根據(jù)最新公布的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑臨床應用指南（2021版）》指南，替雷利珠單抗基于在肺癌領域的RATIONALE 307、304和303三項研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，一舉在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一、二線免疫治療中獲得指南全面推薦，填補了我國自主研發(fā)免疫檢查點抑制劑在該領域的多項空白，使民族品牌創(chuàng)新藥物地位再登新高，更為國內(nèi)廣大NSCLC患者帶來了更多獲益可及的希望。本期將分享2例晚期肺鱗癌病例，患者經(jīng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療后快速應答，均在短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤退縮，治療期間安全性良好，未來療效可期。
（病例一提供者泰州市人民醫(yī)院腫瘤科主治醫(yī)師夏陽教授，病例二提供者泰州市中醫(yī)院主治中醫(yī)師謝磊教授，病例點評專家王祥教授）
夏陽 教授
泰州市人民醫(yī)院腫瘤科主治醫(yī)師
南京醫(yī)科大學博士
江蘇省免疫學會轉化醫(yī)學分會青年委員
泰州市311第三層次培養(yǎng)人才
2013-2016年在美國密歇根大學癌癥中心從事腫瘤干細胞及腫瘤免疫方面的研究，發(fā)表SCI論文3篇，回國后入選國家衛(wèi)健委全球衛(wèi)生后備人才庫計劃，并參與多項省、市級科研項目的研究。現(xiàn)從事胸部腫瘤（食管癌、肺癌）的化放療、靶向治療、免疫治療方面的臨床醫(yī)療及科研工作。
一般資料：患者男性，67歲，于2020年10月1日入院。
主訴：左肺癌術后肺內(nèi)轉移。
現(xiàn)病史：患者8年前因“左肺鱗癌”行切除術，術后行放化療，具體不詳；近期發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)肺內(nèi)轉移并伴有咳嗽、咳痰及胸悶癥狀。
既往史：高血壓病史10年，現(xiàn)口服厄貝沙坦降壓治療；2017年7月14日行“冠狀動脈造影 支架植入術”。
個人史/家族史：無吸煙史，否認家族惡性腫瘤遺傳史。
查體：雙肺呼吸音低，余無明顯陽性體征。
腫瘤標記物：CEA 12.83ng/ml（↑），CYFRA21-1 3.56ng/ml（↑）。
胸部增強CT（2020年10月26日）：左肺癌術后改變；右上肺門區(qū)轉移灶，大小約46×45mm；右側肺門及縱隔淋巴結腫大轉移；如圖1-1所示。
圖1-1：基線胸部CT（2020年10月26日）
CT引導下肺穿刺病理（2020年10月30日）：非小細胞癌，傾向鱗癌?？紤]腫瘤肺內(nèi)轉移。
臨床診斷：1.左肺鱗癌術后；2.右上肺鱗癌，考慮肺內(nèi)轉移；3.淋巴結繼發(fā)惡性腫瘤；4.冠狀動脈支架植入后狀態(tài)；5.高血壓
化療聯(lián)合免疫治療
治療方案：因患者分期晚且合并基礎疾病，暫無手術指征。經(jīng)患者和家屬充分知情同意并簽署知情同意書后，患者于2020年11月8日開始接受化療聯(lián)合免疫治療，具體方案為“白蛋白紫杉醇200mg d1/8 順鉑40mg d1-3 替雷利珠單抗 200mg d1”，共4周期；末次治療時間為2021年2月24日。
影像學及療效評價：患者治療期間刺激性咳嗽癥狀較前明顯減輕，先后于2周期、4周期聯(lián)合治療后復查胸部增強CT，見腫瘤較前縮小，兩次復查時病灶大小分別為16×9mm、14×8mm，治療前后病灶動態(tài)變化如圖1-2所示。2周期及4周期治療后療效評價均為部分緩解（PR）。
圖1-2：從左至右分別為治療前、2周期及4周期治療后胸部CT
安全性評價：患者用藥期間間斷出現(xiàn)胸壁輕微疼痛及乏力，停藥后可自行好轉。
本例患者老年男性，既往高血壓及冠狀動脈支架植入后狀態(tài)，因“左肺癌術后肺內(nèi)轉移”就診，根據(jù)患者病史、輔助檢查和CT引導穿刺活檢病理結果，明確診斷為左肺鱗癌術后、右上肺鱗癌考慮肺內(nèi)轉移，存在右側肺門及縱隔淋巴結轉移。經(jīng)患者和家屬充分知情同意并簽署知情同意書后，患者于2020年11月8日開始接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療，患者在治療后的復查中病灶持續(xù)縮小，癥狀明顯改善，療效評價為PR。在治療期間患者藥物耐受性良好，無明顯藥物相關不良反應?；颊咧委熎陂gCEA、CYFRA21-1變化如表1-1、1-2所示。
表1-1：治療期間CEA變化趨勢
表1-2：治療期間CYFRA21-1變化趨勢
泰州市中醫(yī)院主治中醫(yī)師
碩士研究生
畢業(yè)于浙江中醫(yī)藥大學，泰州高層次人才，江蘇省抗癌協(xié)會傳統(tǒng)醫(yī)學專業(yè)委員會青年委員，熟練掌握肺癌、直腸癌、宮頸癌、乳腺癌等各種惡性腫瘤的診斷及放療技術，尤其擅長食管惡性腫瘤的放射治療及放療并發(fā)癥、后遺癥的處理技術。發(fā)表論文數(shù)篇。
一般資料：患者老年男性，72歲，于2021年2月15日就診。
主訴：咳嗽、咳痰伴胸部疼痛不適1月余。
現(xiàn)病史：患者2021年1月上旬無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰少色白，不易咳出，伴右胸部疼痛不適。外院查胸部CT提示：右上肺占位性病變。
既往史：高血壓病史30余年，血壓控制可。
個人史/家族史：吸煙、飲酒史30余年，間斷飲酒3-4兩/次，吸煙40支/日，近3月已逐漸控制；無與本疾病相關的家族性疾病史。
查體：右上肺呼吸音稍低，余未見明顯陽性體征。
三大常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心電圖無明顯異常。
腫瘤標記物（2021年2月16日）：CYFRA21-1 14.16ng/ml（↑）；CEA 10.39ng/ml（↑）。
胸部CT平掃 增強（2021月2月17日）：右肺上葉（大小約44×24mm）、左肺下葉（大小約24×20mm）占位，轉移瘤可能；如圖2-1所示。
圖2-1：基線胸部CT平掃 增強（2021年2月17日）
腹部增強CT：未見轉移病灶征象。
CT引導下右上肺腫塊穿刺活檢（2021年2月17日）：術后病理：鱗狀細胞癌，角化型。免疫組化：CKpan（ ）、CK5/6（ ）、P40（ ）、CK7（ ）、TTF-1（-）、Stathmin（2 ）、RRMI（3 ）、LRP（3 ）、ERCC1（2 ）、Ki-67（約80%）。
基因檢測（2021年2月17日）：無驅動基因陽性，PD-L1蛋白 TPS 80%。
臨床診斷：1.肺鱗狀細胞癌（cT2bNxM1b Ⅳ期）；2.高血壓
治療方案：患者右肺上葉、左肺下葉均有病灶，無法行根治性手術切除。結合患者及家屬治療意見，充分知情同意并簽署知情同意書后，患者于2021年2月25日開始接受化療聯(lián)合免疫治療，具體方案為“白蛋白紫杉醇 300mg d1 順鉑 30mg d1-4 替雷利珠單抗 200mg d1，Q3W”，共3周期。末次用藥時間為2021年4月8日。
影像學及療效評價：胸部CT平掃 增強（2021年4月7日）：右上肺目標病灶2周期治療后為26×9mm，左下肺葉目標病灶2周期治療后為12×8mm；如圖2-2所示。療效評估為PR。
圖2-2：2周期治療后胸部CT平掃 增強（2021年4月7日）
安全性評價：安全耐受性良好。
本例患者老年男性，因“咳嗽、咳痰伴胸部疼痛不適1月余”就診，根據(jù)病史及相關輔助檢查結果，確診為肺鱗狀細胞癌（cT2bNxM1b Ⅳ期），PD-L1高表達。經(jīng)患者及家屬充分知情同意并簽署知情同意書后，患者于2021年2月25日開始接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療，現(xiàn)已完成3周期治療，2周期治療后復查肺靶病灶明顯縮小，療效評估為PR。治療過程中患者安全耐受性良好?；颊咧委熎陂gCEA、CYFRA21-1變化如表2-1、2-2所示。
表2-1：治療期間CEA變化趨勢
表2-2：治療期間CYFRA21-1變化趨勢
王祥 教授
主任中醫(yī)師
泰州市中醫(yī)院腫瘤科副主任
江蘇省抗癌協(xié)會傳統(tǒng)醫(yī)學委員會委員
泰州市抗癌協(xié)會委員
從事腫瘤內(nèi)科治療近20年
肺癌病死率和發(fā)病率在我國多種惡性腫瘤疾病中均高居首位[1]。肺癌有多種組織學亞型，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鱗癌又占NSCLC的25%-30%，是NSCLC的第二大常見亞型。與腺癌相比，晚期肺鱗癌患者的預后更差，一方面，由于早期缺乏明顯的臨床癥狀且疾病進展迅速，較多患者確診時已處于疾病晚期，正如本篇的病例二患者；另一方面，即便處于疾病早期有幸進行根治性手術治療的患者，也可能在術后面臨復發(fā)和轉移，復發(fā)轉移后的治療往往更為棘手。
目前晚期鱗狀NSCLC患者一線治療仍以傳統(tǒng)含鉑兩藥化療為主，但治療效果有限。有效的全身聯(lián)合治療成為改善晚期肺鱗癌患者預后的主要手段和希望。但是，由于缺少驅動基因突變，針對肺腺癌的表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑等靶向藥物均對肺鱗癌的療效欠佳，新興的腫瘤免疫治療成為肺鱗癌治療的新策略。KEYNOTE 407研究[2]奠定了免疫治療聯(lián)合化療在晚期肺鱗癌一線治療的地位，但國內(nèi)可用的免疫治療藥物種類及可及性均十分有限，遠不能滿足臨床需求。面對這一臨床空白，替雷利珠單抗針對晚期肺鱗癌患者的一線治療研究——RATIONALE 307研究自啟動以來便被廣泛關注，在萬眾期盼中，該研究的陽性結果[3]使得替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇類藥物/卡鉑方案順利在我國獲批為肺鱗癌的標準一線治療方案。
該研究結果曾在2020年相繼在ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多個全球頂級腫瘤學術大會亮相，以大樣本中國患者數(shù)據(jù)確證了替雷利珠單抗聯(lián)合化療的療效及安全性顯著優(yōu)于單純化療方案。2021年4月1日，“替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的隨機Ⅲ期臨床研究（RATIONALE 307研究）”于國際著名臨床腫瘤期刊JAMA Oncology（影響因子24.8）發(fā)表。根據(jù)文章中發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，在RATIONALE 307研究中，對于ⅢB期和Ⅳ期鱗狀NSCLC患者的一線治療，替雷利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇 卡鉑）相較于單純化療（紫杉醇 卡鉑）顯著延長了主要終點——獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS，7.6個月/7.6個月對5.5個月），顯著降低疾病進展風險分別達48%和52%，且不論腫瘤分期、PD-L1表達狀態(tài)等多項分層因素，各亞組PFS均一致獲益?？陀^緩解率（ORR）和中位緩解持續(xù)時間（DoR）上，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇 卡鉑同樣顯著優(yōu)于單純化療（73%/75%對50%；8.2個月/8.6個月對4.2 個月），且各PD-L1亞組ORR一致獲益。
替雷利珠單抗是百濟神州自主研發(fā)的PD-1抑制劑，是目前唯一對Fc段進行了特殊基因工程改造的PD-1抑制劑，通過對Fc段的改造，替雷利珠單抗最大限度消除了抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）。在解除T細胞的免疫抑制的同時，最大程度保留效應性T細胞數(shù)量及功能，增強抗腫瘤活性，潛在減少耐藥發(fā)生，減少了對治療的不良影響[4]。此外，替雷利珠單抗具有更高的PD-1親和力、更加緩慢的解離速率以及更長的半衰期，可以使替雷利珠單抗能夠更徹底、更持久地阻斷PD-1與PD-L1的結合[5]。
本次分享的病例一患者左肺鱗癌術后8年出現(xiàn)右肺內(nèi)轉移，伴右側肺門及縱隔淋巴結轉移?；颊叻制谕砬液喜⒒A疾病，無法行手術治療。病例二患者初診即處于肺鱗癌晚期（cT2bNxM1b Ⅳ期），右肺和左肺均存在腫瘤病灶，亦無法進行根治性手術切除治療，但在確診時伴有PD-L1高表達，是免疫治療的獲益潛在人群。兩例患者都在接受了“白蛋白紫杉醇 順鉑 替雷利珠單抗”的化療聯(lián)合免疫治療方案后，短期內(nèi)靶病灶明顯縮小，經(jīng)影像學評估療效為PR，且安全耐受性好，無明顯免疫治療相關不良事件（irAEs）。期待患者在后續(xù)的治療后能夠獲得更好的臨床獲益。
除了在晚期鱗狀NSCLC中的出色表現(xiàn)，根據(jù)RATIONALE 304研究的結果，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療局部晚期或轉移性非鱗NSCLC的新適應癥申請已獲NMPA受理，即將獲批。近期，根據(jù)CSCO發(fā)布的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑臨床應用指南（2021版）》[6]，對于晚期鱗狀NSCLC一線治療，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇 鉑類以1A類證據(jù)被作為Ⅰ級推薦，填補了鱗狀NSCLC的一、二線治療及非鱗NSCLC二線治療推薦中民族品牌免疫治療藥物空白，開啟了國內(nèi)自主研發(fā)免疫檢查點抑制劑在NSCLC治療的新篇章。替雷利珠單抗作為我國自主研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功范例，期待未來能夠有更多的晚期肺癌患者從中獲益。
