮作用。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Jordan C. Tsai, Lakshmi E. Miller-Vedam, Aditya A. Anand et al. Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule. Science, 30 Mar 2018, 359(6383):eaaq0939, doi:10.1126/science.aaq0939Alisa F. Zyryanova, Félix Weis, Alexandre Faille et al. Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B. Science, 30 Mar 2018, 359(6383):1533-1536, doi:10.1126/science.aar5129
