“超級細(xì)菌”肆虐之謎
文/奇云
席卷全球的“超級細(xì)菌”風(fēng)波
世界衛(wèi)生組織剛剛宣布甲型H1N1流感疫情結(jié)束，一場“超級細(xì)菌”風(fēng)波又悄然襲來。
英國發(fā)布的一份最新醫(yī)學(xué)研究報告稱，研究人員發(fā)現(xiàn)一種攜帶有新型抗藥基因的“超級細(xì)菌”，可以抵抗幾乎所有的藥物。研究者將這種“超級細(xì)菌”源頭指向印度，還以印度首都命名新發(fā)現(xiàn)的超強(qiáng)耐藥性基因——NDM-1。8月13日，比利時布魯塞爾一家醫(yī)院傳出一起感染NDM-1細(xì)菌死亡病例。法新社說法，這名比利時男子是“NDM—1超級細(xì)菌”致死第一人。另據(jù)英國媒體報道，英國已出現(xiàn)至少50宗NDM-1細(xì)菌感染病例，5人感染后死亡。在經(jīng)歷了H1N1和SARS的全球肆虐之后，“超級細(xì)菌”的擴(kuò)散立刻觸動了民眾敏感的神經(jīng)，引起全球恐慌。
8月19日，世界衛(wèi)生組織新聞發(fā)言人稱，目前席卷全球并引發(fā)熱議的“超級細(xì)菌”可以確定是一種“多重耐藥菌”，抗生素的濫用是其產(chǎn)生的罪魁禍?zhǔn)住Ｄ壳罢莆盏南嚓P(guān)病例報告絕大多數(shù)來自印度、巴基斯坦、孟加拉。另外，英國、愛爾蘭、澳大利亞、加拿大、美國和瑞典也出現(xiàn)了受感染者。世衛(wèi)組織提醒，多重耐藥菌的產(chǎn)生警示公共衛(wèi)生領(lǐng)域必須及時跟蹤和檢測其傳播方式和流行病學(xué)特征。各國要做好應(yīng)對準(zhǔn)備，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的傳染病防控和監(jiān)測，并且加強(qiáng)合理使用抗生素的監(jiān)管，以減少這類耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。美國疾病控制和預(yù)防中心對此表示“擔(dān)憂”，擔(dān)心它會在全球蔓延。加拿大部分省份要求為“超級細(xì)菌”感染暴發(fā)做好準(zhǔn)備。法國則表示，要對所有曾在國外住院的病人進(jìn)行“超級細(xì)菌”抗藥性檢測。 “超級細(xì)菌”的影響甚至超越了公共健康領(lǐng)域。在中國，自從媒體報道出“超級細(xì)菌”的消息后，引爆了醫(yī)藥股上漲行情。
本輪席卷全球的“超級細(xì)菌”風(fēng)波,發(fā)端于8月11日出版的《柳葉刀》雜志。在這本全球最權(quán)威的醫(yī)學(xué)期刊上，刊登了一篇有31位作者的論文，題目為《印度、巴基斯坦、英國出現(xiàn)新型抗生素耐藥機(jī)制：一項分子、生物及流行病學(xué)研究》。文章中提到，來自英國卡迪夫大學(xué)、英國健康保護(hù)署和印度馬德拉斯大學(xué)的研究人員在印度金奈市確診了44名感染NDM-1細(xì)菌的患者，在印度哈利那亞邦確診了26名，英國37名，印度和巴基斯坦的其他地域還有73例。攜帶NDM-1基因的細(xì)菌，能夠?qū)Π◤V譜抗生素碳青霉烯類在內(nèi)的幾乎所有的抗生素產(chǎn)生耐藥性。論文還警告稱，“NDM-1成為全球公共衛(wèi)生問題的可能性極高”。
論文被英國大眾媒體報道后，立刻成為全民關(guān)注的新聞事件。英國《衛(wèi)報》8月11日報道，論文的通訊作者英國卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)教授蒂姆·沃爾什的研究表明，這種病菌可以通過飲用水等途徑傳染，表現(xiàn)癥狀為腸道感染，死亡率很高。除了替加環(huán)素和多粘菌素，幾乎所有的抗生素都對它無效。而在目前有效的兩種抗生素中，多黏菌素是有50年歷史的老藥，它對腎臟損害嚴(yán)重，很多國家已經(jīng)停止使用。沃爾什同時也表示，很快這些細(xì)菌就有可能對這兩種抗生素產(chǎn)生抗藥性。同時，也有科學(xué)家指出，可能10年內(nèi)都不會有對NDM-1有效的新型抗生素出現(xiàn)。
事實上，最早對NDM-1的報道，是2009年《抗微生物藥物及化療》雜志上的一篇文章，這個研究也是由蒂姆·沃爾什主持的。文章講到一名印度裔的瑞典人，曾經(jīng)到新德里旅行，并在那里接受過住院治療。他被檢查出感染了攜帶NDM-1基因的細(xì)菌。去年10月，一名66歲印度裔男病人在香港就醫(yī)時，尿液樣本中就發(fā)現(xiàn)含有“NDM-1”基因的大腸桿菌。目前被調(diào)查的感染病例，多與患者赴印度旅行或者住院治療有關(guān)。《柳葉刀》上的論文中就提到：“英國確診的很多感染NDM-1細(xì)菌的病人，都曾在最近幾年到印度或巴基斯坦旅游過，或者曾與這些國家有過聯(lián)系。”數(shù)據(jù)顯示，外國人到印度進(jìn)行醫(yī)療旅游的數(shù)量每年達(dá)110萬人次，其中大多來自西方國家，這主要是因為印度的醫(yī)學(xué)技術(shù)比較先進(jìn)，而且成本低廉。例如，在印度完成一個心臟搭橋手術(shù)僅需6500美元，而在美國則需要3萬至5萬美元。目前，印度的醫(yī)療旅游產(chǎn)業(yè)年收入約為120億盧比（約合2.6億美元）。
揭開“NDM-1”的神秘面紗
“NDM-1”是新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase1)的英文縮寫。之所以被稱為“金屬β-內(nèi)酰胺酶”，是因為它的一組活性部位上含有金屬離子，這種金屬離子可以“破解”抗菌藥物的活性“密碼”，使病菌對許多藥物產(chǎn)生了抗藥性。金屬β-內(nèi)酰胺酶有許多種類，最早是日本科學(xué)家在20世紀(jì)80年代初期從一種“嗜麥芽窄食單胞菌”中發(fā)現(xiàn)的。后來又發(fā)現(xiàn)了蠟樣芽胞桿菌、親水性氣單胞菌屬、銅綠假單胞菌、氣味黃桿菌等許多細(xì)菌都可以攜帶金屬β-內(nèi)酰胺酶，帶有這種酶的細(xì)菌就會對許多藥物產(chǎn)生抗藥性。由于最近發(fā)現(xiàn)的這種帶有金屬β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌是一種新的類型，又懷疑是從印度傳入的，因此冠上了印度首都“新德里”（New Delhi）之名。
NDM-1基因可重組在多種細(xì)菌體內(nèi)，不同的細(xì)菌引發(fā)的疾病不同，癥狀也不同。目前已發(fā)現(xiàn)，NDM-1基因存在于一些肺炎克雷伯菌和大腸桿菌等菌株中，但研究者同時還發(fā)現(xiàn)，該基因可以通過基因水平轉(zhuǎn)移從一個菌株轉(zhuǎn)移到另一個同菌屬或不同菌屬的細(xì)菌。這種DNA質(zhì)粒能在細(xì)菌中自由復(fù)制和移動，從而使這種細(xì)菌擁有傳播和變異的驚人潛能。打個比方，細(xì)菌的遺傳基因中，有一種像“活動硬盤”一樣的基因單位被稱為“整合子”，它可以從其他細(xì)菌身上“拷貝”一些像“木馬病毒”一樣的耐藥基因，“整合”到自己的基因中去，使自己獲得了“破解”抗菌藥物活性的“密碼”，產(chǎn)生抗藥性；它不僅可以把這種耐藥的“木馬病毒”基因傳給下一代，甚至可以傳給周圍同種或不同種的細(xì)菌，使它們都獲得抵抗藥物的能力，成為一種新的 “超級病菌”。
這次NDM-1細(xì)菌受到關(guān)注的原因有三個。第一，發(fā)現(xiàn)NDM-1基因的這種細(xì)菌，本來屬于耐藥情況不是很嚴(yán)重的一個細(xì)菌種類，在它身上出現(xiàn)如此嚴(yán)重的耐藥性，引起了醫(yī)學(xué)界及科學(xué)家的特別關(guān)注。第二，目前研究表明這個耐藥菌從南亞國家印度、巴基斯坦傳播至歐洲和美國等國家，說明耐藥菌已經(jīng)在跨洲際播散，可能會造成大范圍的影響。第三，歐洲一直是抗生素管理比較嚴(yán)格的地區(qū)，細(xì)菌耐藥的情況比其他地區(qū)要好，所以歐洲出現(xiàn)這類超級細(xì)菌感染，公眾會更加緊張。
由于頻繁的國際航空旅行、全球化以及南亞國家醫(yī)療旅游業(yè)的興起，NDM-1現(xiàn)在有機(jī)會迅速傳播到世界的任何一個角落。值得慶幸的是，這種細(xì)菌的感染不會造成像甲流和非典一樣在普通人群中流行，它們主要發(fā)生在醫(yī)院中，尤其是外科手術(shù)的病人中。另外，這種“超級細(xì)菌”的耐藥范圍比較大，但并非強(qiáng)大到無藥可治。研究人員發(fā)現(xiàn)，目前有兩種抗生素對絕大部分“超級細(xì)菌”有效，一種是多黏菌素，另一種是替加環(huán)素。值得注意的是，多黏菌素具有毒副作用，替加環(huán)素只能用于治療部分種類的細(xì)菌感染，它們都不適合大規(guī)模使用。
人類與“超級細(xì)菌”的戰(zhàn)爭
新的耐藥基因NDM-1的出現(xiàn)，究其根源還是人類濫用抗生素。自從1928年亞歷山大·弗萊明發(fā)明抗生素青霉素以來，人類一直處于抗生素和細(xì)菌耐藥性的博弈之中。在此過程中，人類為了對付致病細(xì)菌，不斷研制出新型抗生素，從青霉素到頭孢菌素再到碳青霉烯類；與此同時，細(xì)菌為了生存，也會慢慢適應(yīng)藥物環(huán)境的變化，不斷變異，形成新的更強(qiáng)大細(xì)菌，從普通耐藥進(jìn)化為超級耐藥。
而所謂的“超級細(xì)菌”，其實并不是一個細(xì)菌的名稱，而是一類細(xì)菌的名稱，這一類細(xì)菌的共性是對幾乎所有的抗生素都有強(qiáng)勁的耐藥性。隨著時間的推移，新出現(xiàn)的超級細(xì)菌越來越多，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜酶大腸埃細(xì)菌、多重耐藥銅綠假單細(xì)胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌、泛耐藥肺炎桿菌、泛耐藥綠膿桿菌、泛耐藥鮑曼不動桿菌。其中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是超級細(xì)菌中最為著名的恐怖分子。1961年，杰文斯在英國首次發(fā)現(xiàn)了MRSA。20世紀(jì)60年代中期，MRSA相繼在加拿大和歐洲等許多國家出現(xiàn)，70年代末期急劇增加并遍及全球，80年代后期成為全球性病源微生物，位居醫(yī)院感染病源菌之首。MRSA不但對甲氧西林具有耐藥性，而且對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素均具有耐藥性，并可對氨基糖酐類、氯霉素、林可霉素、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類等常用抗生素產(chǎn)生多重耐藥性。后來科學(xué)家研制出萬古霉素、多粘菌素等藥物，猖獗一時的“廣耐藥性金黃色葡萄球菌”立即偃旗息鼓。但20世紀(jì)90年代后期，美國、英國、德國、意大利、韓國相繼出現(xiàn)了耐萬古霉素MRSA。2002年，美國密西根州及賓夕法尼亞州先后報道了完全耐萬古霉素的MRSA(VRSA)。2004年，美國疾病控制中心確證了第三株耐萬古霉素MRSA。隨著臨床中可選的抗MRSA感染藥物越來越少，MRSA感染已成為當(dāng)前臨床治療中最為棘手的問題之一。MRSA成為了名符其實的超級細(xì)菌，人們開始談“菌”色變。我們不得不承認(rèn)，在藥物造成的生存壓力之下，細(xì)菌的表現(xiàn)優(yōu)秀得驚人：與真核生物相比較高的突變率，極快的繁殖速度，再加上可以輕松實現(xiàn)的基因的互通有無，使得它們總能絕處逢生。而且細(xì)菌對抗菌藥物的這種適應(yīng)似乎漸入佳境。以較為常見致病菌肺炎鏈球菌為例，其對青霉素耐藥的菌種于青霉素在臨床使用24年后出現(xiàn)；其對紅霉素耐藥的菌種出現(xiàn)于紅霉素發(fā)現(xiàn)后的15年；而對于相對較為年輕的氟喹諾酮類抗菌藥物，則是在其中的環(huán)丙沙星批準(zhǔn)用于臨床之后短短4年時間就出現(xiàn)了耐藥。
與細(xì)菌漸入佳境的適應(yīng)形成鮮明對比的是人類研發(fā)新抗菌藥物的日漸艱難。理論上說，如果我們能趕在細(xì)菌對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生耐藥之前就做出新藥來，細(xì)菌耐藥就不再是什么可怕的事情。但事實卻不像想象的那樣美好。對各種可能產(chǎn)生天然抗生素的真菌、植物的地毯式搜索早已在進(jìn)行，但新的收獲微乎其微。即使拿到了有潛力的化合物，也必須經(jīng)過反復(fù)地驗證藥效、安全性，反復(fù)調(diào)整才能最終成為藥物，這一過程現(xiàn)在平均需要十年左右的時間。而一代耐藥菌的產(chǎn)生，現(xiàn)在一般只要2年的時間。這個空檔期內(nèi)，對于耐藥菌人類要么無藥可用，要么只好重新啟用以前被淘汰的高毒性藥物。在上世紀(jì)五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，而到了1999年死于感染性疾病的人數(shù)上升到2000萬。現(xiàn)在醫(yī)院里的真實情況是：明明知道病人是細(xì)菌感染了，但各種抗菌素用上后沒有效果，最終眼睜睜看著病人死亡。其原因就是超級細(xì)菌引起的感染。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來越多，導(dǎo)致細(xì)菌感染的機(jī)會越來越多。如耐青霉素的肺炎鏈球菌，過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”。綠膿桿菌對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗菌素的耐藥性達(dá)100%，肺炎克雷伯氏菌對西力欣、復(fù)達(dá)欣等16種高檔抗菌素的耐藥性高達(dá)52%-100%。這樣的實例對于醫(yī)院、醫(yī)生來說，早已經(jīng)是習(xí)以為常了。中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產(chǎn)大國：年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸給世界人民，其余18萬噸留給自己用（包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用），人均年消費量138克左右（美國僅13克）。據(jù)統(tǒng)計，每年因抗生素濫用導(dǎo)致醫(yī)療費用增長800億元，僅超前使用第三代頭孢菌素，全中國一年就多花費7億多元人民幣。據(jù)2006—2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，全國醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達(dá)74％。中國的住院患者中，抗生素的使用率則高達(dá)70%，其中外科患者幾乎人人都用抗生素，比例高達(dá)97%。而世界衛(wèi)生組織推薦的抗生素院內(nèi)使用率為30%，歐美發(fā)達(dá)國家的使用率僅為22%-25%。濫用抗生素已經(jīng)成為公共衛(wèi)生問題。
“超級細(xì)菌”種類越來越多，有人發(fā)明了“后抗生素時代”這樣的名詞，一種聳人聽聞的描述是，在這個時代，移植外科手術(shù)將幾乎不可能；切除闌尾將再次成為危險的手術(shù)；肺炎將重新成為老年人的“朋友”；淋病很難治療；肺結(jié)核將無可救藥。細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng)，以及新的耐藥基因的出現(xiàn)，也再次警告人類不要輕易使用抗生素。 “魔高一尺，道高一丈”，人類也在不斷想辦法對抗超級耐藥細(xì)菌。這是一場艱苦卓絕的戰(zhàn)斗！
