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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

主任醫(yī)師 協(xié)和醫(yī)大長(zhǎng)聘教授 博士研究生導(dǎo)師

國(guó)家“杰出青年”基金獲得者

教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人

第七屆“中國(guó)青年女科學(xué)家獎(jiǎng)“獲得者

入選國(guó)家百千萬(wàn)人才工程并獲得突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家稱(chēng)號(hào)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

CSCO小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

CSCO常務(wù)理事

北京醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)副主任委員

北京慢性病防治與健康教育委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

自2000年起，NSCLC開(kāi)啟了依據(jù)組織類(lèi)型治療的模式，鱗癌和非鱗癌分別選擇不同的治療方案。回顧治療發(fā)展歷程，相比非鱗癌，鱗癌治療的進(jìn)展不盡如人意。

化療藥物

在化療領(lǐng)域，著名的JMDB研究發(fā)現(xiàn)，低毒性化療藥物培美曲塞/順鉑在非鱗癌中表現(xiàn)出生存獲益，但在鱗癌中沒(méi)有看到這種獲益，所以指南僅推薦用于非鱗癌的治療，機(jī)制不明，可能與鱗癌組織中胸苷酸合成酶（TS）表達(dá)較高有關(guān)。

抗血管生成藥物

在抗血管生成藥物領(lǐng)域，針對(duì)鱗癌的探索也沒(méi)有得到令人滿(mǎn)意的結(jié)果。非鱗癌廣泛應(yīng)用的貝伐珠單抗早期也曾探索治療鱗癌，因?yàn)橛谐鲅涂┭膰?yán)重毒性，后期研究排除了鱗癌。出血原因可能與鱗癌多為中央型肺癌、腫瘤組織靠近肺門(mén)和大血管有關(guān)，所以一些小樣本研究探索了貝伐珠單抗治療周?chē)枉[癌，顯示有獲益，但總體來(lái)說(shuō)不推薦貝伐珠單抗用于鱗癌的治療。

重組人血管內(nèi)皮抑制素類(lèi)藥物（恩度?）是大分子抗血管藥中唯一沒(méi)有列入鱗癌禁忌的藥物，III期研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鱗癌有明顯出血風(fēng)險(xiǎn)，但是目前臨床應(yīng)用較少。

另外，安羅替尼是一種比較有代表性的小分子抗血管生成藥物。一項(xiàng)安羅替尼三線(xiàn)治療NSCLC的多中心隨機(jī)臨床研究亞組納入了40例左右鱗癌患者，研究顯示，安羅替尼組的出血發(fā)生率較對(duì)照組無(wú)顯著增加，但CSCO指南中也特別注明了只推薦用于周?chē)憎[癌患者，而且只作為三線(xiàn)治療方案。

靶向治療

靶向治療在鱗癌中的探索也頻頻受挫。鱗癌與非鱗癌的分子特征截然不同，非鱗癌常見(jiàn)的EGFR突變、ALK重排等在鱗癌中的發(fā)生率極低。

二代EGFR-TKI阿法替尼盡管指南推薦用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的鱗癌，但I(xiàn)II期研究數(shù)據(jù)可以看到，臨床獲益非常有限，中位總生存期（OS）延長(zhǎng)僅1~2個(gè)月，所以臨床不作為常規(guī)選擇。而靶向鱗癌特異性驅(qū)動(dòng)基因的藥物探索均以失敗告終，如 PARP抑制劑、人胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-IR）抑制劑、PDGFR抑制劑等。

以上三類(lèi)藥物在鱗癌的治療中均戰(zhàn)績(jī)平平，并無(wú)亮點(diǎn)可尋。但免疫治療在不同瘤腫，以及不同組織類(lèi)型，如肺鱗癌、非鱗肺癌和小細(xì)胞肺癌中均看到了獲益，且其治療覆蓋廣泛，包括用于后線(xiàn)、一線(xiàn)、圍手術(shù)期、早期等不同階段，顯示了良好的獲益。

縱觀免疫治療在鱗癌一線(xiàn)治療中的探索，并不像非鱗癌領(lǐng)域一樣一帆風(fēng)順。一線(xiàn)免疫聯(lián)合化療治療非鱗癌的探索收獲豐富，5種藥物6個(gè)III期臨床研究獲得成功，包括：帕博利珠單抗聯(lián)合化療的KN189研究、PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的IM150研究和130研究、替雷利珠單抗的BGB-A317-304研究、卡瑞利珠和信迪利單抗的III期研究。

但是一線(xiàn)免疫聯(lián)合化療治療肺鱗癌的探索喜憂(yōu)參半，替雷利珠單抗的BGB-A317-307研究成功之前，僅有帕博利珠單抗的KN407研究獲得成功，該項(xiàng)研究奠定了免疫治療在鱗癌治療中的地位；但阿替利珠單抗的IM131研究和納武利尤單抗的CM227-PART2研究均以失敗告終，原因可能是鱗癌與非鱗癌在治療上的不同，或PD-1/PD-L1藥物存在差異，也可能與研究設(shè)計(jì)相關(guān)，值得進(jìn)一步探索；其它國(guó)內(nèi)PD-1抗體在這一領(lǐng)域的探索，結(jié)果尚不明朗。

免疫治療時(shí)代，鱗癌治療仍然面臨挑戰(zhàn)，目前可用的藥物僅有帕博利珠單抗，顯然無(wú)法滿(mǎn)足臨床的迫切需求。

BGB-A317-307研究是肺鱗癌免疫治療領(lǐng)域首個(gè)成功的中國(guó)III期研究，其研究結(jié)果令人期待。

此項(xiàng)研究由國(guó)內(nèi)幾十個(gè)研究中心共同入組了360例鱗癌患者，目前明確是陽(yáng)性的結(jié)果，具體的數(shù)據(jù)很快就能和大家見(jiàn)面，這次公布的客觀緩解率（ORR）及PFS數(shù)據(jù)都非常值得大家期待。

BGB-A317-307研究的一個(gè)亮點(diǎn)是，試驗(yàn)組包括兩個(gè)隊(duì)列，分別是替雷利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)紫杉醇/卡鉑及白蛋白紫杉醇/卡鉑隊(duì)列，從初步的結(jié)果來(lái)看，無(wú)論是聯(lián)合紫杉醇方案還是聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案，療效均顯著優(yōu)于單純化療組。

這一研究的成功，將為中國(guó)肺鱗癌患者提供更多的治療選擇及獲益。接下來(lái)的研究方向是對(duì)于生物標(biāo)志物的探索及優(yōu)勢(shì)人群的篩選，期待亦能有所收獲。

一項(xiàng)替雷利珠單抗（BGB-A317）聯(lián)合紫杉醇加卡鉑或白蛋白-紫杉醇加卡鉑對(duì)比僅用紫杉醇加卡鉑用于IIIB或IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線(xiàn)治療的有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放III期研究。

該研究于2018年7月份啟動(dòng)，共入組360例患者，中期分析顯示，對(duì)比紫杉/卡鉑化療組，2種試驗(yàn)方案均顯著延長(zhǎng)PFS。研究數(shù)據(jù)將在近期國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)報(bào)道。

替雷利珠單抗（Tislelizumab，BGB-A317）是由國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)百濟(jì)神州獨(dú)立研發(fā)的人源化IgG4單克隆抗體。替雷利珠單抗與PD-1的結(jié)合具有獨(dú)特的表位。對(duì)比帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗，替雷利珠單抗對(duì)PD-1的親和力更高，解離速率分別較帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗減慢約100倍和50倍^[1,2]。此外，替雷利珠單抗經(jīng)過(guò)Fc段改造，可最大限度地減少與巨噬細(xì)胞上FcγR 結(jié)合，從而消除抗體依賴(lài)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP），這可能是減少活化T細(xì)胞耗竭和抗PD-1治療耐藥的潛在機(jī)制^[1,3]（圖1）。在此前的研究中，替雷利珠單抗無(wú)論是在多種晚期實(shí)體瘤還是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中均顯示出良好的抗腫瘤活性以及耐受性。