▲ 在岡特·布洛貝爾教授的指導(dǎo)下，彼得迅速成長為了一名出色的科學(xué)家（圖片來源：洛克菲勒大學(xué)）
在加州大學(xué)舊金山分校的實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家們見證了神奇的一幕：一批注射了某個(gè)小分子的小鼠，平均僅用了16秒就逃出了水迷宮，而普通小鼠需要花上的時(shí)間要超過1分鐘。換句話說，這個(gè)小分子，大大增強(qiáng)了小鼠的腦功能。
這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人彼得·沃爾特（Peter Walter）教授對(duì)此興奮異常：“這太不可思議了！我們的發(fā)現(xiàn)無疑打開了一扇重要的新世界之門。”在彼得看來，這個(gè)小分子有望修復(fù)大腦損傷，讓它重?zé)ㄇ啻骸?/p>
與時(shí)間賽跑的科學(xué)家
彼得出生于德國，家人在柏林西部經(jīng)營一家藥店。受父親的影響，彼得從小就對(duì)藥物和化學(xué)產(chǎn)生了興趣。大學(xué)畢業(yè)后，他前往洛克菲勒大學(xué)攻讀博士學(xué)位，師從著名生物學(xué)家（Günter Blobel）岡特·布洛貝爾教授。在那里，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)如何通過自身信號(hào)，定位到細(xì)胞內(nèi)的不同區(qū)域。這一重大發(fā)現(xiàn)也讓布洛貝爾教授獲得了1999年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
1983年，彼得在加州大學(xué)舊金山分校建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，主攻“未折疊蛋白反應(yīng)”（the unfolded protein response）的研究。這個(gè)領(lǐng)域?qū)ξ覀兊慕】抵陵P(guān)重要——人體細(xì)胞的功能仰賴于諸多正確折疊的蛋白質(zhì)。如果蛋白質(zhì)未能正確折疊，細(xì)胞就會(huì)做出反應(yīng)，延緩蛋白合成的速率。如果這個(gè)反應(yīng)無法得到控制，細(xì)胞就會(huì)死亡，并可能導(dǎo)致阿茲海默癥、帕金森癥與糖尿病等疾病。在30多年的學(xué)術(shù)生涯中，彼得取得了大量的成就，并和日本科學(xué)家森和俊教授一道，于2014年獲得了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和邵逸夫生命科學(xué)獎(jiǎng)。他的名字也因此成為了諾貝爾獎(jiǎng)的熱門候選。
▲ 彼得的學(xué)術(shù)生涯斬獲了諸多成就，其中包括了有“諾貝爾風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)（圖片來源：STAT）
然而世事無常。2009年，彼得被診斷患有頸部癌癥，這促使他重新思考自己的職業(yè)生涯——在病情得到緩解后，彼得立刻開始思考通過研究來改善人類健康的可能性。他相信，如果能控制蛋白的折疊過程，就有希望對(duì)疾病進(jìn)行治療。
“這場疾病深刻地影響到了我，”彼得說：“生命是有盡頭的。如果你想要做出一些重要的成果，你最好馬上去做?！?/p>
差一點(diǎn)被丟棄的神奇分子
為了尋找能夠控制“未折疊蛋白反應(yīng)”的潛在新藥，彼得和他的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)：他們開發(fā)了一種能夠發(fā)光的細(xì)胞。如果新藥能夠干預(yù)“未折疊蛋白反應(yīng)”，細(xì)胞的光就會(huì)熄滅。在確保這個(gè)體系能夠正常工作之后，研究人員合成了一個(gè)化合物庫，進(jìn)行篩選。
這個(gè)化合物庫中有10萬個(gè)分子，只有1個(gè)讓這些細(xì)胞失去了光芒。
▲這個(gè)小分子，會(huì)成為治療大腦疾病的靈丹妙藥嗎？（圖片來源：維基百科）
更糟糕的是，這個(gè)分子的水溶性極低，所有人都相信它不是一個(gè)好的候選藥物——如果它不能溶于水，醫(yī)生又要怎么給藥呢？繞了一圈，彼得和他的研究團(tuán)隊(duì)似乎一無所獲地回到了原點(diǎn)。
然而彼得團(tuán)隊(duì)的一名博士后決定再賭一把。她的理由很簡單，雖然這款分子的水溶性低，但這不意味著它就不能起作用。而實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明她的猜想是正確的。在極低的濃度下，這款分子也能有效地抑制細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)?！斑@一切都?xì)w功于她能夠‘瘋狂’到無視所有專家的建議”，彼得評(píng)論說。
進(jìn)一步的研究讓彼得深深迷戀上了這個(gè)分子的美：它有著完全對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，一雙“手臂”能夠緊緊抓住結(jié)合位點(diǎn)。這或許就是為何它能在極低濃度下起效的原因。由于和蛋白折疊產(chǎn)生的細(xì)胞壓力有關(guān)，彼得將這個(gè)分子命名為ISRIB，即“綜合壓力反應(yīng)抑制劑”（Integrated Stress Response Inhibitor）的縮寫。
▲ 彼得認(rèn)為這個(gè)小分子充滿了對(duì)稱美。他的辦公室里，到處可以看到這個(gè)小分子的結(jié)構(gòu)（圖片來源：STAT）
這還不是這款分子所有的神奇之處：后續(xù)的研究表明，它的治療效果超出了所有人的意料。
治療患者同時(shí)，它還能提高普通人的智力？
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， ISRIB不僅能影響蛋白質(zhì)的折疊，還能夠影響細(xì)胞對(duì)于諸如紫外線和病毒感染等其他外界壓力的反應(yīng)。在細(xì)胞面對(duì)大量壓力時(shí)，會(huì)關(guān)閉一個(gè)翻譯起始因子eIF2α的功能。而ISRIB能夠高效地抑制這一過程，使eIF2α一直保持活性。
這一發(fā)現(xiàn)迅速地引起了其他學(xué)者的注意。先前，一些研究發(fā)現(xiàn)eIF2α能夠控制一些蛋白的翻譯，而這些蛋白與記憶形成密切相關(guān)。換而言之，如果ISRIB能夠一直讓eIF2α保持活性，就有可能增強(qiáng)記憶的形成。這不但能緩解阿茲海默患者的癥狀，還有希望提升普通人的學(xué)習(xí)和記憶能力。
為了檢驗(yàn)這一想法，研究人員在小鼠模型中進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)。正如本文開頭所言，接受ISRIB注射的小鼠從水迷宮中逃離的速度要比對(duì)照組快上三倍。如果說eIF2α是記憶形成的“剎車”，那么ISRIB就是讓這個(gè)剎車失效的靈藥。
“接受ISRIB的小鼠學(xué)習(xí)得更好，顯著的好?！北说谜f。
這一分子也引起了制藥行業(yè)的興趣。由谷歌創(chuàng)立，旨在延長人類壽命的生物科技公司Calico已經(jīng)獲得了加州大學(xué)舊金山分校的授權(quán)，對(duì)ISRIB進(jìn)行研發(fā)。在他們看來，ISRIB有望既能夠預(yù)防導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞死亡，又能改善這些疾病帶來的記憶問題，可謂一箭雙雕。此外，另一些證據(jù)表明它或許能修復(fù)大腦損傷，這個(gè)意義相當(dāng)重大：目前，腦損傷依舊是一種無藥可治的疾病。
由于能夠抑制細(xì)胞中關(guān)鍵的“未折疊蛋白反應(yīng)”，一些學(xué)者擔(dān)心它會(huì)給身體帶來意想不到的副作用。但至少在目前為止，ISRIB對(duì)大量生產(chǎn)新蛋白的胰臟沒有損害作用。長期的影響，則需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。一些阿茲海默癥專家對(duì)它表示了謹(jǐn)慎的樂觀——它有望帶來全新的療法，但想在人體中進(jìn)行試驗(yàn)，或許還要等上幾年的時(shí)間。
我們希望在與時(shí)間賽跑的彼得不用等上那么久，也衷心祝愿這款小分子能夠在臨床試驗(yàn)中再次書寫神奇，早日將這創(chuàng)新療法帶給那些受神經(jīng)疾病和腦外傷影響的患者們。
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